Errores Innatos del metabolismo

HOSPITAL DE NIOS RICARDO GUTIERREZ Buenos Aires - Argentina NUTRICIONHNRG

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Mdulo Nro. 3: Errores innatos del metabolismo y nutricin Dra. Delfina Marchione, Dra. Gabriela Perichn

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ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO

Dra. Delfina Marchione

Dra. Gabriela Perichn

1. Introduccin

1.1. El metabolismo es la suma total de distintas reacciones bioqumicas que constituyen un

proceso continuo de sntesis y catabolismo de los distintos tejidos del cuerpo.

Los signos y sntomas de los errores innatos del metabolismo son el resultado de los disturbios

metablicos causados por alteraciones del sitio cataltico o del transporte de protenas.

Figura tomada de A clinical guide to inherited metabolism Disease. J.T.R. Clarke

La figura muestra en forma esquemtica, la relacin entre varios tipos de defectos y sus

consecuencias patofisiolgicas y diagnsticas.

El componente A1 muestra un movimiento mediado por el transportador de A de un

compartimento a otro; el 2, muestra el defecto en la conversin de B a C; el 3, representa el

aumento de la conversin de B a D causada por la acumulacin de B; el 4, muestra el defecto en la

interaccin entre la apoenzima y un cofactor obligatorio; el 5, representa la disminucin del

feedback negativo de la conversin de A a B como resultado de la deficiencia de C; y el 6, muestra

la inhibicin secundaria de la conversin de E a F causado por la acumulacin de D.




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1.2. La acumulacin del sustrato de una enzima mutada es la causa principal de muchos

errores innatos del metabolismo (EIM), particularmente de aquellos que involucran

procesos de degradacin, por ej: dficit de OTC

(ornitintrascarbamilasa), acidemiametilmalnica (AMM), fenilcetonuria (PKU),

Mucopolisacaridosis y Tirosinemia entre otras.

El sustrato acumulado es tambin importante para el diagnstico. Muchas veces el diagnstico

viene de la mano de la identificacin del sustrato acumulado proximal a la alteracin enzimtica.

Esto suele pasar en las aminoacidopatas o en las acidurias orgnicas, en las que la acumulacin

del sustrato es generalmente masiva y se puede observar en plasma y orina. Su hallazgo en estos

fluidos es la base del diagnstico, aunque para esto se necesitan laboratorios especializados.

1.3 La deficiencia del producto de una reaccin especfica es otra consecuencia de varios EIM. En

estos casos la clnica va a depender en parte de la importancia del producto en cuestin.

Entre los errores congnitos de la biosntesis de los aminocidos, los signos de la enfermedad son

frecuentemente la combinacin resultante de la acumulacin del sustrato y de la deficiencia del

producto, por ejemplo, en el dficit del ciclo de la urea, Aciduria Argininosuccnica, el defecto en la

conversin del cido argininosuccnico a arginina causa el dficit de arginina, y ste luego resulta

en el dficit de ornitina. La deplecin de la ornitina intramitocondrial causa la acumulacin del

carbamilfosfato y amonio resultando en una encefalopata hiperamonmica. La importancia del

dficit de arginina en la patofisiologa de la encefalopata queda demostrada en la respuesta

espectacular a la administracin teraputica de arginina (arginina endovenosa 4 mmol/kg).

1.4 La deficiencia de productos de las reacciones es importante en otras dos situaciones que son

comunes entre los EIM.

Uno de stos podra ser llamado robo metablico, un trmino usado para explicar la ocurrencia

de miopata en algunos pacientes con glucogenosis debido a dficit de enzima desramificante. Se

ha postulado que el aumento de gluconeognesis en estos pacientes causa un aumento del

catabolismo de la protena muscular a aminocidos libres que son redirigidos de la biosntesis

protica a gluconeognesis en un esfuerzo por mantener la glucemia, que se presenta como

hipoglucemia debido a la alteracin de la glucogenolisis. Otro ejemplo del robo metablico es la

hipoglucemia que se presenta en pacientes con defectos de la beta oxidacin. La sobreutilizacin

de la glucosa y la hipoglucemia resultante, son la consecuencia de la imposibilidad de obtener

energa de la oxidacin de los cidos grasos por la deficiencia de una de las enzimas involucradas

en el proceso.




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Otro mecanismo podra ser llamado secuestro metablico. Los defectos de transportadores

causados por mutaciones que afectan protenas carriers encargados de trasladar un metabolito

de un compartimento subcelular a otro. En el sndrome de HHH, llamado as por la asociacin de

hiperamonemia, hiperornitinemia y homocitrulinemia, es causada por un dficit en el trasporte de

un aminocido, ornitina, dentro de la mitocondria. El resultado del dficit intramitocondrial de

ornitina causa acmulo de carbamilfosfato y amonio, que en definitiva causa encefalopata por

hiperamonemia.

1.5 Existen tambin los fenmenos metablicos secundarios. Estos pueden explicarse por la

estrecha interrelacin de los distintos procesos metablicos. Lo dficits enzimticos o dficit

de transportadores inevitablemente tienen otros efectos adems de los cambios inmediatos

en la concentracin de sustrato y/o producto.

Estos fenmenos secundarios metablicos, frecuentemente causan confusin diagnstica. Por

ejemplo, la hiperglicinemia cetsica fue inicialmente identificada como un desorden primario del

metabolismo de la glicina. Sin embargo, estudios posteriores muestran que el aumento de la

glicina es un fenmeno secundario que se observa en pacientes con un defecto primario del

metabolismo del cido propinico. En las formas agudas de otras acidurias orgnicas, como la

aciduria metilmalnica, tambin se observa un marcado aumento de glicina, cetoacidosis severa e

hiperamonemia, todo resultado de los efectos secundarios metablicos del acmulo de cidos

orgnicos o de acylCoA.

1.6 Confusiones diagnsticas

El error ms comn en el manejo de lo EIM es el retraso diagnstico o mal diagnstico. Hay tres

fenmenos que pueden producir confusin diagnstica de los EIM.

a) Confusin con enfermedades adquiridas

Algunos EIM son frecuentemente mal diagnosticados como enfermedades adquiridas,

especialmente algunas infecciones, intoxicaciones o dficits nutricionales.

El hecho de no considerar ambos desrdenes en forma simultnea entre los diagnsticos

diferenciales de un nio agudamente enfermo, puede resultar en la prdida de la oportunidad

diagnstica ya que no se realizan estudios necesarios en una situacin crtica y por supuesto existe

un aumento innecesario de la morbilidad o incluso la posibilidad de muerte.

b) Confusin causada por asociacin con enfermedad intercurrente

La descompensacin metablica en un nio con un EIM parcialmente compensado,

frecuentemente ocurre como resultado del stress fisiolgico de las enfermedades intercurrentes.




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La preocupacin exclusiva en la enfermedad intercurrente frecuentemente retrasa el diagnstico

de desrdenes genticos subyacentes.

Debido a la dificultad de compensar adecuadamente los requerimientos metablicos aumentados

por la enfermedad intercurrente, generalmente infecciones, los nios con EIM frecuentemente se

descompensan cuando presentan infecciones relativamente banales. Los nios con Enfermedad

de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD) intermitente o defectos de la beta oxidacin, o nias

con dficit de ornitintrascarbamilasa, (OTC ) generalmente son los nios que la familia describe

como ms dbiles o enfermizos. Ellos se presentan ms graves o tienen mayor tiempo de

recuperacin de infecciones virales triviales que sus hermanos sanos.

De todos modos, algunos de los EIM significativamente aumentan el riesgo de enfermedades

intercurrentes. Por ejemplo, otitis media recurrentes y/o resistentes al tratamiento es un

problema comn en nios de cualquier edad con Mucopolisacaridosis, en los que las alteraciones

en las trompas de Eustaquio y la produccin de un moco particularmente espeso, se combinan y

crean un medioambiente favorable para la colonizacin bacteriana del odo medio. La neutropenia

que es una caracterstica de la Glucogenosis tipo I b y de algunas acidurias orgnicas, predispone a

infecciones pigenas. La Galactosemia clsica predispone a los neonatos e infantes a sepsis por E.

coli por un mecanismo an no bien dilucidado.

c) Confusin proveniente de la heterogeneidad gentica

Entre los EIM, dos o ms desordenes clnicamente similares pueden ser causadas por mutaciones

en genes completamente diferentes. Esto se debe al hecho que el resultado neto de un defecto en

cualquiera de los numerosos pasos de un proceso metablico complejo puede ser funcionalmente

el mismo.

Un ejemplo de esto es la Mucopolisacaridosis tipo III o Sanfilippo, un grupo de enfermedades

clnicamente indistinguibles causadas por defectos en distintas enzimas involucradas en el

catabolismo del mismo glicosaminoglicano, heparn sulfato. Esto tiene implicancias importantes

para el estudio de portadores y diagnstico prenatal.

2. Aproximacin diagnstica y tratamiento inicial de lo EIM

Los EIM son enfermedades genticas, hereditarias, en su mayora de forma autosmica recesiva,

aunque tambin son bien conocidas las heredadas ligadas al X. La alteracin de un gen produce un

defecto enzimtico y esto conduce a determinadas alteraciones bioqumicas caractersticas de

cada enfermedad metablica.




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La mayora de estas enfermedades se manifiestan en la edad peditrica, aunque tambin se han

hecho diagnsticos con los primeros sntomas que aparecen en la juventud o incluso adultez

(variabilidad clnica) El diagnstico a tiempo, lleva a una disminucin de las secuelas debido a

retrasos diagnsticos y por ende tratamientos tardos.

Los sntomas iniciales pueden aparecer en forma aguda y esto es ms frecuente en la etapa

neonatal o primeros meses de vida. De todos modos, las posibles secuelas y/o consecuencias

nutricionales no son menos importantes por ser de inicio ms tardo.

Se podran dividir las formas de presentacin en 4 grupos principales:

2.1 Sntomas agudos en perodo neonatal

El recin nacido tiene un repertorio limitado de sntomas frente a distintas enfermedades. Los

sntomas iniciales, que en general se observan luego de un perodo libre de enfermedad que

puede ser ms o menos prolongado(horas a das), incluyen rechazo de la alimentacin, succin

pobre, vmitos explosivos, apneas, distress respiratorio y compromiso del sistema nervioso

central (SNC) en forma progresiva (somnolencia, letargo, coma, convulsiones). Si bien el primer

diagnstico pensado suele ser la sepsis neonatal, como ya ha sido expresado hay que pensar

simultneamente en la posibilidad de un EIM.

Los vmitos son frecuentes en los EIM debido a alteracin en el metabolismo proteico. En general

se deben a los efectos txicos de los metabolitos que se acumulan en el SNC. Ejemplo de este

debut se ven en pacientes con Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD), acidurias

orgnicas como la academia metilmalnica o academia propinica, alteraciones del ciclo de la urea

y galactosemia.

En los casos de enfermedades que producen hiperamonemia, tambin puede aparecer como

primer sntoma, la alteracin del ritmo respiratorio, hiperventilacin producida por la alcalosis

respiratoria.

Ante la sospecha inicial, en el laboratorio se puede encontrar en el hemograma neutropenia y

trombocitopenia en las acidurias orgnicas, o la presencia de cetonuria en un neonato que debe

obligar a descartar la presencia de una aciduria orgnica, mientras que la ausencia de cetonuria (o

hipocetonuria) coincidente con hipoglucemia debe hacernos pensar en la posibilidad de un

defecto de la beta oxidacin de los cidos grasos. Ante la presencia de aumento del cido lctico

podemos pensar en acidurias orgnicas o enfermedades mitocondriales; y si se asocia a

hipoglucemias en glucogenosis. El nivel de amonio es importante en todo cuadro agudo, sobre

todo ante una encefalopata inexplicada.




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Dentro de los diagnsticos diferenciales ante una hiperamonemia, si sta se presenta

precozmente (24 hs de vida) debemos pensar en un trastorno del ciclo de la urea o acidurias

orgnicas, sin olvidar las hiperamonemias transitorias.

Otra alteracin muy frecuente es la acidosis metablica con anin gap aumentado ( 16), debido

frecuentemente a acidurias orgnicas (academia propinica, metilmalnica, isovalrica) y a veces

puede estar acompaada de neutropenia y trombocitopenia, y como ya se mencion de

hiperamonemia.

En todos estos casos, debe reservarse muestras del estado crtico de suero, gotas de sangre

impregnadas en papel de filtro y orina a fin de obtener dosaje de carnitina total y libre,

acylcarnitinas, dosaje de aminocidos plasmticos cuantitativos, cidos orgnicos urinarios y cido

ortico urinario. Con toda esta informacin podremos ir definiendo la conducta a seguir.

2.2 Sntomas agudos y recurrentes de inicio ms tardo.

En estos casos, el perodo libre de sntomas puede ser de meses a aos. Se presentan en crisis que

pueden llevar a secuelas severas e incluso la muerte, y en los perodos inter crisis los pacientes son

normales e incluso las determinaciones bioqumicas no arrojan datos relevantes. Las crisis suelen

ser desencadenadas por enfermedades infecciosas, fiebre, constipacin o ingestas excesivas (o a

veces simplemente no habituales) de protenas. A veces, las crisis tambin pueden ser precipitadas

por ayunos no habituales o actividad fsica extrema o situaciones de stress (accidentes,cirugas).

Las enfermedades posibles son las acidurias orgnicas, defectos del ciclo de la urea de comienzo

tarda y tambin los defectos de la beta oxidacin.

La clnica puede ser tan comn como episodios de cefalea intensa, vmitos, intoxicacin, o

compromiso de la conciencia. Ante cualquiera de ellos, se debe plantear el posible diagnstico de

un EIM, especialmente si se acompaa de cetoacidosis, hiperamonemia, aumento del cido

lctico, hipoglucemia. Se puede acompaar de alteraciones hepticas, digestivas, neurolgicas o

psiquitricas.

En este grupo se encuentran las intolerancias a los hidratos de carbono como la fructosemia y las

glucogenosis.

Los defectos de la oxidacin de los cidos grasos tambin cursan con hipoglucemia, acompaada

de falta o poca produccin de cuerpos cetnicos (hipoglucemia hipo o no cetsica). Se puede

acompaar de otras alteraciones bioqumicas como la hiperamonemia, acidosis metablica o

aumento de las transaminasas (Sindrome Reye like). El ms frecuente de estos defectos es el

dficit de la deshidrogenasa de acyl Co A de cidos grasos de cadena media. A veces se rescata

como antecedente familiar un hermano con muerte sbita. En los defectos de la oxidacin de los

cidos grasos de cadena larga, se asocia una cardiomiopata e incluso la muerte en paro cardaco.




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2.3 Sntomas crnicos y progresivos

En estos casos los sntomas pueden ser digestivos: anorexia, vmitos, retardo del crecimiento.

Los sntomas neurolgicos (retraso madurativo, convulsiones y alteraciones neurolgicas centrales

y perifricas) pertenecen a este grupo. La ms caracterstica es la fenilcetonuria, aunque debido a

los programas de screening neonatal que lleva a su deteccin temprana en la etapa asintomtica,

casi ha desaparecido como causa de trastorno neurolgico crnico. Tambin pueden ser

responsables de estos cuadros, las acidurias orgnicas, defectos del ciclo de la urea, enfermedades

mitocondriales o intolerancia a la protena lisinrica. A veces tambin puede acompaar el cuadro

clnico o presentarse con sntomas musculares como hipotona, debilidad muscular o disminucin

de la masa muscular.

2.4 Sntomas especficos y permanentes caractersticos de un EIM, como cardiomiopata,

hepatomegalia, luxacin del cristalino, dismorfias.

La cardiomiopata se presenta en los defectos de la beta oxidacin de los cidos grasos,

enfermedad de Pompe y en las acidurias orgnicas, como signo predominante, en algunos casos

como los defectos de la beta oxidacin de cidos grasos largos con trastornos de la repolarizacin.

En enfermedades lisosomales, como la enfermedad de Gaucher, Niemann Pick y enfermedad de

Wolman, entre otras, las visceromegalia suele presentarse en los primeros meses o aos de vida.

El dficit de Piruvato deshidrogenasa (PDH) presenta un fenotipo particular similar al sndrome de

alcohol fetal, puesto que el acetaldehdo materno inhibe la PDH fetal. Las dismorfias como signo

predominante y de carcter progresivo en las MPS.

Otros ejemplos, son la presencia de cataratas en varias enfermedades, como galactosemia,

sndrome de Zellweger , sndrome de Lowe , MPS1 y enfermedad de Fabry. La luxacin del

cristalino en homocistinuria, dficit de sulfito oxidasa y de molibdeno.

Otro modo de clasificarlas de forma prctica para ubicarse en posibles etiologas, es la forma

propuesta por Saudubray y Fernandez, que mencionan un Grupo 1, con alteracin de la sntesis o

catabolismo de las molculas complejas, en donde los sntomas son permanentes, progresivos e

independientes de eventos (ayunos, ingestas o enfermedades intercurrentes). Pertenecen a este

grupo las enfermedades lisosomales (Mucopolisacaridosis, oligosacaridosis, enfermedades

peroxisomales). En el Grupo 2 se encuentran los trastornos del metabolismo de pequea

molcula, o metabolismo intermedio, que llevan a un cuadro de intoxicacin aguda o progresiva,

por acmulo de metabolitos txicos proximales al bloqueo enzimtico. Se caracterizan por

presentar un perodo libre de sntomas que puede ser de horas, das, semanas, meses o aos

segn el transtorno. Entre ellas se encuentran las acidurias orgnicas, las aminoacidopatas,

defectos del ciclo de la urea. El Grupo 3; EIM que comprometen el metabolismo energtico, en

estos casos los sntomas se deben a falla en la produccin de energa o imposibilidad de utilizarla,




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y en general son hipoglucemia, hiperlactacidemia, hipotona, alteracin del crecimiento, etc. Los

ejemplos tpicos son las glucogenosis tipo I como ms tpica, pero tambin tipo III, VI, etc, las

acidemias lcticas congnitas, (Piruvato deshidrogenasa, piruvatocarboxilasa), alteracin de la

oxidacin de los cidos grasos o defectos de la cadena respiratoria mitocondrial.

2.5 Examenes de laboratorio

Entre los laboratorios de inicio que deberamos tener se encuentran laboratorios generales como

hemograma con plaquetas, glucemia, estado cido base, ionograma con cloro (a fin de poder

obtener el anion gap), cido lctico, amonio, hepatograma y eventualmente enzimas musculares

(CPK y LDH). En orina adems de verificar la presencia de cetonuria y cuerpos reductores, se debe

congelar la primera muestra obtenida de la crisis junto con muestra de suero (separado y

congelado) y gotas de sangre secas en papel de filtro (GSPF), pertenecientes al primer momento

agudo de la crisis, sin mediar hidratacin ni suero glucosado. Es muy importante consignar algunos

datos referidos al momento de la extraccin de las muestras a fin de luego poder interpretar

correctamente los resultados. Por ejemplo, horas de ayuno, o si son postprandiales, ltima

alimentacin ingerida; o si hubo cambios en la alimentacin (patrn de horarios o calidad de

comida) en los ltimos das previos a la crisis

Con estas muestras, se pueden ampliar los estudios iniciales para poder dirigir la sospecha

diagnstica de un EIM. Por ejemplo, en el suero se puede medir betahidroxibutirato y NEFA

(cidos grasos libres) en casos de hipoglucemia y/o cetosis; el dosaje de carnitina total y libre, y

aminocidos cuantitativos, en casos de hiperamonemia y/o acidosis metablica; en las GSPF

dosaje de biotinidasa, las acilcarnitinas cuantitativas y en orina los cidos orgnicos urinarios,

succinilacetona y si fuera necesario tambin los aminocidos urinarios.

En los casos en que la clnica se acompae de sntomas neurolgicos importantes (convulsiones,

status epilptico, etc) podra ser necesario tambin tener muestra de LCR congelado en

simultneo con muestra de sangre para poder dosar en ambos fluidos los aminocidos, amonio y

lctico generalmente.

Actualmente muchos diagnsticos de EIM se realizan a travs de la pesquisa neonatal obligatoria,

Ley Nacional Nro: 26279 (Republica Argentina), sancionada en septiembre del 2007 que abarca

Fenilcetonuria, Galactosemia, dficit de biotinidasa junto con hipotiroidismo congnito, fibrosis

qustica, hiperplasia suprarrenal congnita , retinopata del prematuro, Chagas y sfilis. En estos

casos los pacientes son asintomticos y el diagnostico debe confirmarse con laboratorios

especficos. Es de suma importancia que esto ocurra en la primera semana de vida para que

cumpla con el principio de evitar la clnica y posibles secuelas. Adems est disponible el

diagnstico de otros errores del metabolismo ( 23 EIM) con el mtodo de espectrometra de masa

en TANDEM:




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Algoritmos diagnsticos:

Acidosis Orgnica:

E: elevado N: normal MSUD: Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce PDH: Piruvatodehidrogenasa MMA: Aciduriametilmalonica PA: AciduriaPropinica IVA: Aciduriaisovalerica




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Cetosis:

MCT: triglicricos de cadena media MCAD: Defectos de la oxidacin de los cidos grasos de cadena media SCHAD: Defecto de la oxidacin de los cidos grasos de cadena corta




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Hiperlactacidemia:

PC: Piruvato carboxilasa




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Hiperamonemia:

Hiperamonemia neonatal: THAN: Hiperamonemia neonatal transitoria EIM: Errores innatos del metabolismo AOU: Acidurias orgnicas transitoria

Defectos del ciclo de la urea

AA: Aminocidos

CPS: carbamilfosfato sintetasa

OTC: ornitintrascarbamilasa

ASA: Acido argininosuccnico.




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3 Generalidades de la terapia nutricional

El objetivo principal de la terapia es prevenir los daos que pudiera causar la crisis en

curso, a travs de la correccin del desequilibrio metablico.

3.1 Medidas de sostn comunes

Las primeras medidas a tomar son: mantenimiento de va area, la suficiencia cardaca, y una

buena hidratacin, que asegure un ritmo diurtico adecuado (que en general es la forma de

detoxificacin fisiolgica de la mayora de los metabolitos txicos) . Asimismo, se debe evitar el

catabolismo causado por la hipertermia o dolor, aplicando las drogas antipirticas y/o analgsicas

correspondientes.

En los cuadros de intoxicacin por acumulacin de sustrato, la restriccin del mismo suele ser el

primer paso, y muy eficiente por ejemplo en la Fenilcetonuria (suspendiendo el aporte de

fenilalanina) o en la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (suspendiendo valina,

leucina e isoleucina), o en la galactosemia, donde se indica la suspensin de la ingesta de galactosa

de la dieta. En otras patologas, como la tirosinemia, se debe agregar a la suspensin del sustrato,

drogas adyuvantespara evitar la acumulacin del metabolito txico, la succinilacetona, como el

NTBC o 2-(2-nitro-4 trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclo-hexanedione.

En otras situaciones, se debe suplementar alguna sustancia que no se sintetiza (posterior al

bloqueo) a fin de prevenir su dficit. En las alteraciones del ciclo de la urea, deficiencia de carbamil

fosfato sintetasa, dficit de ornitintrascarbamilasa o la arginino succnico sintetasa, la arginina no

se sintetiza correctamente, por lo que pasa a ser un aminocido esencial, siendo parte del

tratamiento su suplementacin. Otro ejemplo es la Homocistinuria clsica, en donde la sntesis de

cistena est disminuida mientras que la de homocistena est aumentada.

Otro tipo de tratamiento debe realizarse cuando: a) la actividad enzimtica se ve afectada por una

enzima defectuosa o inestable, b) la enzima est presente pero falla la unin al sustrato o lo hace

en forma defectuosa, c) la apoenzima no se une a la coenzima o lo hace en forma defectuosa, d) la

apoenzima es constitutivamente normal, pero hay menor cantidad de coenzima, por lo que

tambin hay disminucin de la actividad.

En estos casos el tratamiento es la suplementacin de la coenzima o su precursor. Muchas veces

es una vitamina que para que funcione como coenzima debe darse en dosis farmacolgicas. En

otros casos, el tratamiento adecuado es la estimulacin enzimtica . Por ej. algunos casos de

Homocistinuria responden a la estimulacin de la metilacin con betana.

La detoxificacin de metabolitos txicos consiste en unir el metabolito a otra sustancia y generar

complejos no txicos, este tipo de tratamiento se puede aplicar cuando el metabolito txico es no




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esencial y no se necesita ms que la dieta para controlar sus niveles. Por ejemplo, la glicina en la

academia isovalrica, se une al cido isovalrico y forma el complejo no txico isovalerilglicina,

previniendo las cetoacidosis y sus complicaciones secundarias.

Otra forma de eliminacin de metabolitos txicos es la suplementacin con l-carnitina. Esta amina

trasporta los cidos grasos de cadena larga a la mitocondria para su oxidacin y obtencin de

energa. La carnitina tambin forma steres con los diversos cidos orgnicos que se generan en

las acidemias orgnicas.

Se usa adems en los defectos de la beta oxidacin de los cidos grasos, especialmente en el

dficit de la beta oxidacin de cadena larga, enfermedad que se caracteriza por producir

especialmente hipoglucemia hipocetsica con acidosis metablica. Los metabolitos intermediarios

como hexanoilCoA y octanoil Co A son removidos al formar steres con la carnitina,

restableciendo el nivel de Coenzima A libre en la mitocondria.

Algunos EIM o el tratamiento de ellos causan deficiencias bioqumicas secundarias importantes.

Por ejemplo en las acidurias metilmalnica o propinica, se acumula el propionato y

metilmalonato en la mitocondria, y esto inhibe secundariamente las enzimas del ciclo de la urea y

del metabolismo de la glicina, originando hiperglicinemia e hiperamonemia. Al controlar con el

tratamiento dietario el nivel de los cidos (suspensin del aporte de metionina, treonina, valina e

isovalina de la dieta), se restablecen los niveles de glicina y amonio en sangre.

3.2 Tratamiento de emergencia:

El tratamiento de emergencia debera establecerse inmediatamente, an sin tener el diagnstico

certero, ya que el tratamiento apropiado y agresivo puede evitar que se instalen secuelas

irreversibles o incluso salvar la vida.

Siempre el primer paso, es obtener muestras de sangre y orina a fin de poder procesarlas y llegar a

diagnstico definitivo en el menor tiempo posible.

El tratamiento inicial debe cumplir con dos objetivos, primero remover el metabolito acumulado y

segundo restablecer el balance metablico para promover anabolismo.

Para la remocin del metabolito txico, lo primero es asegurarse una correcta hidratacin (aunque

no excesiva ya que puede exacerbar el edema cerebral) y diuresis. En muchos casos ser necesario

recurrir a la hemodilisis o hemofiltracin, por ejemplo, cuando se presentan cuadros con

hiperamonemia severa con trastorno de la conciencia, en donde la velocidad de descenso de la

amonemia juega un papel fundamental en la prevencin de secuelas neurolgicas secundarias al

edema cerebral.




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Se recomienda que la hidratacin sea realizada con suero glucosado que aporte un flujo de

glucosa entre 6-8 mg/k/min, para tambin iniciar el anabolismo a partir de una fuente de energa

rpida.

La correccin de la acidosis metablica con bicarbonato de sodio, slo est indicada en casos

crticos, donde la acidosis metablica severa (pH menor a 7.1 y bicarbonato menor a 10 mEq/l)

persiste a pesar de la remocin del txico, pero slo con un cuidadoso control de electrolitos, ya

que la administracin excesiva de bicarbonato de sodio puede causar o perpetuar el edema

cerebral ,la hipernatremia o la aparicin de hemorragia cerebral.

En cuanto al soporte nutricional, se inicia en paralelo. Habitualmente durante las primeras horas

de inicio de tratamiento se suspende el aporte de la alimentacin, pero con el cuidado de no

suspender el aporte proteico por no ms de 48 hs. Luego de este perodo la alimentacin debe

reinstaurarse, ya sea por va parenteral o enteral, segn el estado del paciente.

Desde el inicio el paciente debe tener aporte alto de caloras a fin de evitar el catabolismo proteico

endgeno, y esto inicialmente se logra con altos aportes de glucosa. En ocasiones es necesario

agregar insulina en forma simultnea para lograr estimular el anabolismo, y mantener glucemias

normales, evitando la glucosuria.

Si se sospecha un defecto del ciclo de la urea por la hiperamonemia y alcalosis respiratoria inicial

que luego se transforma en acidosis metablica, se indica, como medida inicial , clorhidrato de

arginina al 10% (0,6 gr/kg) en 90 minutos por va endovenosa. Si en cambio se sospecha una

acidemia orgnica se indican como inductores enzimticos vitamina B 12 (1 mg im.). Si se sospecha

una acidemia metilmalnica, biotina (10 a 20 mg/kg V.O. o por SNG)

En caso de presentar intolerancia oral luego de las primeras 48 hs de tratamiento, se debe iniciar

la alimentacin por va parenteral. Inicialmente debe contener glucosa al 15% o 20% y lpidos al

20% (estos ltimos se indicarn cuando se haya descartado un defecto de la beta oxidacin de los

cidos grasos, ya que en estos casos estn contraindicados). Se intenta que el aporte calrico

llegue como mnimo a 100 Kcal/kg/da.

Cuando se pueda contar con la va enteral, se iniciar la nutricin por sta va, con polmeros de

glucosa, cidos grasos de cadena media y esenciales con aporte de 130 a 150 Kcal/Kg/da. Adems,

se debe asegurar el aporte de vitaminas, minerales y cofactores necesarios. Finalmente se

agregarn y, en forma paulatina, las protenas. Inicialmente con aportes bajos 0,2 0,3 gr/kg/da

de aporte y se ir aumentando segn la tolerancia que se mide por la clnica y el laboratorio,

controlando los niveles principalmente de amonio y cido lctico y tambin las fluctuaciones del

EAB y del ionograma.




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Ya con la sospecha diagnstica firme del EIM que estamos tratando, se iniciar el aporte de la

mezcla aminoacdica que corresponda. Por ejemplo en la acidemia metilmalnica, se indica

frmula libre de treonina, valina, metionina e isoleucina.

En los pacientes que se presentan con hipoglucemias, los diagnsticos ms frecuentes son los

defectos del metabolismo de los hidratos de carbono o en los defectos de la beta oxidacin. Los

ms frecuentes son las enfermedades por depsito de glucgeno (glucogenosis) que se presentan

luego de ayunos ms o menos prolongados. En otros casos, como la galactosemia o la fructosemia,

los sntomas ocurren luego de la introduccin de estos azcares (galactosa y fructosa

respectivamente) en la dieta.

La mayora de los defectos de la beta oxidacin cursan con hipoglucemia hipocetcica, y en

general luego de un ayuno ms prolongado (4 a 6 hs) que para la glucogenosis tipo I

(frecuentemente necesitan alimentacin continua en las primeras etapas del tratamiento), ya que

pueden utilizar todo el glucgeno de reserva heptico y muscular, y recin tienen dficit

energtico cuando tienen que recurrir a la energa de la beta oxidacin.

El seguimiento nutricional a largo plazo debe ser muy cuidadoso, ya que en general son dietas en

las que se restringe algn nutriente. Se debe cuidar un adecuado aporte de todos los

micronutrientes (vitaminas, minerales) . Pero en algunas oportunidades, se debe vigilar el aporte

de nutrientes que no son habitualmente deficientes en las dietas normales, como por ejemplo, los

cidos grasos, que, cuando el aporte graso se restringe a un 20% del VCT, se debe asegurar que

estn cubiertos, los requerimientos de los esenciales .

En la Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce, una vez confirmado el diagnstico, se debe

reiniciar la alimentacin introduciendo la frmula especfica libre de aminocidos ramificados, y

completar el aporte proteico con protenas naturales para cubrir los requerimientos mnimos de

estos mismos aminocidos (valina, leucina e isoleucina). Segn la frmula que se utilice, a veces es

necesario ajustar el aporte de cidos grasos esenciales y, el aporte calrico, con polmeros de

glucosa. En el seguimiento a largo plazo, se debe realizar regularmente el dosaje de estos

aminocidos en sangre para, de ese modo, ajustar el aporte.

Errores Innatos del metabolismo

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