Estudos Epidemiológicos

Hepatitis B e Antigen and the Risk of Hepatocellular Carcinoma

Hwai-I Yang, M.Sc., Sheng-Nan Lu, M.D., Ph.D., Yun-Fan Liaw, M.D., San-Lin You, Ph.D., Chien-An Sun, Sc.D., Li-Yu Wang, Ph.D., Chuhsing K. Hsiao, Ph.D., Pei-Jer Chen, M.D., Ph.D., Ding-Shinn Chen,

M.D., Chien-Jen Chen, Sc.D.,

for the Taiwan Community-Based Cancer Screening Project Group

Background

The presence of hepatitis B e antigen (HBeAg) in serum indicates active viral replication in hepatocytes. HBeAg is thus a surrogate marker for the presence of hepatitis B virus DNA. We conducted a prospective study to determine the relation between positivity for hepatitis B surface antigen (HBsAg) and HBeAg and the development of hepatocellular carcinoma.

Methods

In 1991 and 1992, we enrolled 11,893 men without evidence of hepatocellular carcinoma (age range, 30 to 65 years) from seven townships in Taiwan. Serum samples obtained at the time of enrollment were tested for HBsAg and HBeAg by radioimmunoassay. The diagnosis of hepatocellular carcinoma was ascertained through data linkage with the computerized National Cancer Registry in Taiwan and with death certificates. We performed a multiple regression analysis to determine the relative risk of hepatocellular carcinoma among men who were positive for HBsAg alone or for HBsAg and HBeAg, as compared with those who were negative for both.

Results

There were 111 cases of newly diagnosed hepatocellular carcinoma during 92,359 person-years of follow-up. The incidence rate of hepatocellular carcinoma was 1169 cases per 100,000 person-years among men who were positive for both HBsAg and HBeAg, 324 per 100,000 person-years for those who were positive for HBsAg only, and 39 per 100,000 person-years for those who were negative for both. After adjustment for age, sex, the presence or absence of antibodies against hepatitis C virus, cigarette-smoking status, and use or nonuse of alcohol, the relative risk of hepatocellular carcinoma was 9.6 (95 percent confidence interval, 6.0 to 15.2) among men who were positive for HBsAg alone and 60.2 (95 percent confidence interval, 35.5 to 102.1) among those who were positive for both HBsAg and HBeAg, as compared with men who were negative for both.

Conclusions

Positivity for HBeAg is associated with an increased risk of hepatocellular carcinoma.

Teoria

Conhecimento

Problemas

ObservaçõesDados

HipóteseConceitual

HipóteseOperacional

AchadosEmpíricos

ConclusõesInterpretações

Desenhos de estudo

Coleta de dadosAnálise dos dados

Inferências

HC

Inferências -HO

Síntese

O MÉTODO CIENTÍFICO

RACIOCÍNIO EPIDEMIOLÓGICO

I. Suspeita em relação a uma possível influência de um fator na ocorrência de uma doença (prática clínica, a análise de padrões da doença, observações de pesquisa laboratorial ou especulação teórica)

II. Formulação de uma hipótese específica

III.Teste da hipótese através de estudos epidemiológicos que incluem grupos adequados de comparação.

Determinar da existência de uma associação estatísticaAvaliar a validade de qualquer associação estatística (acaso, viés, confundimento)Julgar se a associação estatística encontrada representa uma relação de causa-efeito

Aflotoxina causa câncer de fígadoExposição: aflotoxinaDesfecho: câncer de fígado

A capacidade do indivíduo metabolisar a aflotoxina determina o seu risco de desenvolver câncer hepáticoExposição: fenótipo ou genótipo enzimáticoDesfecho: câncer de fígado

Aflotoxina é uma causa de câncer de fígado independente de hepatite BExposição: aflotoxina, hepatite B (potencial variável de confundimento)Desfecho: câncer de fígado

HIPÓTESES

Ingesta excessiva de café durante a gravidez determina baixo peso ao nascer independente de tabagismoExposição: ingesta de café, tabagismoDesfecho: baixo peso ao nascer

Determinantes de tabagismoExposição: sexo, idadeDesfecho: Tabagismo

Aspirina reduz o risco cardiovascular em pacientes hipertensosExposição: aspirinaDesfecho: IAM fatal e não fatal, AVC fatal e não fatal, mortalidade geral

HIPÓTESES

Tipos de Estudos

Descritivo e Analítico

Tipo operativo

Agregado

Individuado

Posição do investigador

Observacional

Intervenção

Referência temporal

Transversal

Longitudinal

Tipo operativo Posição do investigador Referência temporal Denominações

Agregado - Observacional - Transversal - Est. Ecológicos - Longitudinal - Séries Temporais

- Intervenção - Longitudinal - Ensaios Comunit.

Individuado - Observacional - Transversal - Inquéritos - Longitudinal - Est. Coortes

- Est. Caso-Controle

- Intervenção - Longitudinal - Ensaios Clínicos.

Questões Centrais e Forma de Análise de Dados

Ensaio Clínico Randomizado

Questão Quais são os efeitos da intervenção ?

Análise Incidência do efeito em expostos X não-expostos

Estudo de Coorte

Questão Quais são os efeitos da exposição ao fator de risco ?

Análise Incidência do efeito em expostos X não expostos

Questões Centrais e Forma de Análise de Dados

Estudo de Caso Controle

Questão Quais são as causas do agravo à saúde ?

Análise Proporção de expostos em casos X controles

Estudo Transversal

Questão Quais são as freqüências dos eventos ?Estão a exposição e a doença associadas ?

Análise Prevalência do efeito em expostos X não-expostosProporção de expostos em casos X controle

Principais Desenhos em Pesquisa Epidemiológica

Estudos Seccionais ou TransversaisInvestigações que produzem instantâneos da situação de saúde de uma população ou comunidade, com base na avaliação individual do estado de saúde dos membros do grupo. Corresponde ao desenho individuado - observacional - transversal.

Subtipos- estudo de grupos em tratamento- inquéritos na atenção primária- estudo em populações especiais- inquéritos domiciliares Vantagens - fáceis, rápidos e baratos- alto potencial descritivo ( subsídio ao planejamento )- boa fonte de hipóteses.Problemas- impossível determinar o que ocorre primeiro ( causa - efeito )- desconhecimento da ação dos fatores no passado.- impossibilidade de estabelecer uma prova causal- vulnerabilidade à bias ( principalmente de seleção )

Subtipos- Concorrente (follow up)- Não concorrente (coorte histórica)Vantagens- produz medidas diretas de risco- alto poder analítico- simplicidade de desenho- facilidade de análiseProblemas- vulnerável à perdas- inadequado a doenças de baixa freqüência- alto custo relativo- dificuldade de ser reproduzido- duraçãoFormas de análise- risco relativo- risco atribuível

Estudos de Coorte

Subtipos- quanto a seleção dos grupos - pareado - não pareado- quanto a origem dos casos - casos prevalentes - casos incidentesVantagens- baixo custo relativo- alto potencial analítico- adequado a estudar doenças raras

Problemas- incapaz de estimar risco- vulnerável a inúmeros bias (de seleção, rememoração etc.)- complexidade analítica

Formas de análise- estimativas de risco relativo - Odds ratio- risco atribuível percentual de Levin.

Estudos de Caso-Controle

Ensaio Clínico Randomizado

Análise de Dados nos Estudos

Epidemiológicos

Análise de Dados nos Estudos Epidemiológicos

• 1 - Medidas de Significância Estatística

• 2 - Medidas de Ocorrência

• 3 - Medidas de Associação


• 1 - Medidas de Significância Estatística

Erro Aleatório

- acaso

Erro Sistemático

- vícios de seleção

- vícios de aferição

- confundimento


• 2 - Medidas de Ocorrência

–Incidência

–Prevalência


• 3 - Medidas de Associação

– Risco Relativo (Razão das Incidências) – RR– Risco Atribuível ao Fator – RAf ou RA– Risco Atribuível à População – RAP%– Odds Ratio (risco relativo estimado) – OR– Razão das Prevalências - RP

Tabela para análise de dados dicotômicos

Doença

Fator SIM NÃO TOTAL

Presente

a

b

a + b = n3

Ausente

c

d

c + d = n4

TOTAL

a + c = n1

b + d + n2

a + b + c + d = N

Estudos de Coorte

Câncer de Pulmão

Fumantes SIM NÃO Total

SIM 90 10 100

NÃO 10 90 100

Total 100 100 200

Existe diferença ?

É estatisticamente significativa ?

Estudos de Coorte

Câncer de Pulmão


SIM 90 10 100

NÃO 10 90 100

Total 100 100 200

Hipótese Nula

Hipótese Alternativa

Rejeitar

ou

Aceitar

Estudos de Coorte Câncer de Pulmão


SIM 90 10 100

NÃO 10 90 100

Total 100 100 200

Hipótese Nula = Não existe relação entre as duas variáveis

Hipótese Alternativa = Existe relação entre as duas variáveis



SIM 90 10 100

NÃO 10 90 100

Total 100 100 200

Hipótese Nula = Não existe relação entre as duas variáveis

Como explicar a diferença que encontramos na tabela ?

ACASO



SIM 90 10 100

NÃO 10 90 100

Total 100 100 200

Defenda então a Hipótese Nula

Calcule o Erro Aleatório (ACASO)

Apoio da Estatística

Depende do tipo de variável

Para testar a hipótese nula de que não existe relação entre as duas variáveis, usamos a estatística

designada de Qui-Quadrado (X²).


Qui-Quadrado (X²)

X² = (ad – bc) ² x N

(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)


Qui-Quadrado (X²)O Qui-Quadrado não é mais do que uma comparação dos valores observados na tabela com os valores esperados se não existisse relação entre as duas variáveis, ou seja, se a hipótese nula fosse verdadeira.

A partir do qui-quadrado pode-se então calcular a probabilidade de se obter a diferença entre os valores observados e esperados, ou uma diferença superior, se a Hipótese Nula fosse verdadeira (valor p). Como em todos os testes de hipótese, é com base nesta probabilidade que decidimos se rejeitamos ou aceitamos a Hipótese Nula.



SIM 90 10 100

NÃO 10 90 100

Total 100 100 200

Qual o valor do Qui-Quadrado ?

X² = 128


Qui-Quadrado (X²)

X² = 128

Diferença Observada no Estudo

Mas qual seria a Diferença Esperada ?


Qui-Quadrado (X²)

1 – Calcular o Grau de Liberdade

(Glib) = (n°. Linhas – 1 ) x (n°. Colunas – 1 )

2 – Definir o Nível de Significância

(valor de p)

3 – Olhar a Tabela de Distribuição do X²


Qui-Quadrado (X²)Tabela de Distribuição do Qui-Quadrado (ate 5 Graus de Liberdade)

Nível de Significância

Graus deLiberdade

99,5%0,995

99%0,99

97,5%0,975

95%0,95

90%0,90

10%0,10

5%0,05

2,5%0,025

1%0,01

0,5%0,005

1 - - 0,001 0,004 0,016 2,706 3,841 5,024 6,635 7,879

2 0,010 0,020 0,051 0,103 0,211 4,605 5,991 7,378 9,210 10,597

3 0,072 0,115 0,216 0,352 0,584 6,251 7,815 9,348 11,345 12,838

4 0,207 0,297 0,484 0,711 1,064 7,779 9,488 11,143 13,277 14,860

5 0,412 0,554 0,831 1,145 1,610 9,236 11,071 12,833 15,086 16,750

X² observado no estudo = 128


Qui-Quadrado (X²)Tabela de Distribuição do Qui-Quadrado (ate 5 Graus de Liberdade)

Se X² calculado >= X² tabelado, rejeita-se a hipótese formulada (Hipótese Nula).

Se X² calculado < X² tabelado, aceita-se a hipótese formulada (Hipótese Nula).

Nível de Significância

Graus deLiberdade

99,5%

0,995

99%0,99

97,5%0,975

95%0,95

90%0,90

10%0,10

5%0,05

2,5%0,025

1%0,01

0,5%0,005

1 - - 0,001 0,004 0,016 2,706 3,841 5,024 6,635 7,879

X² observado no estudo = 128



SIM 90 10 100

NÃO 10 90 100

Total 100 100 200

X² calculado = 128 P < 0,005

Rejeitamos a Hipótese Nula

O ACASO não é o responsável pela diferença

Aceitamos a Hípótese Alternativa

Existe associação entre as variáveis



SIM 90 10 100

NÃO 10 90 100

Total 100 100 200

Existe associação entre as variáveis

Posso dizer então que o cigarro tem associação causal com o Câncer de Pulmão ?

Não

Erros Sistemáticos

Estudo de Coorte

Hipótese Alternativa1 – O fumante tem mais câncer do que o não fumante ?

2 – Fumar acrescentou quantos casos ?

3 – Se deixarem de fumar, teremos quanto de reduçao no numero de casos de câncer ?

Risco Relativo - RR

Risco Absoluto – RA (Raf)

Risco Atribuível na Populaçao – RAP %

Estudos de Coorte

Câncer de Pulmão


SIM 90 10 100

NÃO 10 90 100

Total 100 100 200

Iexp = Incidência de expostos = 90 / 100 = 90 (100)

Inexp = Incidência de não expostos = 10 / 100 = 10 (100)

Risco Relativo = Incid. Expostos / Incid. Não Expostos

RR = 90 (100) / 10 (100) = 9

Estudos de Coorte

Câncer de Pulmão


SIM 90 10 100

NÃO 10 90 100

Total 100 100 200



Risco Atribuível ao Fator = Incid. Expostos - Incid. Não Expostos

RAf = 90 (100) - 10 (100) = 80 (100)



SIM 90 10 100

NÃO 10 90 100

Total 100 100 200



Risco Atribuível à População = (Incid. N – Incid Não Expostos) Incid. N

RAP(%) = (50 – 10) / 50 = 40 / 50 = 80%

IN = Incidência Global (N) = 100 / 200 = 50 (100)

Estudos de Caso e Controle

Pneumoconiose

Jateamento de areia

SIM NÃO Total

SIM 100 300 400

NÃO 20 480 500

Total 120 780 900

Estudos de Caso e Controle

Pneumoconiose

Jateamento de areia

SIM NÃO Total

SIM 100 300 400

NÃO 20 480 500

Total 120 780 900

OR = (100 x 480) / (300 x 20) = 48 / 6 = 8

Estudos de Caso e Controle Pneumoconiose

Jateamento de areia

SIM NÃO Total

SIM 100 300 400

NÃO 20 480 500

Total 120 780 900

OR = (100 x 480) / (300 x 20) = 48 / 6 = 8

RAP (%) = f (OR – 1) / {f (OR – 1)} + 1

RAP (%) = 0,12 (8 – 1) / {0,12(8 – 1)} + 1

RAP (%) = 0,84 / 1,84 = 46%

Estudos Transversais

desmame

sim não total

chupar bico

sim 200 100 300

nao 100 100 200

total 300 200 500


desmame sim não total

chupar bico

sim 200 100 300nao 100 100 200

total 300 200 500

Prevalência do desmame: (a+c) / N = 300 / 500 = 0,6


desmame sim não total

chupar bico

sim 200 100 300nao 100 100 200

total 300 200 500

Prevalência do desmame nos que chupam bico com a Prevalência do desmame nos que não chupam bico (ainda mamam), ou seja:

a/(a+b) / c/(c+d) = (200/300) / (100/200) = 200x200 / 300x100 = 1.3

Razão de Prevalências (RP) que estima quantas vezes mais os expostos estão doentes quando comparados aos não expostos, na época do estudo (já que se trata de um estudo transversal). Seria a relação entre a Prevalência nos expostos dividido pela Prevalência nos não expostos.

Medidas de Associação Análise

Se:

RR, OR ou RP = 1 = sem associação

RR, OR ou RP > 1 = possível fator de risco

RR, OR ou RP < 1 = possível fator de proteção

Medidas de Associação Análise

Intervalo de Confiança

RR = 0,8 IC (95%) (0,6 - 1,2)

RR = 1,0 IC (95%) (0,7 - 1,4)

RR = 2,1 IC (95%) (1,8 - 2,4)

RR = 4,0 IC (95%) (0,9 - 5,8)

RR = 8,6 IC (95%) (0,5 - 10,3)

Valor de p e Intervalo de Confiança

Exame hipotético de resultado de um Estudo de Coorte

“Ao final de 10 anos de seguimento, 12.000 indivíduos que fumavam apresentaram maior risco de desenvolver câncer de pulmão do que 18.000 que não fumavam”

(RR = 20 p < 0,05 IC95% = 10,6 a 37,6)


O que significa afirmar que o RR foi de 20 ?

(RR = 20 p < 0,05 IC95% = 10,6 a 37,6)

Significa que a probabilidade de o fumante ter câncer de pulmão foi de 20 vezes a do não fumante


O que significa dizer que p é menor do que 0,05 (p<0,05) ?

(RR = 20 p < 0,05 IC95% = 10,6 a 37,6)

Significa que a probabilidade de os fumantes terem tido mais câncer de pulmão, conforme os dados apresentados, na ausência de qualquer relação do cigarro com o desenvolvimento do referido câncer, é menor do que 5% (erro tipo I).

A probabilidade de esse resultado ter ocorrido por acaso, na ausência de qualquer relação do cigarro com o câncer


(RR = 20 p < 0,05 IC95% = 10,6 a 37,6)

O valor de p refere-se à probabilidade de uma diferença encontrada ter ocorrido ao acaso, na hipótese de o fator estudado não ser uma causa da doença em questão


Quando se afirma que o fumante tem mais chance do que o não fumante de desenvolver câncer (RR=20; p<0,05), quer se dizer que, com probabilidade de mais de 95% de se estar falando a verdade, o fumante tem 20 vezes mais chance de desenvolver câncer de pulmão do que o não fumante ?

(RR = 20 p < 0,05 IC95% = 10,6 a 37,6)

O RR foi 20, mas não será necessariamente 20 se o experimento for repetido.


Se p < 0,05, com probabilidade maior do que 95%, o RR será novamente maior do que 1, ou seja, o risco será maior do que para o não fumante.

(RR = 20 p < 0,05 IC95% = 10,6 a 37,6)

Entretanto, esse risco poderá ser desde pouco maior do que 1 até muito maior do que 20 vezes o do não fumante


IC 95% = 10,6 a 37,6 significa que, embora o RR tenha sido de 20, acredita-se que, com a probabilidade de 95% de se estar falando a verdade, o real RR está entre 10,6 e 37,6.

(RR = 20 p < 0,05 IC95% = 10,6 a 37,6)


IC 95% refere-se, portanto, a uma faixa de valores para a qual se deposita uma confiança de 95% de conter o verdadeiro valor

(RR = 20 p < 0,05 IC95% = 10,6 a 37,6)


Três Estudos de Coorte em que o RR para câncer de Pulmão em fumantes de 5 a 10 cigarros por dia tenha sido de 10, mas com IC 95% diferentes, conforme se segue:

Estudo 1 – IC = 1,1 a 22,5

Estudo 2 – IC = 9,3 a 10,8

Estudo 3 – IC = 0,6 a 42,0

Em quais dos três estudos a diferença foi estatisticamente significante (p<0,05) ?

Em qual IC se conhece melhor a associação do fumo com o câncer de pulmão ?

RR > 1

Homicide and suicide risks associated with firearms in the home: A national case-control study. Ann Emerg Med 2003 Jun;41(6):771-82Wiebe DJ. - Violence Prevention Research Group, University of California-Los Angeles School of Public Health, Los Angeles, CA.

Study objective: I test the hypothesis that having a gun in the home is a risk factor for adults to be killed (homicide) or to commit suicide. METHODS: Two case-control analyses were based on national samples of subjects 18 years of age or older. Homicide and suicide case subjects were drawn from the 1993 National Mortality Followback Survey. Living control subjects were drawn from the 1994 National Health Interview Survey. Ten control subjects matched by sex, race, and age group were sought for each case subject. RESULTS: The homicide sample consisted of 1,720 case subjects and 8,084 control subjects. Compared with adults in homes with no guns, the adjusted odds ratio (OR) for homicide was 1.41 (95% confidence interval [CI] 1.20 to 1.65) for adults with a gun at home and was particularly high among women (adjusted OR 2.72; 95% CI 1.89 to 3.90) compared with men (adjusted OR 1.23; 95% CI 1.01 to 1.49) and among nonwhite subjects (adjusted OR 1.74; 95% CI 1.37 to 2.21) compared with white subjects (adjusted OR 1.27; 95% CI 1.03 to 1.56). Further analyses revealed that a gun in the home was a risk factor for homicide by firearm means (adjusted OR 1.72; 95% CI 1.40 to 2.12) but not by nonfirearm means (OR 0.83; 95% CI 0.62 to 1.11).

The suicide sample consisted of 1,959 case subjects and 13,535 control subjects. The adjusted OR for suicide was 3.44 (95% CI 3.06 to 3.86) for persons with a gun at home. However, further analysis revealed that having a firearm in the home was a risk factor for suicide by firearm (adjusted OR 16.89; 95% CI 13.26 to 21.52) but was inversely associated with suicide by other means (adjusted OR 0.68; 95% CI 0.55 to 0.84).

CONCLUSION: Having a gun at home is a risk factor for adults to be shot fatally (gun homicide) or commit suicide with a firearm. Physicians should continue to discuss with patients the implications of keeping guns at home. Additional studies are warranted to address study limitations and to better understand the implications of firearm ownership.

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