Metabolismo Glucogeno

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Metabolismo del glucógeno

Glucosa

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Bibliografía

Voet, D., J. Voet y C. Pratt Capítulo 15.1, 15.2 y 15.3

McKee, T. y J. McKee. Capítulo 8.5

Mathews. Capítulo 15. Metabolismo del glucógeno (incluye gluconeogénesis)

Champe, et al., 3ª. Ed. Biochemistry. Glycogenmetabolism

Murray, et al. Harper, Bioquímica ilustrada. Capítulo 18. Metabolismo del glucóneno

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Introducción

El cuerpo humano necesita constantemente de glucosa para llevar a cabo procesos metabólicos

Glucosa es la fuente de energía preferencial en:- Cerebro- Eritrocitos (células con pocas o sin mito)- Tejido muscular bajo condiciones anaeróbicas (ejercicio)

Tres fuentes principales de glucosa:- Dieta (esporádico) - Gluconeogénesis (fuente constante, proceso lento)- Degradación de glucógeno (rápida movilización)

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Fuentes de glucógeno en cuerpo

Se encuentra principalmente:

- Músculo esquelético (fuente energía sólo para la contracción)

- Hígado (mantiene los niveles de azúcar en sangre (~5 mM en la sangre)

Células en general (poca cantidad para su uso individual)

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¿Dónde estamos?

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Glucógeno- Se sintetiza después de ingerir alimento

glucogénesis hepática

- Una parte es sintetizada a partir de moléculas C3 lactato y alanina

- Se almacena en principio en el hígado

- Proporciona un suministro constante de Glu (12-18h)

El hígado puede almacenar glucosa para abastecer al cerebro medio día. En condiciones de ayuno prolongado, la demanda de glucosa se satisface por gluconeogénesis

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Glucosa 6-fosfato- Degradación de glucosa,

- Degradación de glucógeno

- Gluconeogénesis

G-6-P es precursor de la síntesis de glucógeno y de la vía de las pentosas

Se sintetiza por:

Glucosa se metaboliza a piruvato y se incorpora como Acetyl-CoA al ciclo del Ac cítrico

Lactato y aminoácidos se convierten a piruvato y a su vez, son precursores de la gluconeogénesis

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Estructura del glucógenoA-D-glu Gránulos de aprox. 400 a

millones de daltons

Enlaces α-1,4 glucosídicos1 cada 12 residuos aprox. Ramifica cada 8-10 residuos, enlaces α 1,6 glucosídico

Su extremo reductor estáenlazado a una proteínaglucogénina con un enlace beta a un residuo de tirosina

Gránulos de glucógeno, hacia las ramas externas, contienen enzimas que lo sintetizan y la que lo degradan

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Enlaces… 1,4 y 1,6Enlaces α-1,4

Enlaces α-1,6

Su estructura ramificada incrementa su solubilidad lo que permite su rápida síntesis y degradación

http://www.center.osaka-wu.ac.jp/~ymakino/

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GlucógenoPolímero de D-glucosa con enlaces α(1-4) con ramificaciones α(1-6) cada 8-14 residuos.

Los gránulos intracelulares forman unidades que contienen las enzimas que lo degradan y regulan este proceso.

Presente principalmente en: células del músculo y células hepáticas.

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Glucógeno

Molécula de glucógeno

α- Moléculas esféricas de glucógeno

β- proteínas metabólicas asociadas

Glucógeno fosforilasa

La hendidura sólo puedealojar 4 ó 5 residuos,porello no puede degradarramificaiones

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Glucogenólisis: degradación

Requiere tres enzimas:

1. Glucógeno fosforilasa. Sustituye el enlaces 1,4 glucosídicos de un residuo, porun grupo P G-1-PUna unidad de glucosa a la vezes liberada. Sólo si está a 5 unidades del punto de ramificación Qué enlaces rompe y qué enlaces forma

la desramificadora?

2. Desramificadora de Glucógeno. Elimina ramificaciones y permiteque los residuos sean accesibles a la fosforilasa: 4 α-glucanotransferasa y Amilo α-1,6-glucosidasaVOET: glucosiltransferasa: α 1,4 transglucosilasa

3. Fosfoglucomutasa. Convierte G-1-P en G-6-P

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1. Glucógeno fosforilasa

Tiene como cofactor al Piridoxal-5’-fosfato (PLF)

Derivado de la Vit-B6

Libera una unidad de glucosa sólo si está alejada al menos 5 unidades de un punto de ramificación

http://www.rcmm.dote.hu/gergely.htm

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1. Glucógenofosforilasa

1. Formación de un complejocuaternario E-Pi-glucógeno(BH+ cadena lateral de un aa (Lys?) mantiene el PLP neutro)

2.Formación de un ión oxonio(H3O+) involucrado en la catálisis ácida por el Pi

3.Reacción del oxonio con el Pi para formar la G-1-P

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DesramificaciónDesrramificación: 2 enzimas: 4- α-glucotransferasa

Amilo-α-1,6-glucosidasa

VOET: UNA enzima glucosiltransferasa…!!!α 1,4 transglucosilasa

El último residuo, es hidrolizado, no es fosforilado

http://www.center.osaka-wu.ac.jp/~ymakino/

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Glucógeno fosforilasa T y R

Estado T la subunidad fosforilasa b dimérica sin efectoresalostéricos

Estado R con AMPc unido (reglulación de glucogenólisis y glucogénesis) (inhibe la glucogénesis)

Solo el grupo fosfato participa en la catálisis. Actúa como catalizador ácido base general.

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1. Glucógeno fosforilasaDos formas: - Fosforilada: Fosforilasa a. Tejidos con mayor demanda energética

(músculo activo). Fosforilada

- Defosforilada: Fosforilasa b. Músculos inactivos. No fosforilada

Regulada por interacciones alostéricas y modificaciones covalentes(forforilación y defosforilación)Inhibidores alostéricos: ATP y G-6-PActivador alostérico: AMPInhibidor alostérico en hígado: GlucosaInhibidor: 1,5-gluconolactona (análogo geométrico de la media silla del ión oxonio)

Los inhibidores y actúan en forma ligeramente diferente en las dos formas

OJO: Los residuos de glucosa se eliminan desde el extremo NO reductor

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Control de la glucóneno-fosforilasaRegulada por modificaciones alostéricas y covalentes, fosforilación y desfosforilación

El AMP promueve el desvío T a R

Baja afinidad por sustrato

Alta afinidad por sustrato

La fosforilasa b (menos activa) por AMP activaalostéricamente y el ATP y G-6-P inhibe alostéricamente.Bajo condiciones fisiológicas está en su forma T

La fosforilasa a (mas activa), no responde comunmente a estosefectores y está mayormente en la forma R, a menos que hayaun alto nivel de glucosa

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Enzima desramificadora

Oligo (α1-6) a (α1-4) Glucantransferasa.

Se transfieren tres residuosde glucosa con unión α(1-4) terminales desde la rama que ya no puede catalizar la fosforilasa, hacia el extremo no reductor

La rama que se alargó, queda disponible para la fosforilasa

El residuo α(1-6) es hidrolizado por la misma enzima.

Produce: una cadena alargaday una molécula de Glu libre

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Velocidades de rxnLa velocidad de reacción del glucógeno fosforilasa esmucho mayor que la velocidad de la desramificadora.

Bajo condiciones de alta demanda metabólica, las ramasexternas del glucógeno (casi la mitad de los residuos) se degradan en unos pocos segundos en el músculo.

La degradación completa, que incluye las reacciones de desramificación, es más lenta.

Por ello, el músculo sólo puede aguantar su esfuerzomáximo por unos pocos segundos

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3. Fosfoglucomutasa

1. El OH del C-6 de la Glu ataca el P de la fosfoenzima

2. Se forma el intermediario G-1,6 biP. El OH de la Ser de la enzima ataca al fosforilo del C-1

3. Se forma la G-6-P y se regenera la fosfoenzima

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3. Fosfoglucomutasa

La glucosa-6-P resultante: es impermeable a la membrana. Clase, porqué…??

La G-6-P se produce en el citosol y la G-6-Pasa reside en la mb del retículo endoplásmico, por lo que la G-6-P debeser importada al RE por una translocasa.

La G-6-P es hidrolizada a Glucosa + Pi y regresa al citosoly puede ser distribuida a otros tejidos. Enzima endémicade hígado y riñón

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Glucosa-6-fosfatasa en REEn hígado y riñón:

Cataliza el último paso de la glucogenólisis y de la

ruta de gluconeogénesis

G-6-P entra al RE vía un transportador, es

hidrolizada por la G-6-fosfatasa por una enzima

transmembranal

La enfermedad de deficiencia de almacenaje de glucógeno tipo Iase debe a un defecto en la fosfatasa y la tipo Ib a un defecto en el transportador de G-6-P

http://www.icp.be/grm/Carbohydrate/contributions.htm

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Síntesis de glucógenoEs una ruta termodinámicamente desfavorable ∆G positivo

3 enzimas:

1. UDP-glucosa pirofosforilasa,

2. Glucógeno sintasa

3. Enzima ramificadora del glucógenoOJO: Voet pág. 481, dice desramificadora.

Es un error

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1. UDP-glucosa fosforilasaComo tiene un ∆G positivo, requiere de un paso exergónicocomo es la ruptura de un nucleósido trifosfato –uridintrifosfato (UTP) para formarPPi

El O del fosforilo de G-1-P ataca al átomo α-fósforoso de UTP y forma UDP-glucosa y pirofosfato inorgánico PPi

El PPi es hidrolizado por la pirofosfatasa inorgánica

UDP-glucosa

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2. Glucógeno sintasaCataliza la transferencia del grupo glucosilo de la UDP-glucosa a los extremos no reductores del glucógeno

Este proceso incluye la formación de un ión oxonio por la eliminación de UDP.

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2. Glucógeno sintasaGlucógeno sintasa: en condiciones de alimentación normal,

Activada alostéricamente por: G-6-P

Glucógeno sintasa también es controlada alostéricamente: Inhibida por ↑ concentraciones de ATP, ADP y Pi (Voet, p. 486)

Glucógeno sintasa fosforilada = inactivaGlucógeno sintasa des-fosforilada= activa

Sólo genera enlaces α(1 4) y produce α-amilosaLa enzima desfosforilada puede activarse por G-6-PSe inhibe por la 1,5-gluconolactona (análogo geométrico de la media silla del ión oxonio)Extiende una cadena glucano ligada α(1-4) existente (no une a dos glucosas)

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Síntesis…Se requiere de una cadena de glucógeno.

Aparentemente se incia por la transferencia de glucosadesde la UDP-glucosa a un residuo específico de tirosinaen una proteína cebadora “glucogenina”

La glucogenina extiende la cadena glucosa por más de siete residuos de glucosa, donados por UDPG lo queforma al cebador

Esto inicia la síntesis del glucógeno por extensión del cebador.

http://www.reactome.org/figures/glycogen_synthesis.jpg

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Nucleación de glucógeno

GlucogeninaGlucogenina G

Requiere de un cebador de (α-1,4) cadena de poliglucosa de al menos ocho residuos (primera rama adherida a la glucogenina

Cada nueva cadena se ramifica en cadenas (12 a 14 residuos)

Las cadenas internas tienen dos ramificaciones α1,6

Una partícula madura, lista para continuar el proceso de síntesis posee aprox. 55,000resiuos de glucosa Glucógeno

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3. Enzima ramificadoraSe forma por transferenciade un segmento de 7 residuos desde un extremo, hasta el grupo C6-OH de un residuo glucosa en la mismacadena o en otra

Amilo-1,4 1,6) transglucosilasa

Cada segmento puedellegar de una cadena de al menos 11 residuos y el nuevo punto estáalejado al menos 4residuos

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Control hormonal La unión de adrenalina a los receptores adrenérgicos (β) aumenta la [AMPc] que promueve degradación de glucógeno en G-6-P (músculo) ó en glucosa(hígado) Hace más activa a la fosforilasa. El hígado responde de manerasimilar al glucagón

En el hígado, la unión de adrenalina a los receptores adrenérgicos (α) aumenta la [Ca2+] citosólica que también promueve la degradación del glucógeno

A altas [Gluc] en sangre, la insulina promueve que las células lo internalicen, en le hígado se promueve la síntesis de glucógeno

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Patologías

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RegulaciónGlucógeno sintasa a (des-fosforilada = activa)Glucógeno sintasa b (fosforilada = inactiva)

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Regulación

Inactiva síntesis de glucógeno

Adrenalina y glucagon desencadenan la síntesis de AMPce inhiben la síntesis del glucógeno al fosforilar la Glucógeno sintasa b.

http://sandwalk.blogspot.com/2007/05/regulating-glycogen-metabolism.html

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Regulación

Adrenalina y glucagon, además de bloquear la síntesis de glucógeno, promueven la degradación del mismo al fosforilar la glucógeno fosforilasa a

http://sandwalk.blogspot.com/2007/05/regulating-glycogen-metabolism.html

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Papel de la insulinaPor cada cinasa hay una fosfatasa

La insulina tiene el efecto contrario de glucagon y adrenalina. Cuando los niveles de azúcar sanguínea son altos, la insulina se enlaza a su receptor y de mb y desencadena una ruta de activación de la fosfatasa-1. Se desfosforilan las tres enzimas y activan la síntesis de glucógeno

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Regulación hormonal

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Regulación

InsulinaGlucagonAdrenalinaGlucógeno sintasaGlucógeno fosforilasa

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Ver estas ligas…

http://dwb.unl.edu/teacher/nsf/c11/c11links/web.indstate.edu/thcme/mwking/glycogen.html

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http://www.med.unibs.it/~marchesi/glycogen.html

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Fructosa en nuestra dietaWhy is fructose such a strong signal for release of glucokinase. Remember, glucokinase is "not interested" in reacting with fructose. It is specific for glucose. Starch, which yields glucose during digestion, has been a main energy source for mankind since the agricultural revolution 8000-10000 years ago. Fructose is found in small quantities in many fruits and honey. The amount of fructose in our former diets was far lower than starch-derived glucose found in the food we have eaten for thousands of years. Combine an apple (5-7% fructose) and some wheat, potatoes or corn, and you get translocation of glucokinase and an active glucose metabolizing system (with a little fructose taken along for the ride). Fructose seems to have acted as a signal substance, used to activate glucose metabolism. The enzyme required to initiate fructose metabolism, fructokinase, is only found in quantity in the liver (and sperm cells). Furthermore, it is not under metabolic control. If fructose comes to the liver, it will be taken up and very quickly metabolized!The rapid metabolism of sugar at today’s very large levels appears to be responsible for excessive fatty acid synthesis in the liver. Because fructose metabolism "fills" glycolysis with substrate at a very high rate, frequent use of sucrose (remember sucrose is a dimer of fructose and glucose) or fructose promotes fat production. Measurement of plasma triglyceride levels has shown these to be increased by the chronic ingestion of sugar. There is a reliable correlation between sugar consumption, dyslipidemia and metabolic syndrome.

http://www.medbio.info/Horn/Time%201-2/carbohydrate_metabolism%20March%202007.htm