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Estudos Epidemiológicos
Hepatitis B e Antigen and the Risk of Hepatocellular Carcinoma
Hwai-I Yang, M.Sc., Sheng-Nan Lu, M.D., Ph.D., Yun-Fan Liaw, M.D., San-Lin You, Ph.D., Chien-An Sun, Sc.D., Li-Yu Wang, Ph.D., Chuhsing K. Hsiao, Ph.D., Pei-Jer Chen, M.D., Ph.D., Ding-Shinn Chen,
M.D., Chien-Jen Chen, Sc.D.,
for the Taiwan Community-Based Cancer Screening Project Group
Background
The presence of hepatitis B e antigen (HBeAg) in serum indicates active viral replication in hepatocytes. HBeAg is thus a surrogate marker for the presence of hepatitis B virus DNA. We conducted a prospective study to determine the relation between positivity for hepatitis B surface antigen (HBsAg) and HBeAg and the development of hepatocellular carcinoma.
Methods
In 1991 and 1992, we enrolled 11,893 men without evidence of hepatocellular carcinoma (age range, 30 to 65 years) from seven townships in Taiwan. Serum samples obtained at the time of enrollment were tested for HBsAg and HBeAg by radioimmunoassay. The diagnosis of hepatocellular carcinoma was ascertained through data linkage with the computerized National Cancer Registry in Taiwan and with death certificates. We performed a multiple regression analysis to determine the relative risk of hepatocellular carcinoma among men who were positive for HBsAg alone or for HBsAg and HBeAg, as compared with those who were negative for both.
Results
There were 111 cases of newly diagnosed hepatocellular carcinoma during 92,359 person-years of follow-up. The incidence rate of hepatocellular carcinoma was 1169 cases per 100,000 person-years among men who were positive for both HBsAg and HBeAg, 324 per 100,000 person-years for those who were positive for HBsAg only, and 39 per 100,000 person-years for those who were negative for both. After adjustment for age, sex, the presence or absence of antibodies against hepatitis C virus, cigarette-smoking status, and use or nonuse of alcohol, the relative risk of hepatocellular carcinoma was 9.6 (95 percent confidence interval, 6.0 to 15.2) among men who were positive for HBsAg alone and 60.2 (95 percent confidence interval, 35.5 to 102.1) among those who were positive for both HBsAg and HBeAg, as compared with men who were negative for both.
Conclusions
Positivity for HBeAg is associated with an increased risk of hepatocellular carcinoma.
Teoria
Conhecimento
Problemas
ObservaçõesDados
HipóteseConceitual
HipóteseOperacional
AchadosEmpíricos
ConclusõesInterpretações
Desenhos de estudo
Coleta de dadosAnálise dos dados
Inferências
HC
Inferências -HO
Síntese
O MÉTODO CIENTÍFICO
RACIOCÍNIO EPIDEMIOLÓGICO
I. Suspeita em relação a uma possível influência de um fator na ocorrência de uma doença (prática clínica, a análise de padrões da doença, observações de pesquisa laboratorial ou especulação teórica)
II. Formulação de uma hipótese específica
III.Teste da hipótese através de estudos epidemiológicos que incluem grupos adequados de comparação.
Determinar da existência de uma associação estatísticaAvaliar a validade de qualquer associação estatística (acaso, viés, confundimento)Julgar se a associação estatística encontrada representa uma relação de causa-efeito
Aflotoxina causa câncer de fígadoExposição: aflotoxinaDesfecho: câncer de fígado
A capacidade do indivíduo metabolisar a aflotoxina determina o seu risco de desenvolver câncer hepáticoExposição: fenótipo ou genótipo enzimáticoDesfecho: câncer de fígado
Aflotoxina é uma causa de câncer de fígado independente de hepatite BExposição: aflotoxina, hepatite B (potencial variável de confundimento)Desfecho: câncer de fígado
HIPÓTESES
Ingesta excessiva de café durante a gravidez determina baixo peso ao nascer independente de tabagismoExposição: ingesta de café, tabagismoDesfecho: baixo peso ao nascer
Determinantes de tabagismoExposição: sexo, idadeDesfecho: Tabagismo
Aspirina reduz o risco cardiovascular em pacientes hipertensosExposição: aspirinaDesfecho: IAM fatal e não fatal, AVC fatal e não fatal, mortalidade geral
HIPÓTESES
Tipos de Estudos
Descritivo e Analítico
Tipo operativo
Agregado
Individuado
Posição do investigador
Observacional
Intervenção
Referência temporal
Transversal
Longitudinal
Tipo operativo Posição do investigador Referência temporal Denominações
Agregado - Observacional - Transversal - Est. Ecológicos - Longitudinal - Séries Temporais
- Intervenção - Longitudinal - Ensaios Comunit.
Individuado - Observacional - Transversal - Inquéritos - Longitudinal - Est. Coortes
- Est. Caso-Controle
- Intervenção - Longitudinal - Ensaios Clínicos.
Questões Centrais e Forma de Análise de Dados
Ensaio Clínico Randomizado
Questão Quais são os efeitos da intervenção ?
Análise Incidência do efeito em expostos X não-expostos
Estudo de Coorte
Questão Quais são os efeitos da exposição ao fator de risco ?
Análise Incidência do efeito em expostos X não expostos
Questões Centrais e Forma de Análise de Dados
Estudo de Caso Controle
Questão Quais são as causas do agravo à saúde ?
Análise Proporção de expostos em casos X controles
Estudo Transversal
Questão Quais são as freqüências dos eventos ?Estão a exposição e a doença associadas ?
Análise Prevalência do efeito em expostos X não-expostosProporção de expostos em casos X controle
Principais Desenhos em Pesquisa Epidemiológica
Estudos Seccionais ou TransversaisInvestigações que produzem instantâneos da situação de saúde de uma população ou comunidade, com base na avaliação individual do estado de saúde dos membros do grupo. Corresponde ao desenho individuado - observacional - transversal.
Subtipos- estudo de grupos em tratamento- inquéritos na atenção primária- estudo em populações especiais- inquéritos domiciliares Vantagens - fáceis, rápidos e baratos- alto potencial descritivo ( subsídio ao planejamento )- boa fonte de hipóteses.Problemas- impossível determinar o que ocorre primeiro ( causa - efeito )- desconhecimento da ação dos fatores no passado.- impossibilidade de estabelecer uma prova causal- vulnerabilidade à bias ( principalmente de seleção )
Subtipos- Concorrente (follow up)- Não concorrente (coorte histórica)Vantagens- produz medidas diretas de risco- alto poder analítico- simplicidade de desenho- facilidade de análiseProblemas- vulnerável à perdas- inadequado a doenças de baixa freqüência- alto custo relativo- dificuldade de ser reproduzido- duraçãoFormas de análise- risco relativo- risco atribuível
Estudos de Coorte
Subtipos- quanto a seleção dos grupos - pareado - não pareado- quanto a origem dos casos - casos prevalentes - casos incidentesVantagens- baixo custo relativo- alto potencial analítico- adequado a estudar doenças raras
Problemas- incapaz de estimar risco- vulnerável a inúmeros bias (de seleção, rememoração etc.)- complexidade analítica
Formas de análise- estimativas de risco relativo - Odds ratio- risco atribuível percentual de Levin.
Estudos de Caso-Controle
Ensaio Clínico Randomizado
Análise de Dados nos Estudos
Epidemiológicos
Análise de Dados nos Estudos Epidemiológicos
• 1 - Medidas de Significância Estatística
• 2 - Medidas de Ocorrência
• 3 - Medidas de Associação
Análise de Dados nos Estudos Epidemiológicos
• 1 - Medidas de Significância Estatística
Erro Aleatório
- acaso
Erro Sistemático
- vícios de seleção
- vícios de aferição
- confundimento
Análise de Dados nos Estudos Epidemiológicos
• 2 - Medidas de Ocorrência
–Incidência
–Prevalência
Análise de Dados nos Estudos Epidemiológicos
• 3 - Medidas de Associação
– Risco Relativo (Razão das Incidências) – RR– Risco Atribuível ao Fator – RAf ou RA– Risco Atribuível à População – RAP%– Odds Ratio (risco relativo estimado) – OR– Razão das Prevalências - RP
Tabela para análise de dados dicotômicos
Doença
Fator SIM NÃO TOTAL
Presente
a
b
a + b = n3
Ausente
c
d
c + d = n4
TOTAL
a + c = n1
b + d + n2
a + b + c + d = N
Estudos de Coorte
Câncer de Pulmão
Fumantes SIM NÃO Total
SIM 90 10 100
NÃO 10 90 100
Total 100 100 200
Existe diferença ?
É estatisticamente significativa ?
Estudos de Coorte
Câncer de Pulmão
Fumantes SIM NÃO Total
SIM 90 10 100
NÃO 10 90 100
Total 100 100 200
Hipótese Nula
Hipótese Alternativa
Rejeitar
ou
Aceitar
Estudos de Coorte Câncer de Pulmão
Fumantes SIM NÃO Total
SIM 90 10 100
NÃO 10 90 100
Total 100 100 200
Hipótese Nula = Não existe relação entre as duas variáveis
Hipótese Alternativa = Existe relação entre as duas variáveis
Estudos de Coorte Câncer de Pulmão
Fumantes SIM NÃO Total
SIM 90 10 100
NÃO 10 90 100
Total 100 100 200
Hipótese Nula = Não existe relação entre as duas variáveis
Como explicar a diferença que encontramos na tabela ?
ACASO
Estudos de Coorte Câncer de Pulmão
Fumantes SIM NÃO Total
SIM 90 10 100
NÃO 10 90 100
Total 100 100 200
Defenda então a Hipótese Nula
Calcule o Erro Aleatório (ACASO)
Apoio da Estatística
Depende do tipo de variável
Para testar a hipótese nula de que não existe relação entre as duas variáveis, usamos a estatística
designada de Qui-Quadrado (X²).
Apoio da Estatística
Qui-Quadrado (X²)
X² = (ad – bc) ² x N
(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)
Apoio da Estatística
Qui-Quadrado (X²)O Qui-Quadrado não é mais do que uma comparação dos valores observados na tabela com os valores esperados se não existisse relação entre as duas variáveis, ou seja, se a hipótese nula fosse verdadeira.
A partir do qui-quadrado pode-se então calcular a probabilidade de se obter a diferença entre os valores observados e esperados, ou uma diferença superior, se a Hipótese Nula fosse verdadeira (valor p). Como em todos os testes de hipótese, é com base nesta probabilidade que decidimos se rejeitamos ou aceitamos a Hipótese Nula.
Estudos de Coorte Câncer de Pulmão
Fumantes SIM NÃO Total
SIM 90 10 100
NÃO 10 90 100
Total 100 100 200
Qual o valor do Qui-Quadrado ?
X² = 128
Apoio da Estatística
Qui-Quadrado (X²)
X² = 128
Diferença Observada no Estudo
Mas qual seria a Diferença Esperada ?
Apoio da Estatística
Qui-Quadrado (X²)
1 – Calcular o Grau de Liberdade
(Glib) = (n°. Linhas – 1 ) x (n°. Colunas – 1 )
2 – Definir o Nível de Significância
(valor de p)
3 – Olhar a Tabela de Distribuição do X²
Apoio da Estatística
Qui-Quadrado (X²)Tabela de Distribuição do Qui-Quadrado (ate 5 Graus de Liberdade)
Nível de Significância
Graus deLiberdade
99,5%0,995
99%0,99
97,5%0,975
95%0,95
90%0,90
10%0,10
5%0,05
2,5%0,025
1%0,01
0,5%0,005
1 - - 0,001 0,004 0,016 2,706 3,841 5,024 6,635 7,879
2 0,010 0,020 0,051 0,103 0,211 4,605 5,991 7,378 9,210 10,597
3 0,072 0,115 0,216 0,352 0,584 6,251 7,815 9,348 11,345 12,838
4 0,207 0,297 0,484 0,711 1,064 7,779 9,488 11,143 13,277 14,860
5 0,412 0,554 0,831 1,145 1,610 9,236 11,071 12,833 15,086 16,750
X² observado no estudo = 128
Apoio da Estatística
Qui-Quadrado (X²)Tabela de Distribuição do Qui-Quadrado (ate 5 Graus de Liberdade)
Se X² calculado >= X² tabelado, rejeita-se a hipótese formulada (Hipótese Nula).
Se X² calculado < X² tabelado, aceita-se a hipótese formulada (Hipótese Nula).
Nível de Significância
Graus deLiberdade
99,5%
0,995
99%0,99
97,5%0,975
95%0,95
90%0,90
10%0,10
5%0,05
2,5%0,025
1%0,01
0,5%0,005
1 - - 0,001 0,004 0,016 2,706 3,841 5,024 6,635 7,879
X² observado no estudo = 128
Estudos de Coorte Câncer de Pulmão
Fumantes SIM NÃO Total
SIM 90 10 100
NÃO 10 90 100
Total 100 100 200
X² calculado = 128 P < 0,005
Rejeitamos a Hipótese Nula
O ACASO não é o responsável pela diferença
Aceitamos a Hípótese Alternativa
Existe associação entre as variáveis
Estudos de Coorte Câncer de Pulmão
Fumantes SIM NÃO Total
SIM 90 10 100
NÃO 10 90 100
Total 100 100 200
Existe associação entre as variáveis
Posso dizer então que o cigarro tem associação causal com o Câncer de Pulmão ?
Não
Erros Sistemáticos
Estudo de Coorte
Hipótese Alternativa1 – O fumante tem mais câncer do que o não fumante ?
2 – Fumar acrescentou quantos casos ?
3 – Se deixarem de fumar, teremos quanto de reduçao no numero de casos de câncer ?
Risco Relativo - RR
Risco Absoluto – RA (Raf)
Risco Atribuível na Populaçao – RAP %
Estudos de Coorte
Câncer de Pulmão
Fumantes SIM NÃO Total
SIM 90 10 100
NÃO 10 90 100
Total 100 100 200
Iexp = Incidência de expostos = 90 / 100 = 90 (100)
Inexp = Incidência de não expostos = 10 / 100 = 10 (100)
Risco Relativo = Incid. Expostos / Incid. Não Expostos
RR = 90 (100) / 10 (100) = 9
Estudos de Coorte
Câncer de Pulmão
Fumantes SIM NÃO Total
SIM 90 10 100
NÃO 10 90 100
Total 100 100 200
Iexp = Incidência de expostos = 90 / 100 = 90 (100)
Inexp = Incidência de não expostos = 10 / 100 = 10 (100)
Risco Atribuível ao Fator = Incid. Expostos - Incid. Não Expostos
RAf = 90 (100) - 10 (100) = 80 (100)
Estudos de Coorte Câncer de Pulmão
Fumantes SIM NÃO Total
SIM 90 10 100
NÃO 10 90 100
Total 100 100 200
Iexp = Incidência de expostos = 90 / 100 = 90 (100)
Inexp = Incidência de não expostos = 10 / 100 = 10 (100)
Risco Atribuível à População = (Incid. N – Incid Não Expostos) Incid. N
RAP(%) = (50 – 10) / 50 = 40 / 50 = 80%
IN = Incidência Global (N) = 100 / 200 = 50 (100)
Estudos de Caso e Controle
Pneumoconiose
Jateamento de areia
SIM NÃO Total
SIM 100 300 400
NÃO 20 480 500
Total 120 780 900
Estudos de Caso e Controle
Pneumoconiose
Jateamento de areia
SIM NÃO Total
SIM 100 300 400
NÃO 20 480 500
Total 120 780 900
OR = (100 x 480) / (300 x 20) = 48 / 6 = 8
Estudos de Caso e Controle Pneumoconiose
Jateamento de areia
SIM NÃO Total
SIM 100 300 400
NÃO 20 480 500
Total 120 780 900
OR = (100 x 480) / (300 x 20) = 48 / 6 = 8
RAP (%) = f (OR – 1) / {f (OR – 1)} + 1
RAP (%) = 0,12 (8 – 1) / {0,12(8 – 1)} + 1
RAP (%) = 0,84 / 1,84 = 46%
Estudos Transversais
desmame
sim não total
chupar bico
sim 200 100 300
nao 100 100 200
total 300 200 500
Estudos Transversais
desmame sim não total
chupar bico
sim 200 100 300nao 100 100 200
total 300 200 500
Prevalência do desmame: (a+c) / N = 300 / 500 = 0,6
Estudos Transversais
desmame sim não total
chupar bico
sim 200 100 300nao 100 100 200
total 300 200 500
Prevalência do desmame nos que chupam bico com a Prevalência do desmame nos que não chupam bico (ainda mamam), ou seja:
a/(a+b) / c/(c+d) = (200/300) / (100/200) = 200x200 / 300x100 = 1.3
Razão de Prevalências (RP) que estima quantas vezes mais os expostos estão doentes quando comparados aos não expostos, na época do estudo (já que se trata de um estudo transversal). Seria a relação entre a Prevalência nos expostos dividido pela Prevalência nos não expostos.
Medidas de Associação Análise
Se:
RR, OR ou RP = 1 = sem associação
RR, OR ou RP > 1 = possível fator de risco
RR, OR ou RP < 1 = possível fator de proteção
Medidas de Associação Análise
Intervalo de Confiança
RR = 0,8 IC (95%) (0,6 - 1,2)
RR = 1,0 IC (95%) (0,7 - 1,4)
RR = 2,1 IC (95%) (1,8 - 2,4)
RR = 4,0 IC (95%) (0,9 - 5,8)
RR = 8,6 IC (95%) (0,5 - 10,3)
Valor de p e Intervalo de Confiança
Exame hipotético de resultado de um Estudo de Coorte
“Ao final de 10 anos de seguimento, 12.000 indivíduos que fumavam apresentaram maior risco de desenvolver câncer de pulmão do que 18.000 que não fumavam”
(RR = 20 p < 0,05 IC95% = 10,6 a 37,6)
Valor de p e Intervalo de Confiança
O que significa afirmar que o RR foi de 20 ?
(RR = 20 p < 0,05 IC95% = 10,6 a 37,6)
Significa que a probabilidade de o fumante ter câncer de pulmão foi de 20 vezes a do não fumante
Valor de p e Intervalo de Confiança
O que significa dizer que p é menor do que 0,05 (p<0,05) ?
(RR = 20 p < 0,05 IC95% = 10,6 a 37,6)
Significa que a probabilidade de os fumantes terem tido mais câncer de pulmão, conforme os dados apresentados, na ausência de qualquer relação do cigarro com o desenvolvimento do referido câncer, é menor do que 5% (erro tipo I).
A probabilidade de esse resultado ter ocorrido por acaso, na ausência de qualquer relação do cigarro com o câncer
Valor de p e Intervalo de Confiança
(RR = 20 p < 0,05 IC95% = 10,6 a 37,6)
O valor de p refere-se à probabilidade de uma diferença encontrada ter ocorrido ao acaso, na hipótese de o fator estudado não ser uma causa da doença em questão
Valor de p e Intervalo de Confiança
Quando se afirma que o fumante tem mais chance do que o não fumante de desenvolver câncer (RR=20; p<0,05), quer se dizer que, com probabilidade de mais de 95% de se estar falando a verdade, o fumante tem 20 vezes mais chance de desenvolver câncer de pulmão do que o não fumante ?
(RR = 20 p < 0,05 IC95% = 10,6 a 37,6)
O RR foi 20, mas não será necessariamente 20 se o experimento for repetido.
Valor de p e Intervalo de Confiança
Se p < 0,05, com probabilidade maior do que 95%, o RR será novamente maior do que 1, ou seja, o risco será maior do que para o não fumante.
(RR = 20 p < 0,05 IC95% = 10,6 a 37,6)
Entretanto, esse risco poderá ser desde pouco maior do que 1 até muito maior do que 20 vezes o do não fumante
Valor de p e Intervalo de Confiança
IC 95% = 10,6 a 37,6 significa que, embora o RR tenha sido de 20, acredita-se que, com a probabilidade de 95% de se estar falando a verdade, o real RR está entre 10,6 e 37,6.
(RR = 20 p < 0,05 IC95% = 10,6 a 37,6)
Valor de p e Intervalo de Confiança
IC 95% refere-se, portanto, a uma faixa de valores para a qual se deposita uma confiança de 95% de conter o verdadeiro valor
(RR = 20 p < 0,05 IC95% = 10,6 a 37,6)
Valor de p e Intervalo de Confiança
Três Estudos de Coorte em que o RR para câncer de Pulmão em fumantes de 5 a 10 cigarros por dia tenha sido de 10, mas com IC 95% diferentes, conforme se segue:
Estudo 1 – IC = 1,1 a 22,5
Estudo 2 – IC = 9,3 a 10,8
Estudo 3 – IC = 0,6 a 42,0
Em quais dos três estudos a diferença foi estatisticamente significante (p<0,05) ?
Em qual IC se conhece melhor a associação do fumo com o câncer de pulmão ?
RR > 1
Homicide and suicide risks associated with firearms in the home: A national case-control study. Ann Emerg Med 2003 Jun;41(6):771-82Wiebe DJ. - Violence Prevention Research Group, University of California-Los Angeles School of Public Health, Los Angeles, CA.
Study objective: I test the hypothesis that having a gun in the home is a risk factor for adults to be killed (homicide) or to commit suicide. METHODS: Two case-control analyses were based on national samples of subjects 18 years of age or older. Homicide and suicide case subjects were drawn from the 1993 National Mortality Followback Survey. Living control subjects were drawn from the 1994 National Health Interview Survey. Ten control subjects matched by sex, race, and age group were sought for each case subject. RESULTS: The homicide sample consisted of 1,720 case subjects and 8,084 control subjects. Compared with adults in homes with no guns, the adjusted odds ratio (OR) for homicide was 1.41 (95% confidence interval [CI] 1.20 to 1.65) for adults with a gun at home and was particularly high among women (adjusted OR 2.72; 95% CI 1.89 to 3.90) compared with men (adjusted OR 1.23; 95% CI 1.01 to 1.49) and among nonwhite subjects (adjusted OR 1.74; 95% CI 1.37 to 2.21) compared with white subjects (adjusted OR 1.27; 95% CI 1.03 to 1.56). Further analyses revealed that a gun in the home was a risk factor for homicide by firearm means (adjusted OR 1.72; 95% CI 1.40 to 2.12) but not by nonfirearm means (OR 0.83; 95% CI 0.62 to 1.11).
The suicide sample consisted of 1,959 case subjects and 13,535 control subjects. The adjusted OR for suicide was 3.44 (95% CI 3.06 to 3.86) for persons with a gun at home. However, further analysis revealed that having a firearm in the home was a risk factor for suicide by firearm (adjusted OR 16.89; 95% CI 13.26 to 21.52) but was inversely associated with suicide by other means (adjusted OR 0.68; 95% CI 0.55 to 0.84).
CONCLUSION: Having a gun at home is a risk factor for adults to be shot fatally (gun homicide) or commit suicide with a firearm. Physicians should continue to discuss with patients the implications of keeping guns at home. Additional studies are warranted to address study limitations and to better understand the implications of firearm ownership.