Inmunobiologia de La Glandula Mamaria de La Vaca

7/29/2019 Inmunobiologia de La Glandula Mamaria de La Vaca

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INMUNOBIOLOGA DE LA GLNDULAMAMARIA

Robert Valeris

Entre los retos en el mundo del siglo XXI est la reduccin de los niveles dedficit de consumo humano de protena animal. Ante el crecimiento sostenido dela poblacin humana, la solucin ms directa sera un crecimiento igualmentesostenido de la ganadera lechera a nivel mundial, teniendo en cuenta que la lechey sus mltiples derivados son una fuente apreciable de protena de alta calidad.Sin embargo, junto a consideraciones de tipo ecolgicas y de sustentabilidad, elcrecimiento de la ganadera lechera tambin enfrenta un reto intrnseco a la altaproduccin lechera: la mastitis. La seleccin de los individuos con mayores nive-les de produccin lctea ha seleccionado a la vez, a los individuos ms suscepti-bles a la mastitis de origen bacteriano (la forma ms frecuente); esto es debido aque la produccin intensiva de leche propicia una serie de factores estresantes querepercuten de manera negativa en el sistema inmunitario de la glndula mamaria,

responsable de mantener estril el parnquima y la secrecin de dicha glndula(Heringstad et al., 2005).

El sistema inmunitario de los mamferos (y por ende de los bovinos) es el re-sultado de una larga co-evolucin de los hospedadores con las bacterias y otrosmicroorganismos comensales y patgenos. As, el sistema inmunitario se desarro-lla como un complejo conjunto de clulas y sustancias solubles que tienen comofuncin la proteccin del hospedador ante los ataques de estos microorganismos;su especializacin y eficiencia es tal, que sin un sistema inmunitario sano, es in-dudable la aparicin de patologas graves e incluso la muerte del animal (Lee et

al., 2010).

Debido al papel fundamental del sistema inmunitario en el mantenimientode la salud de la glndula mamaria, lo que deriva en una produccin de leche dealta calidad, este captulo se dedica a revisar los aspectos ms relevantes de dicho

sistema: los componentes de la inmunidad innata, de la inmunidad adaptativa,las estrategias que han desarrollado los microorganismos para evadir la respuestadel hospedador y por ltimo, los factores que propician una inmunosupresin enel perodo periparto, que es el perodo de la lactancia de mayor susceptibilidad a lamastitis bacteriana.

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INMUNIDAD INNATALa inmunidad innata est conformada por una serie de componentes sobre los

que reposa el sistema inmunitario. Estos son los primeros componentes que se acti-van y sonlos responsables de activar y dirigir la siguiente rama delsistema inmunita-rio: la inmunidad adaptativa. La inmunidad innata se compone de las barreras ana-tmicas, de unos componentes celulares y otros solubles (Delves et al., 2000a).

Barreras Anatmicas

El canal del pezn es la primera lnea de defensa, puesto que las bacterias de-ben penetrar por el pezn para causar una infeccin intramamaria. La funcin delmsculo del esfnter del pezn es mantener el orificio cerrado y por ende, aislar elinterior de la glndula mamaria. Esto significa que cualquier dao a esta estructurase relaciona con un incremento en la incidencia de mastitis. El canal del pezn est

delimitado con queratina, lo que provee una barrera fsica adicional, previniendo lamigracin bacteriana hacia la cisterna de la leche. Asociados con la queratina exis-ten cidos grasos esterificados y no esterificados (mirstico, palmitolico y linoli-co) que funcionan como bacteriostticos. Adems, estn presentes las protenas ca-tinicas (defensinas) que se unen a los microorganismos causantes de mastitis, au-mentando su susceptibilidad a los cambios osmticos (Oviedo-Boyso et al., 2007).

Componente celular (Neutrfilos y Macrfagos)

Cuando las bacterias pasan el esfnter del pezn y el canal del pezn, se acti-va el componente celular de la inmunidad innata: los neutrfilos y los macrfa-gos. Los macrfagos tisulares o los de la leche reconocen a los patgenos invasorese inician una respuesta inflamatoria; en esta respuesta, las citocinas proinflama-torias inducen el reclutamiento de neutrfilos hacia la glndula mamaria. El teji-do y la leche de una glndula mamaria sana contienen principalmente macrfa-gos, mientras que en el tejido y en las secreciones infectadas hay un predominiode neutrfilos. Cuando los macrfagos reconocen a las bacterias, debido a la pre-sencia de receptores de PAMP (del ingles, pathogen associated molecular patterns,patrones moleculares asociados a patgenos) en los macrfagos, liberan citocinasproinflamatorias tales como el TNFa ylaIL-1b, que estimulan la actividad bacte-ricida de los neutrfilos y la produccin de prostaglandinas y leucotrienos porparte de varios tipos celulares, lo que incrementa la reaccin inflamatoria local.Hay evidencia de que las clulas epiteliales de la glndula mamaria, al igual queotras lneas epiteliales, juegan un importante rol en el reclutamiento de los neu-trfilos al sitio de infeccin. Asimismo, la adhesin de las bacterias a las clulasepiteliales o la interaccin con sus toxinas induce la sntesis de TNFa, IL-6 y laquimiocina IL-8 (Oviedo-Boyso et al., 2007).

Las citocinas proinflamatorias y las quimiocinas secretadas por los macr-fagos y clulas epiteliales activan a su vez la expresin de las molculas de adhe-sin celular: E-selectina, ICAM-1 y VCAM-1 en las clulas endoteliales. Esto re-sulta en la unin de neutrfilos sanguneos al endotelio, su migracin a travs dela matriz epitelial y subepitelial y su posterior localizacin en el sitio de infeccin

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y en la leche; en la leche, se puede evidenciar por el aumento en el contaje de clu-las somticas que ocurre tanto en las mastitis subclnicas como clnicas. Para quese lleve a cabo el reclutamiento de los neutrfilos, se requiere la participacin demolculas quimioatrayentes como ciertos componentes del complemento (C5a yC3a), citocinas como IL-8 e IL-12. El lipopolisacrido LPS de las bacterias gram-negativas es un fuerte estmulo para la migracin de neutrfilos hacia la glndulamamaria (Sordillo, 2005; Oviedo-Boyso et al., 2007). Los neutrfilos que han mi-grado al sitio de infeccin en la glndula mamaria fagocitan las bacterias y produ-cen especies reactivas de oxgeno y defensinas, que eliminan una amplia variedadde patgenos causantes de mastitis. Durante el perodo puerperal, la disminucinde la actividad de los neutrfilos est asociada a una mayor incidencia de mastitis(Oviedo-Boyso et al., 2007). En caso que la bacteria invasora sobreviva, la infiltra-cin neutroflica es reemplazada en un perodo corto de tiempo por linfocitos T yB y por monocitos; sin embargo, los neutrfilos siguen siendo un grupo mayorita-rio en las mastitis crnicas (Boutet et al., 2007; Oviedo-Boyso et al., 2007).

Componente soluble (lactoferrina, complemento, citocinas proinflama-torias)

La glndula mamaria contiene factores bacteriostticos no especficos queforman parte de la inmunidad innata. Uno de estos factores es la lactoferrina pro-ducida por las clulas epiteliales, los macrfagos y los neutrfilos. Esta protena seune al hierro presente en la leche para que no est disponible para el crecimientobacteriano, ya que el hierro es un factor limitante del mismo. Sin embargo, haybacterias que usan la lactoferrina como una fuente de hierro (por ejemplo Strepto-

coccus agalactiae). La principal funcin de la lactoferrina es la proteccin de laglndula mamaria contra la infeccin por coliformes, especialmente en la fase deinvolucin, debido a la activacin de la fagocitosis y del sistema de complemento(Oviedo-Boyso et al., 2007).

El sistema de complemento de los bovinos est presente en el suero sangu-neo y en la leche, siendo una parte importante de los mecanismos de defensa inna-tos contra la mastitis. Las protenas del complemento son producidas predominan-temente por los hepatocitos, aunque tambin son producidas por monocitos y ma-crfagos en algunos tejidos. Las molculas del complemento no solo se requierenpara el reclutamiento de los neutrfilos hacia la glndula mamaria, sino tambinpara la opsonizacin y destruccin de las bacterias. Las bacterias gramnegativascomoEscherichia coli son sensibles a la accin ltica del complemento, mientras quemuchas bacterias grampositivas comoStaphylococcus aureus son resistentes; sin em-bargo, todas las bacterias son susceptibles a la accin opsonizante del C3b y C3bi.Las actividades lticas del complemento estn incrementadas en los cuartos infla-

mados de la glndula mamaria (Sordillo, 2005; Oviedo-Boyso et al., 2007).La actividad de las clulas del sistema inmunitario en la fisiopatologa de la

mastitis bovina est regulada por las citocinas proinflamatorias que incrementanla capacidad bactericida de macrfagos y neutrfilos, promueven el reclutamien-to de los neutrfilos hacia el sitio de infeccin, inducen la maduracin de las clu-las dendrticas y el control de la respuesta inmunitaria adaptativa. Se han descrito

Manejo de la Mastitis Bovina y Programas de Control

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varias citocinas, tales como IL-1b, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IFNg y TNFa tanto enla glndula mamaria sana como infectada (Sordillo, 2005; Oviedo-Boyso et al.,2007). El TNFa es producido por macrfagos, neutrfilos y clulas epiteliales dela glndula mamaria. Esta citocina participa en la actividad quimiotctica atra-yendo neutrfilos, ya que induce la expresin de molculas de adhesin en las c-lulas endoteliales. El TNFa es la principal citocina producida durante la fasetemprana de la infeccin y es la responsable del shock endotxico que ocurre en lamastitis aguda por Escherichia coli (Alluwaimi, 2004; Oviedo-Boyso et al., 2007).

La IL-1b es producida por monocitos/macrfagos y por clulas epitelialesactivadas. Durante la respuesta inflamatoria, IL-1b regula la expresin de adhesi-nas en las clulas endoteliales y la quimiotaxis de los neutrfilos en infeccionescausadas por Escherichia coli. El papel de IL-1b en las infecciones causadas por

Staphylococcus aureus es importante solo en las fases tempranas (Alluwaimi, 2004;

Oviedo-Boysoet al., 2007). La IL-6 es una citocina proinflamatoria producida pormacrfago que se encuentra involucrada en el shock sptico producido durantelas mastitis por coliformes o Staphylococcus aureus. Esta citocina facilita el inter-cambio de neutrfilos por monocitos en la glndula mamaria, lo que es necesariopara reducir los efectos deletreos de los neutrfilos. Adems, la IL-6 es una de lasprincipales citocinas reguladoras de la sntesis de protenas de fase aguda en loshepatocitos (Alluwaimi, 2004; Oviedo-Boyso et al., 2007).

La IL-8 es una quimiocina producida por los monocitos, linfocitos T, ma-crfagos, clulas epiteliales y endoteliales activadas. Se produce en grandes canti-dades durante la mastitis causadas por Escherichia coli, mientras que est presenteen bajas concentraciones en las mastitis producidas por Staphylococcus aureus y sufuncin biolgica consiste en la quimiotaxis de neutrfilos hacia el sitio de infec-cin (Alluwaimi, 2004; Oviedo-Boyso et al., 2007). La IL-12 es secretada por los

macrfagos y clulas dendrticas, siendo un mediador entre la inmunidad innatay adaptativa puesto que regula la maduracin de los linfocitos T CD4+ hacia unpatrn Th1 necesario para controlar y eventualmente erradicar la infeccin intra-mamaria (Alluwaimi, 2004; Oviedo-Boyso et al., 2007).

La osteopontina (o fosfoprotena secretada 1, SPP1) es una citocina pro-ducida por los macrfagos y los linfocitos T activados. Se ha atribuido a la osteo-pontina un rol como un componente temprano de los mecanismos de activacinde los linfocitos T. Recluta a los macrfagos al sitio de infecciny estimula la in-munidad mediada por clulas (tipo Th1) a travs de la induccin de IFNg. Laosteopontina es una protena multifactica que se ha asociado a la remodelacinsea (de ah su nombre), a la cicatrizacin de heridas, a la supervivencia de clu-las bajo estrs (incluidas clulas metastsicas), urolitiasis y enfermedades au-toinmunes. En la actualidad, hay datos que indican que hay una expresin tem-

prana de la osteopontina en cuartos con mastitis y que se correlaciona con lacontaje de clulas somticas, pudiendo adems, ser un gen propicio para selec-cin gentica (Alain et al., 2009).

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INMUNIDAD ADAPTATIVALa inmunidad adaptativa est conformada por los linfocitos T y B, siendo la

responsable de eliminar(o controlar) la infeccin intramamariaal potenciar la accinde losneutrfilos y macrfagos, bien sea por la secrecin de citocinas o porla produc-cin de anticuerpos. Un aspecto caracterstico de la inmunidad adaptativa es la capa-cidad de memoriainmunitaria, lo queposibilita la vacunacin (Delveset al., 2000a).

Componente celular (linfocitos T y B)

Los linfocitos pueden reconocer una variedad de estructuras antignicas atravs de receptores de membrana (TCR para los linfocitos T y BCR para los lin-focitos B) que definen su especificidad y diversidad. Por otra parte, los linfocitosson los responsables del fenmeno de memoria inmunitaria. A grandes rasgos, loslinfocitos T se pueden dividir segn su TCR en linfocitos Tab y Tgd. Los linfoci-

tosTab incluyen los linfocitos CD4+ (cooperadores) y CD8+ (algunas subpobla-ciones son citotxicas y otras reguladoras). En una glndula mamaria sana, la sub-poblacin predominante de linfocitos T es CD8+, mientras que existe una inver-sin durante la mastitis, siendo los linfocitos T CD4+ los mayoritarios. La acti-vacin de estos linfocitos se lleva a cabo tras la interaccin del TCR con un com-plejo pptido bacteriano:MHC clase II expuesto en la superficie de las clulas pre-sentadoras de antgenos (clulas dendrticas, macrfagos, linfocitos B, clulas epi-teliales activadas). Los linfocitos T CD8+, como se mencion antes, tienen fun-ciones citotxicas eliminando clulas lesionadas y sus secreciones cuyo acmulopudiera hacer a la glndula mamaria ms susceptible, ayudando adems en la re-gulacin de la respuesta inmunitaria (Oviedo-Boyso et al., 2007).

Por otra parte, aun no se hancaracterizado muybien los linfocitos Tgd, perosesabe que estn ntimamente asociados con las superficies epiteliales donde al parecerdestruyen las clulas epiteliales lesionadas (Oviedo-Boyso et al., 2007). En cuanto alos linfocitos B, su principal funcin es la produccin de anticuerpos tras haber inte-ractuado con su antgeno especfico y haber recibido la cooperacin de los linfocitosT CD4+ Th1 (o Th2 dependiendo del agente patgeno) (Delves et al., 2000b).

En los bovinos, desde el punto de vista anatmico, cada cuarto de la glndu-la mamaria est completamente separado por tejido fibroelstico. Los dos cuartosde cada lado estn conectados por conductos linfticos aferentes que drenan a losndulos linfticos supramamarios ipsilaterales. Los linfocitos vrgenes migrandesde la circulacin sangunea hacia un ndulo linftico, de all al sistema linfti-co y de vuelta a la circulacin sangunea. Cuando se establece una mastitis, los lin-focitos presentes en los ndulos linfticos ipsilaterales se activan y proliferan; mi-gran hacia la glndula mamaria y comienzan a realizar diversas funciones para

combatir la infeccin (Kimura et al., 2005).La mayora de los linfocitos en la glndula mamaria son del tipo efector o del

tipo de memoria. Estos tipos de linfocitos tienen una migracin preferencial hacialos tejidos perifricos (en este caso, la glndula mamaria) que hacia los ndulos lin-fticos. Algunos de esos linfocitos migran hacia la leche y son removidos durante elordeo. Por mucho tiempo se pens que la migracin de los linfocitos era rgida y





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en un solo sentido: ndulo supramamario-sistema linftico-sangre-glndula ma-maria ipsilateral inflamada; sin embargo, se ha demostrado que es una circula-cin mucho ms dinmica, pudiendo los linfocitos migrar de la leche al tejido ma-mario, de all hacia los ndulos linfticos supramamarios y otros tejidos (inclui-dos los cuartos contralaterales) por va sangunea) (Kimura et al., 2005).

Se ha sugerido que el eje entrico-mamario, en el cual los linfocitos migranentre sitios inductores y efectores en la mucosa intestinal y mamaria, pudiera estarsubdesarrollado en rumiantes, en contraposicin a lo que ocurre en monogstricos.Esto se basa en observaciones de que la vacunacin intestinal en rumiantes no in-duce una respuesta de anticuerpos protectores en leche (Changet al., 1981, Moonet

al., 1983; citados por Hodgkinson et al., 2009). Las bajas concentraciones relativasde IgA en rumiantes en comparacin con monogstricos, en los cuales la IgA es elisotipo mayoritario, soporta esta tesis junto con la falta de evidencia de la expresin

de MadCAM-1 en el tejido mamario, necesario para el reclutamiento de linfocitosintestinales (Hodgkinsonet al., 2007). Sin embargo, estudios recientes han conclui-do que el sistema IgA en los rumiantes est de manera natural silente, pero que pue-de ser estimulado por un desafo antignico local (Hodgkinson et al., 2009).

Componente soluble(anticuerpos y citocinas de la inmunidad adaptativa)

La IL-2 es producida por los linfocitos T CD4+ y fue inicialmente descritacomo un factor de crecimiento de linfocitos T. Esta citocina regula la respuestainmunitaria adaptativa, ya que estimula el crecimiento y la diferenciacin de loslinfocitos B, incrementa la proliferacin de timocitos, activa los linfocitos NK(natural killer: asesinos naturales) e induce la activacin de los linfocitos T. Las al-teraciones en la produccin de IL-2 causan una disminucin de la respuesta in-munitaria en la glndula mamaria, lo que contribuye a enfermedades bacterianas

como la mastitis (Alluwaimi, 2004; Oviedo-Boyso et al., 2007).El IFNg es producido principalmente por los linfocitos T CD4+ Th1, sien-

do tambin fuentes importantes del mismo los linfocitos T CD8+ y los NK. Laproduccin de IFNg depende de los niveles de IL-12 en la glndula mamaria ondulos linfticos supramamarios, puesto que la IL-12 es necesaria para que loslinfocitos T CD4+ vrgenes se diferencien en un patrn Th1 caracterizado por sucapacidad de producir IFNg tras un posterior estmulo antignico en el sitio deinfeccin. El IFNg potencia la capacidad fagoctica de los neutrfilos y macrfa-gos reclutados en la glndula mamaria, y es importante para el cambio del isotipode IgM a IgG en los linfocitos B (Alluwaimi, 2004; Oviedo-Boyso et al., 2007).

Los anticuerpos o inmunoglobulinas son componentes solubles sumamen-te importantes para la defensa de la glndula mamaria y para la transferencia deinmunidad pasiva al neonato en rumiantes. Los anticuerpos son producidos por

los linfocitos B y en la glndula mamaria se encuentran tres isotipos de estas in-munoglobulinas: IgG (IgG1 e IgG2), IgA e IgM. En una glndula mamaria sana,el principal isotipo encontrado es la IgG1, pero cuando comienza una inflama-cin de la glndula, el isotipo IgG2 aumenta sustancialmente en concentracin(Sordillo, 2005), debido principalmente al aumento de la produccin de IFNgque estimula a las poblaciones de linfocitos B a dejar de producir IgM (produc-

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cin basal) y comienzar a producir IgG2 la cual contribuye a la fagocitosis comoopsonina (Araujo et al., 2008).

Los tres isotipos (IgG, IgM e IgA) actan como opsoninas favoreciendo lafagocitosis con diferente eficiencia. La IgM lo hace de manera indirecta al activarel complemento y la produccin de C3b y C3bi que son opsoninas. El papel de laIgA en la opsonizacin es controvertido, con algunos hallazgos que indican la ca-pacidad de los macrfagos calostrales de fagocitar tras el estmulo del receptorFcaR (Honorio-Frana et al., 1997), aunque tambin se han planteado resultadoscontrarios en neutrfilos calostrales (Honorio-Frana et al., 2001).

EVASIN DE LA RESPUESTA INMUNITARIA EN LA GLNDU-LA MAMARIA: PRODUCCIN DE BIOPELCULAS

La habilidad del Staphylococcus aureus de escapar la respuesta inmunitaria ysobrevivir dentro de diferentes clulas es fundamental para su persistencia porlargos perodos. Staphylococcus aureus secreta una cantidad apreciable de prote-nas que inhiben o retrasan los efectos de la inmunidad innata. Por ejemplo, la es-tafiloquinasa (SAK) se une a las -defensinas e inhibe su actividad bactericida.Adems, la SAK transforma el plasmingeno a plasmina, la que se une a las IgG yC3b, con una actividad anti-opsonizante. Staphylococcus aureus produce otras pro-tenas, tales como la aureolisina, la proteinas V8 (posiblemente una anti-defensi-na) y las enterotoxinas (ETs) que funcionan como superantgenos, estimulandolos linfocitos T de manera indiscriminada al unirse a las molculas de MHC tipoII y los TCR. En la mastitis bovina causada por cepas de Staphylococcus aureus, laenterotoxina ms frecuentementesecretada es la ETC (Oviedo-Boysoet al., 2007).

Staphylococcus aureus, Escherichia coli y varias especies de Streptococcus spp.tienen la capacidad de producir biopelculas. Las biopelculas son una comuni-dad estructurada de clulas bacterianas rodeadas por una matriz polimrica nati-va que les permite adherirse a superficies inertes o vivas. La produccin de biope-lculas constituye un medio de crecimiento protectivo que permite la superviven-cia de las bacterias en medios hostiles, especialmente en medios con un rpidoflujo (Melchior et al., 2006).

Los exopolmeros que conforman una biopelcula protegen a las bacteriasde los componentes del sistema inmunitario de la glndula mamaria de la activi-dad fagoctica de los macrfagos y neutrfilos, de las opsoninas y de las especiesreactivas de oxgeno producidas por los polimorfonucleares. Por otro lado, se hademostrado que las bacterias que crecen en biopelculas pueden ser entre 10 a100veces ms resistentes a los antibiticos que la misma cepa en forma planctnica(libre). Se han propuesto varios mecanismos para esta resistencia: una menor pe-

netracin de los antibiticos a travs de la matriz de la biopelcula, una tasa lentade crecimiento de los organismos de la biopelcula y varios cambios fisiolgicosdebido a la produccin de clulas persistentes (con las rutas para la apoptosisdeshabilitadas) en las biopelculas (Melchioret al., 2006). Se ha documentado quelas cepas de Staphylococcus aureus recuperadas de casos crnicos de mastitis sonproductoras de exopolmeros y por tanto, tienen la capacidad de formar biopel-





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culas. Esto es de gran relevancia a la hora de instaurar protocolos de tratamientopara mastitis crnica y para la eleccin de los frmacos, puesto que las tetracicli-nas y la eritromicina activan los genes productores de esos exopolmeros (Mel-chior et al., 2006).

FACTORES INMUNOSUPRESORES DURANTE EL PERIODODE PERIPARTO

Factores Genticos

Ha habido mucho inters en definir unos marcadores genticos e inmuno-lgicos que pudieran ser usados para seleccionar las vacas con una mayor resisten-cia a la mastitis durante el perodo periparto, el cual es el de mayor susceptibili-dad para la mastitis. Diversas evidencias sugieren que existe una variacin genti-

ca en varios parmetros inmunolgicos en las vacas lecheras durante el peripartoque pudieran contribuir a episodios de inmunosupresin. Se ha encontrado unavariabilidad gentica significativa en cuanto al nmero total de neutrfilos, la ca-pacidad fagoctica de los neutrfilos, la concentracin srica de las inmunoglobu-linas y la actividad del complemento durante el perodo periparto (Mallard et al.,1998; Burtonet al., 2003; Begleyet al., 2009). La capacidad de predecir los perfilesinmunolgicos de las vacas tendr un profundo impacto en el desarrollo de estra-tegias inmunoreguladoras eficaces para el perodo periparto (Sordillo, 2005).

Factores Hormonales

El estrs durante la gestacin y el parto estimula la produccin de una varie-dad de hormonas que pueden tener un efecto importante en la respuesta del siste-ma inmunitario. Un grupo de estas hormonas son los corticoesteroides (Sordillo,

2005). Se ha documentado que los neutrfilos en vacas periparturientas presentanuna disminucin de la expresin de las molculas de adhesin (CD62L y CD18)que se correlaciona con una disfuncin neutroflica y una predisposicin a la mas-titis. Esto se debe a que los altos niveles de cortisol circulantes durante el perodode periparto interactan con los receptores citoplasmticos de glucocorticoides(GR) en los neutrfilos y se altera la expresin del gen de CD62L a nivel pretrans-cripcional (Weberet al., 2001). Adems, los glucocorticoides disminuyen la canti-dad de linfocitos Tgd en sangre, la concentracin de IgM en leche, la expresin deMHC en las clulas mononucleares, disminuyendo tambin la produccin degran mayora de citocinas (Sordillo, 2005).

Otras hormonas tambin son capacesde influenciar la respuesta inmunitaria,bien sea como inmunoestimuladoras (estradiol, IGF-1, GH, prolactina) o como in-munodepresoras (progesterona). Por tanto, los cambios en las concentraciones de

progesterona, estradiol, IGF-1, prolactina y de la hormona del crecimiento que sedan durante el periparto modifican las funciones de los neutrfilos y mononuclea-res (Karpuzoglu et al., 2006; Boutet et al., 2007; Su et al., 2009; Liu et al., 2010).

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Estrs Oxidativo

El estrs fisiolgico asociado a la rpida diferenciacin del parnquima se-cretor, al comienzo de la produccin y secrecin de leche, est acompaado conuna alta demanda energtica y un incremento en los requerimientos de oxgeno.Esta alta demanda de oxgeno aumenta la produccin de reactivos derivados deloxgeno, conocidos como ROS (reactive oxygen species). Cuando se producen en ex-ceso, los ROS son importantes mediadores de lesiones a nivel celular y tisular lle-vando a la condicin conocida como estrs oxidativo (Sordillo, 2005). Los tejidosdel bovino tienen varias enzimas y molculas (vitamina E glutatin peroxidasa ysu cofactor,el selenio) que reducen a los ROS a metabolitos menos reactivos, sien-do esta capacidad antioxidante la que protege a las clulas de los efectos deletreosdel estrs oxidativo. Por lo tanto, un desbalance entre una alta produccin deROS y la disponibilidad de las molculas antioxidantes en el perodo periparto

puede conllevar a un estrs oxidativo durante este perodo crtico y aumentar conello la susceptibilidad a la mastitis (Sordillo, 2005; Sordillo & Aitken, 2009).

Aunque en muchas partes del mundo es habitual la suplementacin con altosniveles de selenio y vitamina E, el estrs oxidativo en la fase de transicin siguesiendo considerable, debido en parte a que hay una marcada individualidad en larespuesta a altas dosis de vitamina E: si no hay niveles adecuados en las vacas de loscomponentes del sistema de regeneracin de la vitamina E encargados del metabo-lismo de las molculas oxidadas de vitamina E, esa dieta alta en vitamina E pudieraincrementar el estrs oxidativo en vez de disminuirlo (Bouwstra et al., 2010).

CONCLUSIONES

El conocimiento de las peculiaridades de la respuesta inmunitaria de la

glndula mamaria en rumiantes tanto en el estado de salud como en presencia delas diferentes mastitis bacterianas, permitir hacer ms efectivos los protocolos devacunacin intramamarios, entender mejor la persistencia de cepas aun ante eluso de tratamientos antibiticos parenterales y/o locales, determinar predictorestempranos de mastitis clnica y caracterizar los alelos relacionados a la resistenciaa la mastitis para poder emplearlos en programas de seleccin gentica. Por lo tan-to, es un rea de investigacin frtil que deber brindar importantes avances enlos prximos aos.

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Inmunobiologia de La Glandula Mamaria de La Vaca

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