8/13/2019 Bliss and Lomo (1973)

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J . P h y s i o l . ( 1 9 7 3 ) , 2 3 2 , p p . 3 3 1 - 3 5 6 331W i t h 1 2 t e x t - f i g u r e sP r i n t e d i n G r e a t B r i t a i n

LONG-LASTING POTENTIATIONOF SYNAPTIC TRANSMISSION IN THE DENTATE AREA

OF THE ANAESTHETIZED RABBIT FOLLOWINGSTIMULATION OF THE PERFORANT PATH

By T . V . P . BLISS AND T . L0MOFrom t h e N a t i o n a l I n s t i t u t e f o r M e d i c a l R e s e a r c h , M i l l H i l l ,L o n d o n NW7 1AA a n d t h e I n s t i t u t e o f N e u r o p h y s i o l o g y ,U n i v e r s i t y o f O s l o , N o r w a y

( R e c e i v e d 1 2 F e b r u a r y 1 9 7 3 )SUMMARY

1 . T h e a f t e r - e f f e c t s o f r e p e t i t i v e s t i m u l a t i o n o f t h e p e r f o r a n t p a t hf i b r e s t o t h e d e n t a t e a r e a o f t h e h i p p o c a m p a l f o r m a t i o n h a v e b e e ne x a m i n e d w i t h e x t r a c e l l u l a r m i c r o - e l e c t r o d e s i n r a b b i t s a n a e s t h e t i z e dw i t h u r e t h a n e .

2 . I n f i f t e e n o u t o f e i g h t e e n r a b b i t s t h e p o p u l a t i o n r e s p o n s e r e c o r d e df r o m g r a n u l e c e l l s i n t h e d e n t a t e a r e a t o s i n g l e p e r f o r a n t p a t h v o l l e y s w a sp o t e n t i a t e d f o r p e r i o d s r a n g i n g f r o m 3 0 min t o 1 0 h r a f t e r o n e o r m o r ec o n d i t i o n i n g t r a i n s a t 1 0 - 2 0 / s e c f o r 1 0 - 1 5 s e c , o r 1 0 0 / s e c f o r 3 - 4 s e c .3 . T h e p o p u l a t i o n r e s p o n s e w a s a n a l y s e d i n t e r m s o f t h r e e p a r a m e t e r s :t h e a m p l i t u d e o f t h e p o p u l a t i o n e x c i t a t o r y p o s t - s y n a p t i c p o t e n t i a l( e . p . s . p . ) , s i g n a l l i n g t h e d e p o l a r i z a t i o n o f t h e g r a n u l e c e l l s , a n d t h e a m p l i -t u d e a n d l a t e n c y o f t h e p o p u l a t i o n s p i k e , s i g n a l l i n g t h e d i s c h a r g e o f t h eg r a n u l e c e l l s .

4 . A l l t h r e e p a r a m e t e r s w e r e p o t e n t i a t e d i n 29 o f t h e e x p e r i m e n t s ;i n o t h e r e x p e r i m e n t s i n w h i c h l o n g t e r m c h a n g e s o c c u r r e d , p o t e n t i a t i o nw a s c o n f i n e d t o o n e o r t w o o f t h e t h r e e p a r a m e t e r s . A r e d u c t i o n i n t h e l a t e n c yo f t h e p o p u l a t i o n s p i k e was t h e commonest s i g n o f p o t e n t i a t i o n , o c c u r r i n gi n 5 7 o f a l l e x p e r i m e n t s . T h e a m p l i t u d e o f t h e p o p u l a t i o n e . p . s . p . w a si n c r e a s e d i n 4 3 , a n d o f t h e p o p u l a t i o n s p i k e i n 4 0 , o f a l l e x p e r i -m e n t s .5 . D u r i n g c o n d i t i o n i n g a t 1 0 - 2 0 / s e c t h e r e was m a s s i v e p o t e n t i a t i o n o ft h e p o p u l a t i o n s p i k e ( f r e q u e n c y p o t e n t i a t i o n ) . T h e s p i k e was s u p p r e s s e dd u r i n g s t i m u l a t i o n a t 1 0 0 / s e c . B o t h f r e q u e n c i e s p r o d u c e d l o n g - t e r m p o t e n -t i a t i o n .6 . T h e r e s u l t s s u g g e s t t h a t t w o i n d e p e n d e n t m e c h a n i s m s a r e r e s p o n s i b l e

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T . V . P . BLISS AND T . LOMIOf o r l o n g - l a s t i n g p o t e n t i a t i o n : ( a ) a n i n c r e a s e i n t h e e f f i c i e n c y o f s y n a p t i ct r a n s m i s s i o n a t t h e p e r f o r a n t p a t h s y n a p s e s ; ( b ) a n i n c r e a s e i n t h ee x c i t a b i l i t y o f t h e g r a n u l e c e l l p o p u l a t i o n .

INTRODUCTIONT h e s e e x p e r i m e n t s a r o s e f r o m a n o b s e r v a t i o n made d u r i n g a s t u d y o f t h ep h e n o m e n o n o f f r e q u e n c y p o t e n t i a t i o n i n t h e d e n t a t e a r e a o f t h e h i p p o -

c a m p a l f o r m a t i o n ( L 0 m o , 1 9 6 6 ) . I t was n o t i c e d t h a t t h e r e s p o n s e e v o k e di n t h e d e n t a t e a r e a b y s i n g l e t e s t s h o c k s t o t h e a f f e r e n t p e r f o r a n t p a t h w a yo f t e n r e m a i n e d p o t e n t i a t e d f o r a c o n s i d e r a b l e t i m e a f t e r s h o r t p e r i o d s o fs t i m u l a t i o n a t 1 0 - 2 0 / s e c . I n t h i s p a p e r w e d e s c r i b e t h e e f f e c t i n t h e a n a e s -t h e t i z e d r a b b i t . I n t h e f o l l o w i n g p a p e r ( B l i s s G a r d n e r - M e d w i n , 1 9 7 3 ) i ti s s h o w n t o b e p r e s e n t a l s o i n t h e u n r e s t r a i n e d a n d u n a n a e s t h e t i z e d a n i m a l .P r e l i m i n a r y r e p o r t s h a v e b e e n p u b l i s h e d ( B l i s s L 0 m o , 1 9 7 0 ; B l i s s G a r d n e r - M e d w i n , 1 9 7 1 ; B l i s s , G a r d n e r - M e d w i n L 0 m o , 1 9 7 3 ) .

METHODSP r e p a r a t i o n

Th e e x p e r i m e n t s were p e r f o r m e d on e i g h t e e n a d u l t r a b b i t s . Both s e x e s were u s e d .A n a e s t h e s i a w a s i n d u c e d w i t h a m i x t u r e o f u r e t h a n e ( 0 . 7 5 g / k g ) and c h l o r a l o s e( 4 0 m g / k g ) g i v e n i . v . , and m a i n t a i n e d w i t h u r e t h a n e a l o n e . Th e d o r s a l h i p p o c a m p u sw a s e x p o s e d b i l a t e r a l l y by r e m o v i n g t h e o v e r l y i n g c o r t e x w i t h a s u c t i o n p i p e t t e .A s m a l l s i l v e r p l a t e w a s s e w n i n t o t h e n e c k m u s c l e s t o a c t a s t h e i n d i f f e r e n t e l e c t r o d e .

E l e c t r o d e s a n d e q u i p m e n tC o n v e n t i o n a l N a C l - f i l l e d g l a s s m i c r o - e l e c t r o d e s w i t h r e s i s t a n c e s o f 1 - 3 MO wereu s e d f o r r e c o r d i n g . S t i m u l a t i n g e l e c t r o d e s w e r e c o n s t r u c t e d f r o m e l e c t r o l y t i c a l l ys h a r p e n e d t u n g s t e n w i r e i n s u l a t e d w i t h s e v e r a l c o a t s o f v a r n i s h . T h e y were u s e d i n am o n o p o l a r t i p -n e g a ti v e c o n f i g u r a t i o n t o g i v e c o n s t a n t v o l t a g e p u l s e s w i t h a d u r a -

t i o n o f 0 - 1 msec and a n a m p l i t u d e o f up t o 1 0 0 V . Th e c i r c u i t w a s c o m p l e t e d v i a as i l v e r b a l l e l e c t r o d e p o s i t i o n e d o n a n e i g h b o u r i n g c u t m u s c l e s u r f a c e . Th e r e c o r d i n ge l e c t r o d e s were c o n n e c t e d t h r o u g h c a t h o d e f o l l o w e r s t o a . c . p r e a m p l i f i e r s w i t h3 d B c u t - o f f p o i n t s a t 4 Hz a n d 1 k H z . Evoked r e s p o n s e s were d i s p l a y e d on a no s c i l l o s c o p e , e i t h e r d i r e c t l y o r a f t e r a v e r a g i n g , and p h o t o g r a p h e d .

AnatomyTh e h i p p o c a m p a l f o r m a t i o n c o n t a i n s t w o c u r v e d i n t e r d i g i t a ti n g l a y e r s o f c e l l s , t h ep y r a m i d a l c e l l s o f r e g i o n s C A 1 a n d C A 3 , an d t h e g r a n u l e c e l l s o f t h e d e n t a t e a r e a( F i g . 1 A ) . I t i s w i t h t h e p e r f o r a n t p a t h i n p u t t o t h e l a t t e r g r o u p o f c e l l s i n t h e d o r s a lh i p p o c a m p a l f o r m a t i o n t h a t t h i s p a p e r i s c o n c e r n e d . Th e t h i n l y m y e l i n a t e d f i b r e s o ft h e p e r f o r a n t p a t h a r i s e f r o m c e l l s i n t h e m e d i a l e n t o r h i n a l a r e a ( N a f s t a d , 1 9 6 7 ;

H j o r t h - S i m o n s e n J e u n e , 1 9 7 2 ) and a s c e n d i n t h e a n g u l a r b u n d l e i n a r o s t r o m e d i a ld i r e c t i o n b e f o r e f a n n i n g o u t t o c r o s s t h e s u b i c u l u m and t h e h i p p o c a m p a l f i s s u r e . Att h i s p o i n t s ome o r a l l o f t h e f i b r e s b i f u r c a t e , o n e b r a n c h s u p p l y i n g t h e u p p e r l i m b andt h e o t h e r t h e l o w e r l i m b o f t h e d e n t a t e f a s c i a . Th e f i b r e s r u n i n t h e m o l e c u l a r l a y e r ,w h i c h c o n t a i n s t h e a p i c a l d e n d r i t e s o f t h e g r a n u l e c e l l s ( F i g . 1 B ) . H e r e t h e y m a k e

3 3 2

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SYNAPTIC PLASTICITY IN THE HIPPOCAMPUS 3 3 3s y n a p t i c c o n t a c t s o f t h e e n p a s s a g e t y p e w i t h d e n d r i t i c s p i n e s ( B l a c k s t a d , 1 9 5 8 ) , e a c hf i b r e m aking c o n t a c t w i t h m a n y g r a n u l e c e l l s . Th e s y n a p s e s a r e r e s t r i c t e d t o t h em i d d l e t h i r d o f t h e m o l e c u l a r l a y e r , and a c c o u n t f o r n e a r l y 4 0 o f t h e t o t a l s y n a p t i cp o p u l a t i o n i n t h a t r e g i o n ( N a f s t a d , 1 9 6 7 ) ; t h e o r i g i n o f t h e r e m a i n d e r i s n o t known.

P o p u l a t i o nA rRec B H i p p f i s s e . p . s . p .

A S t i a b 2 mV0 0 0 C ~ ~ l 0 0 0 S t i m p p i 2 ~ ~ ~ ~ 1 0

s p i k eR e c / R e c Re ' m sPP

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3 3 4 T . V . P . BLISS AND T . LOMOP o p u l a t i o n p o t e n t i a l s

F i g . l B s h o w s t h e p o p u l a t i o n p o t e n t i a l s r e c o r d e d a t two l e v e l s i n t h e d e n t a t e a r e a ,f o l l o w i n g a s t r o n g p e r f o r a n t p a t h v o l l e y . Th e u p p e r t r a c e w as o b t a i n e d w i t h t h er e c o r d i n g e l e c t r o d e i n t h e r e g i o n o f t h e p e r f o r a n t p a t h s y n a p s e s , i . e . i n t h e m i d d l et h i r d o f t h e m o l e c u l a r l a y e r . Th e two c o m p o n e n t s o f i n t e r e s t a r e t h e i n i t i a l n e g a t i v ed e f l e x i o n an d t h e s u p e r i m p o s e d p o s i t i v e - g o i n g s p i k e . I f t h e r e c o r d i n g e l e c t r o d e i sa d v a n c e d 1 5 0 / z m i n t o t h e c e l l body l a y e r , a l l components o f t h e p o t e n t i a l b e c omer e v e r s e d ( l o w e r t r a c e ) . T h i s s e q u e n c e o f d e f l e x i o n s , a n d t h e i r r e v e r s a l w i t h d e p t h , i se x p l a i n e d i n t h e f o l l o w i n g w a y . A c t i v a t i o n o f t h e p e r f o r a n t p a t h s y n a p s e s c a u s e sd e p o l a r i z a t i o n o f t h e s u b j a c e n t d e n d r i t i c me mb ra n e, and e x t r a c e l l u l a r c u r r e n t f l o w sf r o m t h e c e l l body l a y e r t o w a r d s t h e d e n d r i t e s , r e s u l t i n g i n a n e g a t i v e p o t e n t i a l i n t h es y n a p t i c r e g i o n , and a p o s i t i v e p o t e n t i a l i n t h e c e l l b o d y r e g i o n , r el a t i v e t o a d i s t a n te l e c t r o d e . T h i s e a r l y s y n a p t i c p o t e n t i a l i s c a l l e d t h e p o p u l a t i o n e . p . s . p . o r , w h e r et h e r e i s no r i s k o f c o n f u s i o n , s i m p l y t h e e . p . s . p . , by a n a l o g y w i t h t h e c o r r e s p o n d i n gi n t r a c e l l u l a r p o t e n t i a l ( L 0 m o , 1 9 7 1 a ) . Th e s e c o n d component o f t h e r e s p o n s e , t h e p o p u l a t i o n s p i k e , i s c o r r e l a t e d i n t i m e and m a g n i t u d e w i t h u n i t d i s c h a r g e s ( L o m o ,1 9 7 1 a ; A n d e r s e n , B l i s s S k r e d e , 1 9 7 1 a ) . I t r e f l e c t s t h e n u m b e r o f g r a n u l e c e l l sd i s c h a r g e d , a s w e l l a s t h e s y n c h r o n y w i t h w h i c h t h e y f i r e , a nd i s t h u s a measure o f t h eo v e r - a l l e x c i t a b i l i t y o f t h e g r a n u l e c e l l p o p u l a t i o n . Th e p o p u l a t i o n s p i k e i s m a x i -m a l l y n e g a t i v e i n t h e c e l l body l a y e r , w h e r e t h e c u r r e n t s i n k o f t h e s p i k e g e n e r a t i n gmechanism i s g r e a t e s t .Th e s y n a p t i c and s p i k e p o t e n t i a l s b o t h r e v e r s e p o l a r i t y a t a d e p t h i n t e r m e d i a t eb e t w e e n t h e g r a n u l e c e l l b o d i e s and t h e p e r f o r a n t p a t h s y n a p s e s a nd i t i s i n t h i sr e g i o n t h a t t h e p o t e n t i a l p r o f i l e i s s t e e p e s t . I n c o n t r a s t , t h e p o t e n t i a l r e c o r d e d i n t h ec e l l body l a y e r c h a n g e s l i t t l e , i f a t a l l , a s t h e r e c o r d i n g e l e c t r o d e i s a d v a n c e d i n t o t h eh i l u s . T h i s h a s an i m p o r t a n t p r a c t i c a l a p p l i c a t i o n , s i n c e i t m e a n s t h a t p o t e n t i a l sr e c o r d e d i n t h e h i l u s d o n o t v a r y a p p r e c i a b l y w i t h s l i g h t b r a i n mov e me n t .

E x p e r i m e n t a l a r r a n g e m e n tTh e a r r a n g e m e n t a d o p t e d a t f i r s t i s sh ow n i n F i g . 1 C . Th e h i p p o c a m p a l f o r m a t i o nw a s e x p o s e d b i l a t e r a l l y . A l o n g s a g i t t a l c u t w a s s o m e t i m e s m a d e t o o n e s i d e o f t h em i d l i n e t o p r e v e n t c o m m i s s u r a l i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e t w o s i d e s . S t i m u l a t i n g and

r e c o r d i n g e l e c t r o d e s , h e l d i n m i c r o m a n i p u l a t o r s , w e r e p o s i t i o n e d i n t h e p e r f o r a n tp a t h a nd d e n t a t e a r e a r e s p e c t i v e l y , o n e p a i r on e i t h e r s i d e o f t h e m i d l i n e .Th e p o s i t i o n a nd d e p t h o f e a c h e l e c t r o d e wa s c a r e f u l l y a d j u s t e d s o t h a t m ax im alr e s p o n s e s w e r e o b t a i n e d . U s u a l l y o n l y o n e r e c o r d i n g e l e c t r o d e w a s a v a i l a b l e on e a c hs i d e , and w e p r e f e r r e d t o p l a c e i t j u s t b e l o w t h e c e l l body l a y e r , w h e r e t h e e v o k e dp o t e n t i a l w a s l e s s a f f e c t e d by s l i g h t b r a i n movements, r a t h e r t h a n i n t h e s y n a p t i cl a y e r . Th e p r o c e d u r e f o l l o w e d w a s t o m o v e t h e r e c o r d i n g e l e c t r o d e d o w n t o t h er e v e r s a l p o i n t f o r t h e s y n a p t i c p o t e n t i a l , a b o u t 5 0 I s m b e l o w t h e d e p t h f o r m ax im aln e g a t i v i t y . I t wa s t h e n advanced a f u r t h e r 1 5 0 1 a m from t h i s e a s i l y i d e n t i f i a b l er e f e r e n c e p o i n t . Th e t i p o f t h e e l e c t r o d e w a s t h e n 5 0 , u m o r s o b e l o w t h e l o w e r e d g eo f t h e c e l l body l a y e r .Once t h e e l e c t r o d e p o s i t i o n s w e r e o p t i m i z e d on b o t h s i d e s , t h e r o u t i n e t e s t i n g o ft h e e x c i t a b i l i t y o f e a c h p athway b e g a n . S i n g l e s h o c k s a t a f i x e d s t r e n g t h , r e p e a t e d a ti n t e r v a l s o f 2 - 3 s e c , were g i v e n t h r o u g h e a c h s t i m u l a t i n g e l e c t r o d e . S u p e r i m p o s e ds i n g l e r e s p o n s e s w e r e p h o t o g r a p h e d a t r e g u l a r i n t e r v a l s ( u s u a l l y e v e r y m i n u t e )t o g e t h e r w i t h a v e r a g e d r e s p o n s e s b a s e d on 2 0 o r 3 0 c o n s e c u t i v e s i n g l e r e s p o n s e s .A s e q u e n c e o f c o n d i t i o n i n g t r a i n s , e a c h a t i n t e r v a l s o f 3 0 m i n o r m o r e , w a s g i v e n t oo n e s i d e o n l y ( t h e e x p e r i m e n t a l p a t h w a y ) , t h e o t h e r s i d e a c t i n g a s a c o n t r o l f o rg e n e r a l i z e d e x c i t a b i l i t y c h a n g e s and g r o s s m o v e m e n t s o f t h e b r a i n . T h r o u g h o u t t h e

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SYNAPTIC PLASTICITY IN THE HIPPOCAMPUS 3 3 5c o u r s e o f an e x p e r i m e n t f r e q u e n t c h e c k s w e r e m a d e t o e n s u r e t h a t t h e r e s p o n s e sr e m a i n e d m a x i m a l , and a p p r o p r i a t e m i n o r a d j u s t m e n t s o f t h e e l e c t r o d e s w e r e m a d ei f t h e y w e r e n o t . A d j u s t m e n t s o f t h i s s o r t w e r e more f r e q u e n t l y n e c e s s a r y w h e nr e c o r d i n g f r o m t h e s y n a p t i c l a y e r , b u t e v e n t h e r e s t a b l e r e c o r d i n g s f o r p e r i o d s o f anh o u r o r more w e r e n o t u n c o m m o n .With t h e a b o v e a r r a n g e m e n t t h e s a me s t i m u l a t i n g e l e c t r o d e wa s u s e d f o r b o t ht e s t i n g a n d c o n d i t i o n i n g , a nd t h e p o s s i b i l i t y o f l o c a l c h a n g e s a t t h e s i t e o f s t i m u l a t i o nl e a d i n g t o a l a r g e r numb er o f f i b r e s b e i n g s t i m u l a t e d by t h e s t a n d a r d t e s t v o l l e yc o u l d n o t b e e x c l u d e d . I n o r d e r t o c o n t r o l f o r t h i s c o n t i n g e n c y , w e a d o p t e d i n l a t e re x p e r i m e n t s a r a t h e r d i f f e r e n t d e s i g n . T h i s e x p l o i t e d t h e f a c t t h a t t h e p e r f o r a n tp a t h f i b r e s , a s t h e y a s c e n d l a t e r a l l y f r o m t h e e n t o r h i n a l a r e a , l i e c l o s e t o g e t h e rb e n e a t h t h e a n g u l a r b u n d l e , b e f o r e f a n n i n g o u t t o i n v e s t t h e d e n t a t e a r e a o f t h ed o r s a l h i p p o c a m p a l f o r m a t i o n . A s t i m u l a t i n g e l e c t r o d e p l a c e d i n t h i s l a t e r a l p o s i t i o nw i l l t h e r e f o r e m o n o s y n a p t i c a l l y e x c i t e g r a n u l e c e l l s o v e r a w i d e a r e a . C o n v e r s e l y , a ne l e c t r o d e p l a c e d more m e d i a l l y a n d r o s t r a l l y w i l l e x c i t e o n l y a narrow b e a m o f c e l l s( L o m o , 1 9 7 1 a ; A n d e r s e n , B l i s s S k r e d e , 1 9 7 1 b ) , a s i n d i c a t e d i n F i g . 1 D . R e c o r d i n ge l e c t r o d e s w e r e p l a c e d i n t h e d e n t a t e a r e a a t two p o i n t s a f e w mm a p a r t a l o n g t h el o n g a x i s o f t h e h i p p o c a m p u s . Roughly e q u a l r e s p o n s e s c o u l d b e o b t a i n e d f r o m b o t hr e c o r d i n g s i t e s w i t h t h e l a t e r a l s t i m u l a t i n g e l e c t r o d e ( F i g s . 3C and 4 A ) . A s e c o n ds t i m u l a t i n g e l e c t r o d e w a s t h e n p l a c e d c l o s e t o t h e m o r e m e d i a l r e c o r d i n g e l e c t r o d ean d i t s p o s i t i o n a d j u s t e d s o t h a t , w i t h a s u i t a b l e s t i m u l u s s t r e n g t h , a r e s p o n s e w a so b t a i n e d a t t h e m e d i a l , b u t n o t a t t h e l a t e r a l r e c o r d i n g s i t e . S t a n d a r d t e s t s h o c k sw e r e g i v e n r e g u l a r l y t h r o u g h o u t t h e e x p e r i m e n t v i a t h e l a t e r a l s t i m u l a t i n g e l e c t r o d e ,w h i l e t h e m e d i a l e l e c t r o d e was u s e d o n l y t o d e l i v e r t h e c o n d i t i o n i n g t r a i n s . With t h i si p s i l a t e r a l a r r a n g e m e n t , t h e e f f e c t s o f any g e n e r a l i z e d c h a n g e i n b i p p o c a m p a le x c i t a b i l i t y , o r o f g r o s s b r a i n m o v e m e n t s , c o u l d b e m o n i t o r e d w i t h t h e c o n t r o l p a t h -w a y , w h i l e a ny l o c a l c h a n g e s a t t h e s i t e o f t h e c o n d i t i o n i n g e l e c t r o d e would b eu n l i k e l y t o a f f e c t t h e d i s t a n t t e s t e l e c t r o d e .

P a r a m e t e r s o f t h e e v o k e d r e s p o n s eT h r e e p a r a m e t e r s o f t h e e v o k e d r e s p o n s e were s e l e c t e d f o r a n a l y s i s .1 . Th e a m p l i t u d e o f t h e p o p u l a t i o n e . p . s . p . , m e a s u r e d e i t h e r a s a n e g a t i v e p o t e n -t i a l i n t h e s y n a p t i c l a y e r , o r a s a p o s i t i v e p o t e n t i a l i n t h e c e l l b o d y l a y e r . M e a s u r e -ments w e r e m a d e a t an a r b i t r a r i l y c h o s e n l a t e n c y , f i x e d f o r e a c h e x p e r i m e n t and

u s u a l l y n o t m o r e t h a n 1 msec a f t e r o n s e t t o a v o i d d i s t o r t i o n by t h e s u b s e q u e n tp o p u l a t i o n s p i k e .2 . Th e p e a k - t o - p e a k a m p l i t u d e o f t h e p o p u l a t i o n s p i k e , r e c o r d e d i n t h e c e l l bodyl a y e r , and m e a s u r e d b e t w e e n t h e i n i t i a l p e a k p o s i t i v i t y and p e a k n e g a t i v i t y ( s p o t s ,F i g . 1 B , l o w e r t r a c e ) .3 . Th e l a t e n c y o f t h e p o p u l a t i o n s p i k e , t a k e n a s t h e t i m e f r o m t h e s t i m u l u sa r t i f a c t t o t h e i n i t i a l p e a k p o s i t i v i t y .

RESULTSE f f e c t s o f r e p e t i t i v e s t i m u l a t i o n

S t i m u l a t i o n o f t h e p e r f o r a n t p a t h a t 1 0 - 1 5 / s e c f o r s e v e r a l s e c o n d sn o r m a l l y r e s u l t e d i n t h e f o l l o w i n g s e q u e n c e o f e v e n t s .1 . A r a p i d b u i l d - u p o f t h e p o p u l a t i o n s p i k e d u r i n g t h e c o n d i t i o n i n gt r a i n ( f r e q u e n c y p o t e n t i a t i o n ; A n d e r s e n , H o l m q v i s t V o o r h o e v e ,1 9 6 6 ; L 0 m o , 1 9 6 6 ) .

I3 P H Y 23 2

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T . V . P . BLISS AND T . LOMO2 . A b r i e f ( 1 - 2 s e e ) p e r i o d o f s p i k e p o t e n t i a t i o n i m m e d i a t e l y a f t e r t h e

c o n d i t i o n i n g t r a i n .3 . A p h a s e o f s p i k e d e p r e s s i o n l a s t i n g f r o m a f e w s e c o n d s t o m o r e t h a n am i n u t e .4 . A p h a s e o f p o t e n t i a t i o n , s o m e t i m e s l a s t i n g f o r s e v e r a l h o u r s , a n d i nm a ny c a s e s i n v o l v i n g s y n a p t i c a s w e l l a s s p i k e c o m p o n e n t s o f t h e r e s p o n s e .A l t h o u g h t h e r e w a s c o n s i d e r a b l e v a r i a t i o n i n t h e d e g r e e a n d d u r a t i o n o ft h e s e f o u r p h a s e s i n d i f f e r e n t p r e p a r a t i o n s , t h e s e q u e n c e a s a w h o l e w a s a

V 0 . 5 / s e c 1 5 / s e c 0 - 5 / s e c8 A

0 6 E H ~ ~ ~ ~ ~ r ~ ~ H ~E< 0m s e c3 - 03 B

C 2 . 5

0 5 1 0 1 2 72

IJ0.

E 0 .0.0 2 72m i n

F i g . 2 . F r e q u e n c y p o t e n t i a t i o n and t h e i m m e d i a t e a f t e r - e f f e c t s o f a c o n d i -t i o n i n g t r a i n . Th e g r a p h s show t h e c h a n g e s p r o d u c e d i n t h r e e p a r a m e t e r so f t h e e v o k e d r e s p o n s e by i n c r e a s i n g t h e r a t e a t w h i c h t h e p e r f o r a n t p a t hw a s s t i m u l a t e d f r o m 0 . 5 / s e c t o 1 5 / s e c f o r 1 5 s e c . Th e p o i n t s o b t a i n e d d u r i n gt h e c o n d i t i o n i n g t r a i n an d t h e f o l l o w i n g 1 m i n 4 5 s e c a r e sho wn on ane x p a n d e d t i m e s c a l e . N o t e i m m e d i a t e l y a f t e r t h e t r a i n t h e b r i e f p e r i o d o fs p i k e p o t e n ti a t i o n f o l l o w e d by d e p r e s s i o n , and t h e s u b s e q u e n t m a i n t a i n e dp o t e n t i a t i o n . Th e v a l u e o f t h e p o p u l a t i o n e . p . s . p . d u r i n g t h e t r a i n c o u l d n o tb e a c c u r a t e l y m e a s u r e d f r o m t h e f i l m r e c o r d and i s n o t p l o t t e d .

c h a r a c t e r i s t i c f e a t u r e o f t h e e x p e r i m e n t s . An e x a m p l e i s g i v e n i n F i g . 2 ,w h i c h s h o w s t h e e f f e c t o f a c o n d i t i o n i n g t r a i n ( 1 5 / s e c f o r 1 5 s e e ) o n t h et h r e e p a r a m e t e r s o f t h e e v o k e d r e s p o n s e . D u r i n g t h e t r a i n t h e s p i k ea m p l i t u d e i n c r e a s e d g r e a t l y ( F i g . 2 A ) a n d t h e r e w a s a c o r r e s p o n d i n gd e c r e a s e i n l a t e n c y ( F i g . 2 B ) . I t w a s i m p o s s i b l e t o m e a s u r e t h e p o p u l a t i o ne . p . s . p . a c c u r a t e l y d u r i n g t h e c o n d i t i o n i n g t r a i n b e c a u s e o f t h e d i s t o r t i o n

3 3 6

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SYNAPTIC PLASTICITY IN THE HIPPOCAMPUS 3 3 7o f t h e t r a c e s c a u s e d b y t h e c o n t i n u o u s l y m o v i n g f i l m , a n d t h e s e v a l u e s a r et h e r e f o r e n o t p l o t t e d ( F i g . 2 C ) . T h e r e i s , n e v e r t h e l e s s , n o d o u b t t h a t t h ep o p u l a t i o n e . p . s . p . w a s s e v e r e l y d e p r e s s e d d u r i n g t h e l a t t e r p a r t o f t h et r a i n , p r e s u m a b l y o w i n g t o t h e p r o f o u n d d e p o l a r i z a t i o n o f t h e g r a n u l e c e l l sw h i c h i s a s s o c i a t e d w i t h f r e q u e n c y p o t e n t i a t i o n ( T . L 0 m o , u n p u b l i s h e do b s e r v a t i o n s ) . On t h i s o c c a s i o n t h e a m p l i t u d e o f t h e p o p u l a t i o n s p i k eb e g a n t o r i s e s t e e p l y a s s o o n a s t h e c o n d i t i o n i n g t r a i n w a s i n i t i a t e d , r e a c h -i n g a m a x i m a l v a l u e a f t e r 1 0 s e c . I n o t h e r c a s e s , t h e g r o w t h o f t h e s p i k ew a s d e l a y e d f o r s e v e r a l s e c o n d s , a n d w a s s o m e t i m e s p r e c e d e d b y a b r i e fp e r i o d o f d e p r e s s i o n . W i t h i n 1 - 2 s e c a f t e r t h e e n d o f t h e t r a i n , a m a r k e dd e p r e s s i o n o f t h e s p i k e o c c u r r e d a n d i t s l a t e n c y i n c r e a s e d . T h e p o p u l a t i o ne . p . s . p . , o n t h e o t h e r h a n d , b e g a n t o r e c o v e r f r o m i t s d e p r e s s e d s t a t ea l m o s t i m m e d i a t e l y , a n d a f t e r a b o u t 1 5 s e c p a s s e d i n t o a s u p e r n o r m a l o rp o t e n t i a t e d p h a s e . T h e i n c r e a s e i n t h e e . p . s . p . w a s a s s o c i a t e d w i t h a g r a d u a lr e c o v e r y a n d s u b s e q u e n t p o t e n t i a t i o n o f t h e s p i k e , a n d a c o n c o m i t a n t f a l li n i t s l a t e n c y . T h e p o t e n t i a t e d v a l u e s a c h i e v e d a f t e r c o n d i t i o n i n g a r ep l o t t e d o n a r e d u c e d t i m e s c a l e i n F i g . 2 . T h e s e l e v e l s w e r e m a i n t a i n e df o r t h e r e s t o f t h e e x p e r i m e n t (1 h r ) . S e c o n d a n d s u b s e q u e n t c o n d i t i o n i n gt r a i n s p r o d u c e d n o f u r t h e r p o t e n t i a t i o n , i n c o n t r a s t t o t h e s t e p l i k e i n c r e a s e ss e e n i n s o m e e x p e r i m e n t s ( F i g s . 4 , 9 ) .T h e f o r m o f t h e e v o k e d p o t e n t i a l s d u r i n g e a c h o f t h e f o u r p h a s e s l i s t e da b o v e c a n b e s e e n i n F i g . 3 , t a k e n f r o m a d i f f e r e n t e x p e r i m e n t w i t h e l e c -t r o d e p o s i t i o n s a s i n F i g . 3 A . F i g . 3B s h o w s s u p e r i m p o s e d r e s p o n s e s f r o mt h e c e l l b o d y l a y e r o f t h e e x p e r i m e n t a l p a t h w a y , r e c o r d e d a t t h e t i m e si n d i c a t e d d u r i n g a 1 5 / s e c t r a i n o f s t i m u l i d e l i v e r e d t h r o u g h t h e c o n -d i t i o n i n g e l e c t r o d e . T h e r e i s c l e a r f r e q u e n c y p o t e n t i a t i o n , w i t h a n i n c r e a s ei n s p i k e a m p l i t u d e , r e d u c t i o n i n s p i k e l a t e n c y a n d d e v e l o p m e n t o f as e c o n d s p i k e . B e f o r e a n d a f t e r t h e c o n d i t i o n i n g t r a i n , t e s t s t i m u l i a t0 . 5 / s e c w e r e d e l i v e r e d t h r o u g h t h e m o r e l a t e r a l l y p l a c e d e l e c t r o d e .T h e r e s p o n s e s e v o k e d b y t h e s e s t i m u l i i n t h e s y n a p t i c a n d c e l l b o d yl a y e r s o f t h e e x p e r i m e n t a l p a t h w a y a r e s h o w n i n t h e f i r s t t w o c o l u m n s o fF i g . 3C a n d D ( C b e f o r e , a n d D a f t e r t h e c o n d i t i o n i n g t r a i n ) . T h e r e c o r d si n t h e t h i r d c o l u m n a r e t h e r e s p o n s e s e v o k e d i n t h e s y n a p t i c l a y e r o f t h ec o n t r o l p a t h w a y b y t h e same t e s t s t i m u l u s . I n t h e 7 0 min c o n t r o l p e r i o dp r e c e d i n g t h e f i r s t c o n d i t i o n i n g t r a i n , t h e s i z e o f t h e p o p u l a t i o n s p i k ee v o k e d i n t h e e x p e r i m e n t a l p a t h w a y s l o w l y d e c l i n e d ( F i g . 3 C ) . I m m e d i -a t e l y a f t e r t h e t r a i n i t was f u r t h e r d e p r e s s e d ( F i g . 3 D u p p e r t r a c e ) , b u tw i t h i n 2 m i n , m a r k e d p o t e n t i a t i o n h a d d e v e l o p e d , w h i c h w a s s t i l l c l e a r l yp r e s e n t 4 5 min a f t e r t h e t r a i n ( F i g . 3 D , e x p e r i m e n t a l p a t h w a y , l o w e r r o w ) .A g a i n , p o t e n t i a t i o n t o o k t h e f o r m o f a n i n c r e a s e i n t h e p o p u l a t i o n s p i k e ,r e d u c t i o n i n s p i k e l a t e n c y a n d a s t e e p e r r i s e o f t h e p o p u l a t i o n e . p . s . p . Tos h o w t h i s more c l e a r l y , t h e r e s p o n s e s i m m e d i a t e l y b e f o r e ( s t i p p l e d t r a c e )

I 3 - 2

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T . V . P . BLISS AND T . LOMOa n d 4 5 m i n a f t e r t h e t r a i n h a v e b e e n s u p e r i m p o s e d i n F i g . 3 E . Thei n c r e a s e i n t h e p o p u l a t i o n e . p . s . p . w a s p r e s e n t n o t o n l y i n t h e s y n a p t i cl a y e r w h e r e t h e a c t i v e c u r r e n t s i n k i s l o c a t e d , b u t w a s e q u a l l y p r o n o u n c e di n t h e r e g i o n o f t h e p a s s i v e s o u r c e i n t h e c e l l b o d y l a y e r . No s i m i l a r p o t e n -t i a t i o n o c c u r r e d i n t h e c o n t r o l p a t h w a y , w h e r e t h e s l o p e o f t h e e a r l y p a r to f t h e p o p u l a t i o n e . p . s . p . w a s t h e s a m e a f t e r c o n d i t i o n i n g a s i t was b e f o r e .

CB e f o r ec o n d

E

8 9 s e c .

E x p e r i m e n t a l p a t h w a yC e l l b o d y S y n a p t i c l a y e rl a y e r

C o n t r o l p a t h w a yS y n a p t i c l a y e r

J , 5 m v5 msec

F i g . 3 . Th e e f f e c t s o f a c o n d i t i o n i n g t r a i n ont h e s h a p e o f t h e e v o k e d r e s p o n s e .A , arrangement o f e l e c t r o d e s . N o t e t h e t w o r e c o r d i n g e l e c t r o d e s i n t h ee x p e r i m e n t a l p a t h w a y , one i n t h e s y n a p t i c l a y e r , t h e o t h e r i n t h e c e l l bodyl a y e r . B , d e v e l o p m e n t o f f r e q u e n c y p o t e n t i a t i o n r e c o r d e d i n t h e c e l l bodyl a y e r d u r i n g a c o n d i t i o n i n g t r a i n a t 1 5 / s e c . Th e t i m e f r o m t h e b e g i n n i n g o ft h e t r a i n i s g i v e n on t h e l e f t o f e a c h s e t o f e i g h t - t w e l v e s u p e r i m p o s e d con-s e c u t i v e r e s p o n s e s . C , D , e v o k e d r e s p o n s e s o b t a i n e d a t v a r i o u s t i m e s b e f o r e( C ) a n d a f t e r ( D ) t h e 1 5 s e e c o n d i t i o n i n g t r a i n i l l u s t r a t e d i n B . T h r e e p o t e n -t i a l s a r e shown i n e a c h c a s e : t h e r e s p o n s e s r e c o r d e d i n t h e c e l l b ody ( l e f t )a n d s y n a p t i c ( c e n t r e ) l a y e r s o f t h e e x p e r i m e n t a l p a t h w a y , and i n t h es y n a p t i c l a y e r o f t h e c o n t r o l pathway ( r i g h t ) . F o r c o m p a r i s o n , s i n g l er e s p o n s e s o b t a i n e d 1 m i n ( s t i p p l e d t r a c e ) a nd 4 5 m i n a f t e r c o n d i t i o n i n gh a v e b e e n s u p e r i m p o s e d i n E . Th e v e r t i c a l l i n e i n t h e l e f t - h a n d columnmarks t h e p r e - c o n d i t i o n i n g v a l u e o f t h e l a t e n c y o f t h e p o p u l a t i o n s p i k e .

A

3 3 8

r V .

_ 1 . I I

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SYNAPTIC PLASTICITY IN THE HIPPOCAMPUS 3 3 9I n t h i s e x p e r i m e n t t h e r e w a s a d e c r e a s e i n t h e s i z e o f t h e l a t e c o m p o n e n t so f t h e r e s p o n s e i n b o t h e x p e r i m e n t a l a n d c o n t r o l p a t h w a y s ; a c h a n g ei n t h e s e l a t e r , p r e s u m a b l y p o l y s y n a p t i c , c o m p o n e n t s o f t h e r e s p o n s e w a ss e e n i n s e v e r a l e x p e r i m e n t s ( F i g . 4 B ) .

A B e f o r e c o n d i t i o n i n g B A f t e r c o n d i t i o n i n gin E x p C o n t E x p C o n t

i i V

10 m s e c

X300 C 6U; C . . . 1 ~C L .0 . 2 0 0 .0 j e4 1 N A O *

E 1 O U 0 D

I10 1 2 3 4 5 6H o u r s

F i g . 4 . An e x p e r i m e n t i n w h i c h a l l t h r e e s t a n d a r d p a r a m e t e r s o f t h e e v o k e dr e s p o n s e w e r e p o t e n t i a t e d . T h r e e s u p e r i m p o s e d r e s p o n s e s o b t a i n e d i n t h es y n a p t i c l a y e r f o r b o t h t h e e x p e r i m e n t a l and c o n t r o l p a t h w a y s a r e shown i nA ( b e f o r e c o n d i t i o n i n g ) an d i n B ( 2 . 5 h r a f t e r t h e f o u r t h c o n d i t i o n i n gt r a i n ) . C , g r a p h s h o w i n g t h e a m p l i t u d e o f t h e p o p u l a t i o n e . p . s . p . f o r t h ee x p e r i m e n t a l p a t h w a y ( f i l l e d c i r c l e s ) and t h e i p s i l a t e r a l c o n t r o l p a t h w a y( o p e n c i r c l e s ) a s a f u n c t i o n o f t i m e . Each p o i n t w a s o b t a i n e d f r o m t h e com-p u t e d a v e r a g e o f t h i r t y r e s p o n s e s b y m e a s u r i n g t h e a m p l i t u d e o f t h en e g a t i v e w a v e 1 m s e c a f t e r i t s o n s e t . Th e v a l u e s a r e p l o t t e d a s p e r c e n t a g e so f t h e m e a n p r e - c o n d i t i o n i n g v a l u e . C o n d i t i o n i n g t r a i n s ( 1 5 / s e c f o r 1 0 s e c )w e r e g i v e n t h r o u g h a m e d i a l l y p l a c e d c o n d i t i o n i n g e l e c t r o d e a t t h e t i m e si n d i c a t e d b y t h e a r r o w s .

L o n g l a s t i n g p o t e n t i a t i o nT h e p o t e n t i a t i o n w h i c h f o l l o w e d a c o n d i t i o n i n g t r a i n v a r i e d c o n s i d e r -

a b l y i n b o t h d u r a t i o n a n d d e g r e e f r o m e x p e r i m e n t t o e x p e r i m e n t . I f l o n g -l a s t i n g p o t e n t i a t i o n i s a r b i t r a r i l y d e f i n e d a s p o t e n t i a t i o n l a s t i n g 3 0 m i n o rm o r e , t h e n a p o s i t i v e r e s u l t w a s o b t a i n e d i n f i f t e e n o u t o f e i g h t e e n a n i m a l s .I n m o s t a n i m a l s m o r e t h a n o n e p a t h w a y was c o n d i t i o n e d . A t o t a l o f

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T . V . P . BLISS AND T . LOMOt w e n t y - f o u r o u t o f t h e t h i r t y - f i v e c o n d i t i o n e d p a t h w a y s s h o w e d l o n g - l a s t i n gp o t e n t i a t i o n . P o t e n t i a t i o n o f a l l t h r e e p a r a m e t e r s w a s o b s e r v e d i n n i n e o ft h e t h i r t y - f i v e c o n d i t i o n e d p a t h w a y s , a l t h o u g h i n s o m e c a s e s more t h a no n e c o n d i t i o n i n g t r a i n was n e e d e d t o a c h i e v e t h i s r e s u l t . C o n s i d e r i n g t h er e s p o n s e p a r a m e t e r s s e p a r a t e l y , a d e c r e a s e i n s p i k e l a t e n c y w a s t h e c o m -m o n e s t f o r m o f f a c i l i t a t i o n ( t w e n t y p a t h w a y s ) . T h e p o p u l a t i o n e . p . s . p . w a sp o t e n t i a t e d i n f i f t e e n p a t h w a y s a n d t h e s p i k e i n f o u r t e e n p a t h w a y s . A l a c ko f c o r r e l a t i o n b e t w e e n e . p . s . p . a n d s p i k e p o t e n t i a t i o n w a s a n o t a b l e f e a t u r eo f s e v e r a l e x p e r i m e n t s a n d i s d i s c u s s e d m o r e f u l l y b e l o w .

P o t e n t i a t i o n o f a l l p a r a m e t e r sAn e x a m p l e o f a n e x p e r i m e n t w h i c h i n v o l v e d p o t e n t i a t i o n o f a l l t h r e ep a r a m e t e r s i s s e e n i n F i g s . 4 a n d 5 . F o u r c o n d i t i o n i n g t r a i n s , e a c h a t1 5 / s e c f o r 1 0 s e c , w e r e g i v e n a t t h e t i m e s i n d i c a t e d b y a r r o w s . T h e a m p l i -

t u d e o f t h e e . p . s . p . f o r b o t h t h e e x p e r i m e n t a l f i l l e d c i r c l e s ) a n d c o n t r o lp a t h w a y ( o p e n c i r c l e s ) i s p l o t t e d i n F i g . 4 , w h i l e t h e a m p l i t u d e a n d l a t e n c yo f t h e p o p u l a t i o n s p i k e f o r t h e e x p e r i m e n t a l p a t h w a y a r e s h o w n i n F i g . 5 .E a c h s y m b o l i n F i g . 4 C r e p r e s e n t s t h i r t y r e s p o n s e s a v e r a g e d o v e r a p e r i o do f 1 b 5 m i n . T h e f i r s t h a l f m i n u t e a f t e r e a c h t r a i n h a s n o t b e e n i n c l u d e d , s ot h e i n i t i a l p o s t - a c t i v a t i o n d e p r e s s i o n i s n o t s e e n E a c h o f t h e f o u r c o n -d i t i o n i n g t r a i n s r e s u l t e d i n a s u d d e n i n c r e a s e i n t h e p o p u l a t i o n e . p . s . p . ,w h i c h r e a c h e d a m a x i m a l l e v e l tw o t o t h r e e m i n u t e s a f t e r e a c h t r a i na n d w h i c h t h e n r e m a i n e d a t t h a t l e v e l u n t i l t h e n e x t c o n d i t i o n i n gt r a i n w as d e l i v e r e d . I n s e v e r a l e x p e r i m e n t s t h e e . p . s . p . s h o w e d a g r a d u a ld e c l i n e t o w a r d s t h e p r e c o n d i t i o n e d v a l u e o v e r a p e r i o d o f o n e o r moreh o u r s . I n some o f t h e s e c a s e s a s e c o n d c o n d i t i o n i n g t r a i n b r o u g h t t h ee . p . s . p . s i z e a b r u p t l y b a c k t o a n e w a n d h i g h e r v a l u e f r o m w h i c h t h ed e c l i n e wa s s l o w e r t h a n b e f o r e ( s e e , f o r e x a m p l e , F i g . 9 C ) . T h e e x p e r i -m e nt i n F i g . 4 was c o n t i n u e d b e y o n d t h e 6 h r p e r i o d i l l u s t r a t e d . S i x h r a n d7 - 2 5 h r a f t e r t h e b e g i n n i n g o f t h e e x p e r i m e n t , f i f t h a n d s i x t h c o n d i t i o n i n gt r a i n s w e r e g i v e n . T h e s e l a t e r t r a i n s h a d l i t t l e f u r t h e r p o t e n t i a t i n g e f f e c t o nt h e e . p . s . p . , w h i c h s t a r t e d t o d e c l i n e a b o u t 8 h r a f t e r t h e b e g i n n i n g o f t h e e x -p e r i m e n t . T h e t h r e e s u p e r i m p o s e d s i n g l e r e s p o n s e s s h o w n i n F i g . 4A ( b e f o r ec o n d i t i o n i n g ) a n d i n B ( a f t e r c o n d i t i o n i n g , w i t h t h e p r e c o n d i t i o n i n g r e s p o n s e si n d i c a t e d b y s t i p p l e d t r a c e s ) i l l u s t r a t e t h e p o t e n t i a t i o n i n t h e e x p e r i m e n t a lp a t h w a y a n d t h e l a c k o f a s i m i l a r e f f e c t o n t h e e a r l y p a r t o f t h e r e s p o n s e i nt h e c o n t r o l p a t h w a y . I t c a n s a f e l y b e c o n c l u d e d t h a t t h e e f f e c t o n t h e p o p u -l a t i o n e . p . s . p . i s r e s t r i c t e d t o t h e e x p e r i m e n t a l p a t h w a y a n d i s a d i r e c tr e s u l t o f t h e b r i e f c o n d i t i o n i n g t r a i n s l i m i t e d t o t h i s p a t h w a y . P o t e n t i a t i o no f t h e p o p u l a t i o n s p i k e w a s m a r k e d b y a f a l l i n m e a n l a t e n c y a f t e r e a c hc o n d i t i o n i n g t r a i n a n d a n i n c r e a s e i n a m p l i t u d e a f t e r t h e f o u r t h t r a i n . I n

3 4 0

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SYNAPTIC PLASTICITY IN THE HIPPOCAMPUS 3 4 1F i g . 5 A , f a r r i g h t , t h e p o t e n t i a t e d r e s p o n s e o b t a i n e d a f t e r 6 h r m a y b ec o m p a r e d w i t h t h a t o b t a i n e d b e f o r e c o n d i t i o n i n g ( s t i p p l e d t r a c e ) . A g a i n( a s i n F i g s . 3 , 7 a n d 1 1 ) , p o t e n t i a t i o n o f t h e p o p u l a t i o n e . p . s . p . c a n b e s e e nn o t o n l y i n t h e s y n a p t i c l a y e r ( F i g . 4A a n d B ) b u t a l s o i n t h e c e l l b o d yl a y e r , a s a n i n c r e a s e i n t h e s l o p e o f t h e i n i t i a l p o s i t i v e w a v e . I n B t h e

A

X 2 m V1 0 M s e c00 0 - 16

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0 * ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ lE . :L.< 0 1 2 3 4 5 6

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o . F i 5 g . 4 . ThpFgre loilsrtsth aibltWfth ouainsie

3 030 1 2 3 4 5 6

H o u r sF i g . 5 . P o t e n t i a t i o n o f t h e p o p u l a t i o n s p i k e p a r a m e t e r s i n t h e e x p e r i m e n to f F i g . 4 . Th e F i g u r e a l s o i l l u s t r a t e s t h e v a r i a b i l i t y o f t h e p o p u l a t i o n s p i k e .A , s u p e r i m p o s e d r e s p o n s e s t o s e v e r a l c o n s e c u t i v e p e r f o r a n t p a t h v o l l e y s ,o b t a i n e d a t t h e f o u r d i f f e r e n t t i m e s s h o w n . Arrows i n d i c a t e t h e two p r e f e r r e dl a t e n c i e s a d o p t e d by t h e p o p u l a t i o n s p i k e i n t h e p e r i o d b e t w e e n t h e s e c o n dand f o u r t h c o n d i t i o n i n g t r a i n s . Th e a m p l i t u d e and l a t e n c y o f t h e p o p u l a t i o ns p i k e a r e p l o t t e d i n B a n d C r e s p e c t i v e l y , a s f u n c t i o n s o f t i m e . Each p o i n tw a s o b t a i n e d f r o m a s i n g l e r e s p o n s e , an d e a c h g r o u p o f p o i n t s r e p r e s e n t s anumber ( s i x t o t h i r t y ) o f c o n s e c u t i v e r e s p o n s e s .

a m p l i t u d e o f a l a r g e number o f i n d i v i d u a l l y m e a s u r e d p o p u l a t i o n s p i k e s ,g r o u p e d a t 1 0 min i n t e r v a l s , i s d i s p l a y e d i n o r d e r t o s h o w t h e c o n s i d e r a b l ev a r i a b i l i t y o f t h i s p a r a m e t e r . T h e m e a n a m p l i t u d e o f t h e p o p u l a t i o ns p i k e a c t u a l l y d e c r e a s e d a f t e r t h e f i r s t a n d t h e s e c o n d c o n d i t i o n i n g t r a i n ,

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T . V . P . BLISS AND T . L0MOi n s p i t e o f t h e i n c r e a s e i n t h e p o p u l a t i o n e . p . s . p . ( F i g . 4 C ) . I t w a s n o t u n t i la f t e r t h e f o u r t h t r a i n t h a t t h e s p i k e b e c a m e c l e a r l y l a r g e r t h a n i t h a d b e e nb e f o r e c o n d i t i o n i n g .T h e l a t e n c y o f t h e s p i k e a l s o v a r i e d , a s c a n b e s e e n b o t h f r o m t h e s u p e r -i m p o s e d r e c o r d s o f F i g . 5A a n d f r o m t h e p l o t o f i n d i v i d u a l l a t e n c y m e a s u r e -m e n t s i n F i g . 5 C . Tw o s e p a r a t e p h e n o m e n a u n d e r l i e t h e l a t e n c y c h a n g e so b s e r v e d i n t h i s a n d o t h e r e x p e r i m e n t s . O n e i s t h e s u d d e n r e d u c t i o n i nl a t e n c y w h i c h o c c u r r e d a f t e r e a c h c o n d i t i o n i n g t r a i n ; t h e o t h e r i s t h et e n d e n c y o f t h e s p i k e t o j u m p , f r o m o n e s t i m u l u s t o t h e n e x t , b e t w e e n a ne a r l y a n d a l a t e r e s p o n s e a s i n d i c a t e d b y t h e a r r o w s i n F i g . 5 A . T h e s el a t e n c y j u m p s w e r e n o t a s s o c i a t e d w i t h a n y c o r r e s p o n d i n g c h a n g e i n t h es l o p e o f t h e s y n a p t i c w a v e . L a t e n c y f l u c t u a t i o n s w e r e m o s t m a r k e d a f t e rt h e f i r s t t h r e e t r a i n s i n t h i s e x p e r i m e n t , b u t a l s o o c c u r r e d b o t h b e f o r ec o n d i t i o n i n g a n d a f t e r t h e f o u r t h t r a i n when t h e s p i k e a s w e l l a s t h ep o p u l a t i o n e . p . s . p . w e r e m a x i m a l l y p o t e n t i a t e d ( F i g . 5 C ) . T h e m e a n d e l a yb e t w e e n t h e o n s e t o f t h e p o p u l a t i o n e . p . s . p . a n d t h e e a r l y a n d l a t ep o p u l a t i o n s p i k e s was 1 - 4 m s e c a n d 2 - 1 m s e c , r e s p e c t i v e l y , b e f o r e c o n d i -t i o n i n g . A f t e r t h e f o u r t h t r a i n t h e s e v a l u e s h a d f a l l e n t o 0 9 m s e c a n d1 * 3 m s e c . T h u s , t h e o n s e t o f b o t h t y p e s o f s p i k e w a s a d v a n c e d w i t h s u c c e s -s i v e t r a i n s , w h i l e t h e t i m e d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e m w a s r e d u c e d .S t i m u l u s - r e s p o n s e r e l a t i o n s h i p sA d d i t i o n a l i n f o r m a t i o n c a n b e o b t a i n e d b y s t u d y i n g t h e c h a n g e s w h i c ho c c u r r e d i n t h e s t i m u l u s - r e s p o n s e c u r v e s a f t e r c o n d i t i o n i n g . I n F i g . 6Aa n d B , t h e a m p l i t u d e s o f t h e p o p u l a t i o n e . p . s . p . a n d p o p u l a t i o n s p i k e i nt h e e x p e r i m e n t a l p a t h w a y h a v e b e e n p l o t t e d a g a i n s t t h e s t r e n g t h o f t h e t e s ts t i m u l u s f o r t h e same e x p e r i m e n t a s i n F i g s . 4 a n d 5 . F i l l e d c i r c l e s s h o w t h er e l a t i o n b e f o r e t h e f i r s t c o n d i t i o n i n g t r a i n , w h i l e t h e o p e n c i r c l e s g i v e t h es a m e r e l a t i o n a b o u t 1 0 h r l a t e r ( 3 h r a f t e r t h e s i x t h a n d l a s t c o n d i t i o n i n gt r a i n ) . T h e r e s p o n s e was p o t e n t i a t e d o v e r t h e w h o l e r a n g e o f s t i m u l u ss t r e n g t h s , e x c e p t n e a r t h r e s h o l d . By t h i s t i m e ( 1 0 h r ) t h e a m p l i t u d e o f t h ep o p u l a t i o n e . p . s . p . e v o k e d b y a g i v e n s t i m u l u s i n t h e c o n t r o l p a t h w a yw a s s m a l l e r t h a n i t s p r e c o n d i t i o n i n g v a l u e ( F i g . 6 C ) , r e f l e c t i n g t h eg r a d u a l d e c l i n e w h i c h s e t i n a f t e r t h e e i g h t h h o u r o f t h e e x p e r i m e n t ;s t i m u l u s - r e s p o n s e c u r v e s o b t a i n e d a t 7 h r i n t h e c o n t r o l p a t h w a y w e r ev i r t u a l l y i d e n t i c a l t o t h o s e o b t a i n e d a t t h e b e g i n n i n g o f t h e e x p e r i m e n t . As i m i l a r g r a d u a l d e c l i n e o f t h e e . p . s . p . o c c u r r e d i n t h e e x p e r i m e n t a l p a t h w a ya f t e r t h e e i g h t h h o u r . I n s p i t e o f t h i s t h e e . p . s . p . w a s s t i l l c o n s i d e r a b l yp o t e n t i a t e d a t 1 0 h r ( F i g . 6 A ) a n d r e m a i n e d p o t e n t i a t e d f o r a n o t h e r 2 h r .I n s o m e e x p e r i m e n t s , a s h e r e , a s m a l l i n c r e a s e i n t h e v o l t a g e t h r e s h o l d f o rt h e e . p . s . p . w as s e e n ; i n n o c a s e was t h e r e a d e c r e a s e i n t h r e s h o l d a f t e rc o n d i t i o n i n g .

8 4 2

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SYNAPTIC PLASTICITY IN THE HIPPOCAMPUS 3 4 3A E x p e r i m e n t a l p a t h w a y B E x p e r i m e n t a l p a t h w a y

0. _000o

- vE

0o ~ ~

m s e c

40

- l e0.a 30

00

J

1

0 5 1 0 1 5V o l t s 2 0

D E x p e r i m e n t a l p a t h w a y

I I I0 2 4 mV 6A m p l i t u d e o f pop e.p.s.p.

F i g . 6 . E f f e c t o f c o n d i t i o n i n g on s t i m u l u s - r e s p o n s e c u r v e s . Same e x p e r i -m e n t a s i n F i g s . 4 a nd 5 . Th e t w o s e t s o f p o i n t s i n A g i v e t h e v a l u e s o f t h ep o p u l a t i o n e . p . s . p . f o r t h e e x p e r i m e n t a l p a t h w a y , a s a f u n c t i o n o f s t i m u l u ss t r e n g t h b e f o r e c o n d i t i o n i n g ( f i l l e d c i r c l e s ) , and a l m o s t 1 0 h r l a t e r ( o p e nc i r c l e s ) which was 3 h r a f t e r t h e l a s t o f s i x c o n d i t i o n i n g t r a i n s . S i m i l a rp a i r s o f c u r v e s a r e p l o t t e d i n B f o r t h e a m p l i t u d e o f t h e p o p u l a t i o n s p i k e( e x p e r i m e n t a l p a t h w a y ) , a n d i n C f o r t h e a m p l i t u d e o f t h e p o p u l a t i o n e . p . s . p .( c o n t r o l p a t h w a y ) . I n D t h e l a t e n c y o f t h e p o p u l a t i o n s p i k e h a s b e e np l o t t e d a s a f u n c t i o n o f t h e a m p l i t u d e o f t h e p o p u l a t i o n e . p . s . p . a t t h e samet i m e s b e f o r e ( f i l l e d c i r c l e s ) a n d a f t e r ( o p e n c i r c l e s ) c o n d i t i o n i n g a s i n A-C.Th e arrows i n d i c a t e t h e p o i n t s o b t a i n e d a t t h e s t i m u l u s s t r e n g t h u s e d f o rt h e s t a n d a r d t e s t s h o c k s g i v e n t h r o u g h o u t t h e e x p e r i m e n t .

m V

O A0 .0 .R0

00 .

CL 2

E

0

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3 4 4 T . V . P . BLISS AND T . LOMOI n t h e m a j o r i t y o f c a s e s f o r w h i c h w e h a v e a d e q u a t e d a t a , t h e p o t e n t i a -

t i o n o f t h e s p i k e p a r a m e t e r s c o u l d n o t b e e x p l a i n e d w h o l l y i n t e r m s o fp o t e n t i a t i o n o f t h e e . p . s . p . I n F i g . 6D t h e d a t a f r o m A a n d B h a v e b e e nr e p l o t t e d t o s h o w t h e l a t e n c y o f t h e p o p u l a t i o n s p i k e a s a f u n c t i o n o f t h ee . p . s . p . a m p l i t u d e , b e f o r e a n d a f t e r c o n d i t i o n i n g . The t w o a r r o w s p o i n t t ov a l u e s o b t a i n e d a t t h e n o r m a l t e s t s t r e n g t h o f 9 V . B e f o r e c o n d i t i o n i n g , a ne . p . s . p . o f 2 - 7 mV was a s s o c i a t e d w i t h a s p i k e l a t e n c y o f 3 - 9 m s e c , w h i l e

m V A E x p e r i m e n t a l1 4 -1 2 -1 0 _2 _ * * *

0

8 - 0

4 5 6A m p l i t u d e o f p o p e . p

p a t h w a y 0oo o

0o 0a ). _ e0a- oa n

W, V

I I 17 8mV 9. s . p . ( s y n a p t i c l a y e r )

mV B Experimentalp t w y1 4 01 2 O n j k p10_ 8 0n 8 c ,

86420

00

I I :_~~~~~020 22 24 26 28 m s e c

L a t e n c y o f p o p s p i k eC E x p e r i m e n t a l p a t h w a y0

* 0 .0*1 9 0~~~~~0 4 . -Al 0-W

0 a0.

20

m V1 4

D C o n t r o l p a t h w a y

1 2 k 01 0 I _8

0

61 - 8 . 0 t 0a 4 _ - s*

I I O 9 Q I25 30 35 25 30 mV 35A m p l i t u d e o f p o p e . p . s . p . ( c e l l b o d y l a y e r )

F i g . 7 . E f f e c t o f c o n d i t i o n i n g on t h e v a r i a b i l i t y o f t h e p o p u l a t i o n s p i k e .A-C, e x p e r i m e n t a l p a t h w a y . Th e a m p l i t u d e o f t h e p o p u l a t i o n s p i k e o f overt h i r t y c o n s e c u t i v e r e s p o n s e s o b t a i n e d b e f o r e ( f i l l e d c i r c l e s ) a n d a f t e r ( o p e nc i r c l e s ) c o n d i t i o n i n g , i s p l o t t e d a s a f u n c t i o n o f t h e a m p l i t u d e o f t h ep o p u l a t i o n e . p . s . p . ( s y n a p t i c l a y e r i n A a n d c e l l body l a y e r i n C), a n d o f t h el a t e n c y o f t h e p o p u l a t i o n s p i k e ( B ) . A s i m i l a r p l o t o f t h e a m p l i t u d e o f t h ep o p u l a t i o n s p i k e a s a f u n c t i o n o f t h e p o p u l a t i o n e . p . s . p . ( m e a s u r e d i n t h ec e l l body l a y e r ) i s s h o w n i n D f o r t h e c o n t r o l p a t h w a y .

a ). E _00 .0v4 ,

. E6

._Q.0 ~00 .0

~ 00 .E

MV1 41 21 086420

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SYNAPTIC PLASTICITY IN THE HIPPOCAMPUS 3 4 5a f t e r c o n d i t i o n i n g t h e s a m e e . p . s . p . ( o b t a i n e d w i t h a w e a k e r s t i m u l u s )p r o d u c e d a s p i k e w i t h a l a t e n c y o f o n l y 2 - 9 m s e c . T h e r e w a s t h u s a c o m -p o n e n t o f s p i k e f a c i l i t a t i o n w h i c h c o u l d n o t b e e x p l a i n e d b y e . p . s . p .p o t e n t i a t i o n a l o n e .V a r i a b i l i t y o f t h e p o p u l a t i o n s p i k eThe e x p e r i m e n t d i s p l a y e d i n F i g s . 7 a n d 8 w a s c h o s e n t o i l l u s t r a t e t h ec o m m o n o b s e r v a t i o n t h a t t h e p o p u l a t i o n s p i k e e v o k e d b y a c o n s t a n t t e s t

s t i m u l u s c o u l d v a r y m a r k e d l y i n a m p l i t u d e , o f t e n f r o m o n e r e s p o n s e t o t h en e x t ( s e e a l s o F i g . 5 B ) . As w i t h t h e v a r i a t i o n s i n l a t e n c y a l r e a d y d e s c r i b e d ,t h e s e v a r i a t i o n s i n a m p l i t u d e w e r e n o t a c c o m p a n i e d b y s i m i l a r c h a n g e s i nt h e e . p . s . p . T h e v a r i a b i l i t y t e n d e d t o d i m i n i s h a s s p i k e p o t e n t i a t i o nd e v e l o p e d a f t e r c o n d i t i o n i n g . I n F i g . 7 , t h e s p i k e a m p l i t u d e s o f o v e r 3 0c o n s e c u t i v e r e s p o n s e s o b t a i n e d b e f o r e a n d a f t e r c o n d i t i o n i n g ( f i l l e d a n do p e n c i r c l e s r e s p e c t i v e l y ) h a v e b e e n p l o t t e d a g a i n s t t h e a m p l i t u d e o f t h ep o p u l a t i o n e . p . s . p . f o r e a c h r e s p o n s e ( a b s c i s s a , F i g . 7 A , C a n d D ) a n da g a i n s t s p i k e l a t e n c y ( B ) . T h e i n c r e a s e i n s p i k e a m p l i t u d e a f t e r c o n d i t i o n i n g

N o . A N o . BE x p e r i m e n t a l C o n t r o l4 0 p a t h w a y 4 0 - p a t h w a y3 5 3 53 0 3 02 5 2 52 0 20-

1 5 ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 1 51 0 1 05 50 0 ~ nr0 05 1 - 0 1 - 5 20 25 0 05 1 - 0 1 - 5 20 25

R e l a t i v e a m p l i t u d e o f p o p s p i k e R e l a t i v e a m p l i t u d e o f p o p s p i k eF i g 8 . H i s t o g r a m s s h o w i n g t h e a m p l i t u d e d i s t r i b u t i o n s , e x p r e s s e d r e l a t i v et o t h e m e a n , o f t wo s e t s o f 1 0 0 c o n s e c u t i v e p o p u l a t i o n s p i k e s , o b t a i n e db e f o r e ( f i l l e d b a r s ) a n d 2 0 - 4 0 m i n a f t e r ( o p e n b a r s ) a c o n d i t i o n i n g t r a i nt o t h e e x p e r i m e n t a l p a t h w a y . A , e x p e r i m e n t a l p a t h w a y . B , c o n t r o l p a t h w a y .Same e x p e r i m e n t a s i n F i g . 7 .

w a s a s s o c i a t e d w i t h a n i n c r e a s e i n t h e a m p l i t u d e o f t h e e . p . s . p . , b o t h i nt h e s y n a p t i c l a y e r ( A ) a n d i n t h e c e l l b o d y l a y e r ( C ) . T h e r e d u c t i o n i n v a r i -a b i l i t y o f s p i k e a m p l i t u d e , w h i c h o c c u r r e d d e s p i t e a s l i g h t i n c r e a s e i n t h er a n g e o f e . p . s . p . v a l u e s ( A ) , i s c l e a r l y b r o u g h t o u t b y t h i s m e t h o d o f d i s -p l a y i n g i n d i v i d u a l r e s p o n s e s T h e r a n g e o f v a l u e s f o r s p i k e a m p l i t u d e i nA w a s 1 0 - 9 0 mV b e f o r e c o n d i t i o n i n g , a n d 1 0 0 - 1 4 5 mV a f t e r c o n d i -

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T . V . P . BLISS AND T . L0MOt i o n i n g . E x p r e s s e d i n t e r m s o f t h e d i m e n s i o n l e s s i n d e x , s t a n d a r d d e v i a t i o n /m e a n , t h e v a r i a b i l i t y f e l l f r o m 0 3 5 t o 0 - 0 9 . I n t h e c o n t r o l p a t h w a y ( D ) ,t h e c h a n g e s w e r e r e s t r i c t e d t o a g e n e r a l r e d u c t i o n o f b o t h e . p . s . p . a n ds p i k e a m p l i t u d e s , w i t h t h e d i s a p p e a r a n c e a f t e r c o n d i t i o n i n g o f t h e u n -u s u a l l y l a r g e r e s p o n s e s w h i c h i n t h i s e x p e r i m e n t o c c a s i o n a l l y o c c u r r e d ,f o r unknown r e a s o n s , b e f o r e c o n d i t i o n i n g .T h e r e d u c t i o n i n v a r i a b i l i t y b r o u g h t a b o u t b y c o n d i t i o n i n g c a n a l s o b es e e n i n F i g . 8 , t a k e n f r o m t h e same e x p e r i m e n t . Tw o s a m p l e s o f o n e h u n -d r e d c o n s e c u t i v e r e s p o n s e s , c o l l e c t e d b e f o r e a n d 2 0 - 4 0 min a f t e r ac o n d i t i o n i n g t r a i n , h a v e b e e n c l a s s i f i e d a c c o r d i n g t o s p i k e a m p l i t u d e ,e x p r e s s e d r e l a t i v e t o t h e m e a n a m p l i t u d e f o r e a c h s a m p l e . T h e f i l l e d b a r ss h o w t h e a m p l i t u d e d i s t r i b u t i o n b e f o r e c o n d i t i o n i n g , f o r b o t h e x p e r i m e n t a l( A ) a n d c o n t r o l ( B ) p a t h w a y s . A f t e r c o n d i t i o n i n g , t h e a m p l i t u d e d i s t r i -b u t i o n o f t h e e x p e r i m e n t a l p a t h w a y w a s much m o r e s h a r p l y p e a k e d ( A ,o p e n b a r s ) , w h i l e t h a t o f t h e c o n t r o l p a t h w a y , a l t h o u g h d i f f e r e n t i nd e t a i l , w a s n o l e s s b r o a d .P o t e n t i a t i o n o f s p i k e p a r a m e t e r s w i t h o u t c o r r e s p o n d i n g c h a n g e s i n t h e p o p u l a -t i o n e . p . s . p .

I n t h e e x p e r i m e n t s d e s c r i b e d s o f a r , c o n d i t i o n i n g r e s u l t e d i n a l a r g e re . p . s . p . a n d a l a r g e r a n d e a r l i e r p o p u l a t i o n s p i k e . I n some c a s e s t h e s p i k ef a c i l i t a t i o n w a s m o r e t h a n c o u l d b e a c c o u n t e d f o r d i r e c t l y b y t h e i n c r e a s ei n t h e e . p . s . p . ( F i g . 6 D ) . F i g s . 9 a n d 1 0 s h o w t h a t t h e s p i k e w a s s o m e t i m e sp o t e n t i a t e d b y c o n d i t i o n i n g t r a i n s w h i c h h a d l i t t l e o r n o e f f e c t o n t h ep o p u l a t i o n e . p . s . p . I n F i g . 9C t h e p o p u l a t i o n s p i k e o f b o t h t h e e x p e r i -m e n t a l ( f i l l e d c i r c l e s ) a n d t h e c o n t r a l a t e r a l c o n t r o l p a t h w a y s ( o p e n c i r c l e s )g r a d u a l l y d e c l i n e d i n t h e 4 5 m i n b e f o r e t h e f i r s t t r a i n w a s d e l i v e r e d t o t h ee x p e r i m e n t a l s i d e . T h e f i r s t two t r a i n s w e r e f o l l o we d b y a p o w e r f u l b u tt r a n s i t o r y p o t e n t i a t i o n o f t h e p o p u l a t i o n s p i k e o n t h e e x p e r i m e n t a l s i d e .W i t h f u r t h e r t r a i n s , t h e t i m e c o u r s e o f p o t e n t i a t i o n b e c a m e p r o g r e s s i v e l yl o n g e r , u n t i l b y t h e f o u r t h t r a i n a s t a b l e p l a t e a u h a d b e e n r e a c h e d . Nos i m i l a r e f f e c t s w e r e s e e n o n t h e c o n t r o l s i d e . A v e r a g e d r e s p o n s e s o b t a i n e db e f o r e a n d a f t e r c o n d i t i o n i n g o n t h e two s i d e s a r e s h o w n i n F i g . 9 A . I nc o n t r a s t t o t h e s t e p l i k e i n c r e a s e i n s p i k e s i z e a f t e r e a c h c o n d i t i o n i n g t r a i n( C ) , s p i k e l a t e n c y wa s n o t f u r t h e r r e d u c e d a f t e r t h e f i r s t t r a i n ( D ) . T h ep o p u l a t i o n e . p . s . p . , m e a s u r e d i n t h e c e l l b o d y l a y e r , i n c r e a s e d s l i g h t l yd u r i n g t h e c o u r s e o f t h e e x p e r i m e n t ( B ) , b u t t h i s i n c r e a s e w a s n o t c l e a r l yr e l a t e d t o a n y o f t h e c o n d i t i o n i n g t r a i n s .A s i m i l a r l a c k o f c o r r e s p o n d e n c e b e t w e e n t h e p o p u l a t i o n s p i k e a n d p o p u -l a t i o n e . p . s . p . i s s e e n i n F i g . 1 0 . I n t h i s c a s e t h e r e w a s a s h a r p f a l l i n l a t e n c y ,f i r s t o n t h e l e f t s i d e ( f r o m 2 - 9 t o 2 - 4 m s e c ) a n d t h e n o n t h e r i g h t s i d e , a s

e a c h s i d e r e c e i v e d i t s f i r s t c o n d i t i o n i n g t r a i n . T h e s e s h i f t s i n l a t e n c y c a n b e

3 4 6

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SYNAPTIC PLASTICITY IN THE HIPPOCAMPUS 3 4 7s e e n i n t h e s u p e r i m p o s e d a v e r a g e d r e c o r d s s h o w n i n B . C o n d i t i o n i n g h a dn o o b v i o u s e f f e c t o n t h e p o p u l a t i o n e . p . s . p . ( B a n d E ) o r t h e p o p u l a t i o ns p i k e ( B a n d F ) , o n e i t h e r s i d e . I t i s w o r t h n o t i n g t h a t a l a t e r e x p e r i m e n to n a m o r e l a t e r a l a n d p r e v i o u s l y u n s t i m u l a t e d s e g m e n t o f t h e d e n t a t e a r e ai n t h e s a m e a n i m a l p r o d u c e d p o t e n t i a t i o n o f a l l t h r e e p a r a m e t e r s ( F i g . 2 ) .

AE x p e r i m e n t a l p a t h w a y C o n t r o l p a t h w a y

2 0 m i n 2 0 m i n~~ec R e c 0 . v C0~~~~~1 3 4 _ L _3 4 m i n m i t E E 4 _ . . . : . : .134mm Stim Stim 5 +

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T . V . P . BLISS AND T . L0MOT h e r e s u l t o f o n e o f t h e s e e x p e r i m e n t s i s s h o w n i n F i g . 1 1 . T h e i n c r e a s e i ns l o p e a n d i n t h e p e a k a m p l i t u d e o f t h e p o p u l a t i o n e . p . s . p . a f t e r c o n d i t i o n i n gi s a p p a r e n t i n t h e s u p e r i m p o s e d r e c o r d s i n A , o b t a i n e d f r o m t h e s y n a p t i ca n d c e l l b o d y l a y e r s j u s t b e f o r e a n d 4 5 min a f t e r t h e f i r s t o f t h e t h r e et r a i n s i n d i c a t e d i n B . A s i n o t h e r e x p e r i m e n t s t h e e . p . s . p . p o t e n t i a t i o nw a s p r e s e n t b o t h i n t h e c e l l b o d y a n d s y n a p t i c l a y e r s . T h e t i m e c o u r s eo f t h e e . p . s . p . p o t e n t i a t i o n i s p l o t t e d i n B . E a c h t r a i n h a d a n i m m e d i a t ee f f e c t w h i c h f e l l o f f w i t h i n 1 0 - 2 0 m i n t o t h e p o t e n t i a t e d l e v e l s e t

A R m V E iR e c Re . Mmsec ' 5 3-

L e f t R i g h t 2 - 2 -0a s e 3 0 0 - 5 1 - 0 1 - 5 0 0 - 5 1 - 0 1 - 5

H o u r s H o r

F i g . . 0 5 . D e c r e a s e i n t h e l a t e n c y f t h e p o p u l a t i o n V s p i k e ,w i t h o u r sag i na 00~~~~~0 0

Fi.1.Dcesnthelatencydf t h e p o p u l a t i o ns p i k e o r e p s . A , w i e t h o u tc h r a n g e m i n tB , s u p e r i m p o s e d a v e r a g e s o b t a i n e d b e f o r e a n d a f t e r c o n d i t i o n i n g f i r s t t h el e f t - h a n d pathway ( u p p e r r o w ) and l a t e r t h e r i g h t - h a n d pathway ( l o w e rr o w ) , s h o w i n g t h a t o n l y t h e c o n d i t i o n e d p a th w ay w a s a f f e c t e d i n e a c h c a s e .Th e t i m e s a t w h i c h t h e a v e r a g e s w e r e o b t a i n e d i s g i v e n o n t h e l e f t . C - F ,p l o t s o f t h e t i m e c o u r s e s o f t h e t h r e e s t a n d a r d p a r a m e t e r s f o r b o t h p a t h w a y s .C o n d i t i o n i n g t r a i n s ( 1 5 / s e c f o r 1 0 s e c ) w e r e g i v e n e i t h e r t o t h e l e f t s i d e( f i l e d a r r o w s ) o r t o t h e r i g h t s i d e ( o p e n a r r o w s ) a t t h e t i m e s i n d i c a t e d .C , D , l a t e n c y o f t h e p o p u l a t i o n s p i k e f o r t h e l e f t - h a n d pathway ( C ) a n d t h er i g h t - h a n d pathway ( D ) . E , F , p l o t s o f t h e a m p l i t u d e o f t h e p o p u l a t i o ne ~ p s . p . m e a s u r e d i n t h e c e l l b o d y l a y e r ( E ) a n d t h e a m p l i t u d e o f t h ep o p u l a t i o n s p i k e ( F ) f o r b o t h l e f t - and r i g h t - h a n d p a t h w a y s ( f i l l e d and o p e nc i r c l e s r e s p e c t i v e l y ) .

b y t h e f i r s t c o n d i t i o n i n g t r a i n . F i g . 110 s h o w s t h a t n o s y n c h r o n o u sd i s c h a r g e s o f t h e g r a n u l e c e l l s o c c u r r e d d u r i n g t h e 1 0 0 / s e c t r a i n . A l t h o u g he x t e n s i v e s i n g l e u n i t r e c o r d i n g s w o u l d b e r e q u i r e d t o e x c l u d e t h e p o s s i -b i l i t y o f a s y n c h r o n o u s s p i k e d i s c h a r g e s d u r i n g t h e t r a i n , t h e s e r e s u l t ss u g g e s t t h a t f i r i n g o f t h e g r a n u l e c e l l s i s n o t a r e q u i r e m e n t f o r l o n g l a s t i n gp o t e n t i a t i o n o f t h e e . p . s . p .

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SYNAPTIC PLASTICITY IN THE HIPPOCAMPUS 3 4 9D u r a t i o n o f t h e a f t e r - e f f e c t

T h e l o n g e s t a f t e r - e f f e c t s we o b s e r v e d a r e i l l u s t r a t e d i n F i g . 1 2 . T h ec o m p l e t e t i m e c o u r s e o f t h e i n c r e a s e i n a m p l i t u d e o f t h e p o p u l a t i o ns p i k e , f o r t h e e x p e r i m e n t o n F i g s . 4 - 6 , i s s h o w n i n F i g . 1 2 A . By t h e s i x t hc o n d i t i o n i n g t r a i n i t was c l e a r t h a t n o f u r t h e r i n c r e a s e c o u l d b ei n d u c e d . T h e r e a f t e r , t h e s p i k e r e m a i n e d u n d i m i n i s h e d u n t i l i t s s u d d e nc o l l a p s e n e a r l y 7 h r l a t e r . By t h e n t h e c o n t r o l r e s p o n s e s h a d a l s o d e c l i n e dm a r k e d l y , s u g g e s t i n g t h a t t h e o v e r - a l l c o n d i t i o n o f t h e p r e p a r a t i o n h a dd e t e r i o r a t e d .

A S y n a p t i c l a y e r C e l l b o d y l a y e rC I 0 0 / s e c2 s e c Synaptic elll a y e r l a y e r1 0 m s e c s e s e c

m V

0 1 -o * .-1.SH-; -v10 2 Xy - r= 1 0 0E 001

0 1 4H o u r s

F i g 1 1 . L o n g - l a s t i n g p o t e n t i a t i o n a f t e r c o n d i t i o n i n g a t 1 0 0 / s e c . S y n a p t i cp o t e n t i a l s r e c o r d e d i n b o t h t h e s y n a p t i c l a y e r and i n t h e c e l l b o d y l a y e rb e f o r e c o n d i t i o n i n g and 4 5 m i n a f t e r t h e f i r s t c o n d i t i o n i n g t r a i n a r es u p e r i m p o s e d i n A . Th e t i m e c o u r s e o f p o t e n t i a t i o n i s p l o t t e d i n B . Th ea m p l i t u d e o f t h e e . p . s . p . w a s m e a s u r e d 1 - 5 m s e c a f t e r t h e o n s e t o f t h en e g a t i v i t y i n t h e s y n a p t i c l a y e r . C o n d i t i o n i n g t r a i n s a t 1 0 0 / s e c f o r 4 s e c w e r eg i v e n a t t h e t i m e s i n d i c a t e d . Th e a b s e n c e o f a ny p o p u l a t i o n s p i k e d u r i n g t h ec o n d i t i o n i n g t r a i n ca n b e s e e n f r o m t h e s a m p l e r e s p o n s e s i n C , t a k e n f r o mb o t h s y n a p t i c and c e l l b o d y l a y e r s a t t h e i n d i c a t e d t i m e s a f t e r t h e s t a r t o ft h e c o n d i t i o n i n g t r a i n .

I n a n o t h e r e x p e r i m e n t ( F i g . 1 2 B ) , a l m o s t m a x i m a l p o t e n t i a t i o n o f t h ep o p u l a t i o n e . p . s . p . was r e a c h e d a f t e r t h e s e c o n d o f f o u r t r a i n s g i v e n a l t e r -n a t e l y a t 1 5 / s e c a n d 1 0 0 / s e c , t h e t w o l a t e r t r a i n s p r o d u c i n g o n l y t r a n s i e n t

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3 5 0 T . V P . BLISS AND T . LOMOf u r t h e r i n c r e a s e s . S i x t o e i g h t h r a f t e r t h e l a s t t r a i n t h e a m p l i t u d e b e g a n t of a l l o f f g r a d u a l l y , b u t w a s s t i l l w e l l a b o v e i t s p r e - c o n d i t i o n i n g v a l u e 1 0 h ra f t e r t h e l a s t t r a i n .

DISCUSSIONT h e a m p l i t u d e o f a n e v o k e d p o p u l a t i o n p o t e n t i a l d e p e n d s o n a n u m b e ro f f a c t o r s , a n d i t w i l l b e h e l p f u l t o r e v i e w t h e s e b e f o r e c o n s i d e r i n g t h ep o s s i b l e m e c h a n i s m s w h i c h m i g h t b e r e s p o n s i b l e f o r l o n g - l a s t i n g p o t e n -t i a t i o n .

A4003 0 0

0 .

. _ 1 0 0 a ^0 2 4 6 8 1 0 1 2 1 4 1 8 1 9

H o u r s

,3 0 0 **~~~0*VV= 1 0 CE

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SYNAPTIC PLASTICITY IN THE HIPPOCAMPUS 3 5 1a m p l i t u d e o f t h e e x t r a c e l l u l a r p o t e n t i a l , V e , i s r e l a t e d t o t h e e v o k e d m e m-b r a n e d e p o l a r i z a t i o n , A V m , by t h e e x p r e s s i o n

Ve = r e AVm+K, ( 1 )r i + r ew h e r e r i a n d r e a r e t h e r e s i s t a n c e s p e r u n i t l e n g t h o f t h e i n t e r n a l a n d e x t e r -

n a l m e d i a r e s p e c t i v e l y . K i s a t e r m c o n t a i n i n g c o n s t a n t s o f i n t e g r a t i o nw h i c h n e e d n o t b e c o n s i d e r e d f u r t h e r i n t h i s c o n t e x t , p r o v i d i n g , a s w a sa l w a y s t h e c a s e , t h e a m p l i t u d e o f t h e p o t e n t i a l w a s m e a s u r e d a t t h e s a m ed e p t h a n d l a t e n c y t h r o u g h o u t t h e e x p e r i m e n t .T h e m a g n i t u d e o f t h e d e p o l a r i z a t i o n i n t h e r e g i o n o f t h e p e r f o r a n t p a t hs y n a p s e s , ( L \ V m ) p p , w i l l d e p e n d o n t h e e x t e n t t o w h i c h t h e c o n d u c t a n c ec h a n g e ( A g ) p p , e v o k e d b y t h e p e r f o r a n t p a t h v o l l e y , s h o r t - c i r c u i t s t h em e m b r a n e . T h e r e a r e t w o f a c t o r s t o c o n s i d e r - t h e m a g n i t u d e o f t h e e v o k e dc o n d u c t a n c e c h a n g e i t s e l f , a n d t h e e f f e c t i v e membrane c o n d u c t a n c e ,G m , i n t h e a b s e n c e o f p e r f o r a n t p a t h a c t i v i t y . I f t h e r e i s no o t h e r a f f e r e n ta c t i v i t y we m a y u s e t h e l u m p e d , r e s i s t i v e e q u i v a l e n t c i r c u i t i n t r o d u c e d b yF a t t K a t z ( 1 9 5 3 ) f o r t h e e n d - p l a t e t o w r i t e

( A V M ) p p = - ( A q ) P P E , 2 )w h e r e E i s t h e d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e r e s t i n g membrane p o t e n t i a l a n d t h ee q u i l i b r i u m p o t e n t i a l f o r t h e p e r f o r a n t p a t h t r a n s m i t t e r . I n c a s e s w h e r eo t h e r a f f e r e n t a c t i v i t y i s p r e s e n t , e q n . ( 2 ) i s n o l o n g e r s t r i c t l y a p p l i c a b l e ,b u t i t r e m a i n s t r u e t h a t a n y i n c r e a s e i n Gm d u e t o a d d i t i o n a l s h u n t i n gc o n d u c t a n c e s w i l l r e s u l t i n a r e d u c t i o n i n t h e e v o k e d d e p o l a r i z a t i o n( A V m ) p p ( s e e G i n s b o r g , 1 9 6 7 , p . 3 0 7 f o r a q u a n t i t a t i v e d i s c u s s i o n o f t h i sp o i n t ) .

T h u s , i t i s t h e m a g n i t u d e o f t h e e v o k e d c o n d u c t a n c e c h a n g e , r e l a t i v e t ot h e e f f e c t i v e c o n d u c t a n c e o f t h e m e m b r a n e , t h a t d e t e r m i n e s t h e m a g n i t u d eo f t h e e v o k e d s y n a p t i c p o t e n t i a l , a n d b o t h t h e s e f a c t o r s m u s t b e t a k e n i n t oa c c o u n t w h e n c o n s i d e r i n g t h e m e c h a n i s m s u n d e r l y i n g p o t e n t i a t i o n .T h e m o s t l i k e l y c a u s e s o f a n i n c r e a s e i n t h e a m p l i t u d e o f t h e s y n a p t i cr e s p o n s e m a y n o w b e s u m m a r i z e d :( 1 ) a n i n c r e a s e i n t h e number o f p e r f o r a n t p a t h f i b r e s a c t i v a t e d b y t h et e s t s h o c k ;( 2 ) a n i n c r e a s e i n t h e e f f i c a c y o f t h e c o n d i t i o n e d s y n a p s e s ;( 3 ) a d e c r e a s e i n t h e l e v e l o f t o n i c a f f e r e n t a c t i v i t y .T h e f i r s t t w o p o s s i b i l i t i e s w o u l d w o r k b y i n c r e a s i n g ( z A g ) p p i n e q n . ( 2 ) ;t h e t h i r d b y d e c r e a s i n g G m .T h e a m p l i t u d e o f t h e p o p u l a t i o n s p i k e r e f l e c t s t h e number a n d s y n -c h r o n y o f g r a n u l e c e l l d i s c h a r g e s ( A n d e r s e n e t a l . 1 9 7 1 a ) . F o r a g i v e ns y n a p t i c i n p u t , t h e number o f g r a n u l e c e l l s d i s c h a r g e d w i l l d e p e n d on t h e

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T . V . P . BLISS AND T . L0MOe x c i t a b i l i t y o f t h e p o p u l a t i o n , a n d t h i s c o u l d b e c o n t r o l l e d e i t h e r b yi n t r i n s i c f a c t o r s , s u c h a s t h o s e w h i c h d e t e r m i n e t h r e s h o l d , o r b y t h ee x t r i n s i c m o d u l a t i o n o f t o n i c e x c i t a t o r y a n d i n h i b i t o r y a f f e r e n t a c t i v i t y .A g a i n , e i t h e r m e c h a n i s m m i g h t b e a v a i l a b l e f o r l o n g t e r m m o d i f i c a t i o n .We n o w e x a m i n e o u r r e s u l t s i n t h e l i g h t o f t h e s e v a r i o u s p o s s i b i l i t i e s .E v i d e n c e a g a i n s t a n i n c r e a s e i n t h e s i z e o f t h e p e r f o r a n t p a t h v o l l e yWe w e r e n o t a b l e t o d e t e c t a p r e s y n a p t i c c o m p o u n d a c t i o n p o t e n t i a l ,a n d t h u s t o o b t a i n a d i r e c t m e a s u r e o f t h e s i z e o f t h e p r e s y n a p t i c v o l l e y .I t i s , h o w e v e r , u n l i k e l y t h a t t h e number o f p e r f o r a n t p a t h f i b r e s e x c i t e d b y

t h e t e s t v o l l e y i n c r e a s e d s i g n i f i c a n t l y a f t e r c o n d i t i o n i n g , s i n c e t h e r e w a sn o r e d u c t i o n i n t h e t h r e s h o l d f o r e v o k i n g a n e . p . s . p . a f t e r c o n d i t i o n i n g , a n ds i n c e t h e p o t e n t i a t e d r e s p o n s e c o u l d n o t b e m i m i c k e d b y i n c r e a s i n g t h es i z e o f t h e a f f e r e n t v o l l e y w i t h s t r o n g e r s h o c k s b e f o r e c o n d i t i o n i n g . I t s e e m se v i d e n t f r o m F i g . 6 A , f o r e x a m p l e , t h a t n o p r e - c o n d i t i o n i n g s h o c k , h o w -e v e r p o w e r f u l , w o u l d h a v e e v o k e d a n e . p . s . p . a s l a r g e a s t h o s e o b t a i n e dw i t h s t r o n g s h o c k s a f t e r c o n d i t i o n i n g . F u r t h e r m o r e , a f t e r c o n d i t i o n i n g t h em a g n i t u d e o f t h e s p i k e p a r a m e t e r s c o r r e s p o n d i n g t o a g i v e n s y n a p t i ci n p u t i . e . t o a g i v e n s i z e o f e . p . s . p . ) , w e r e u s u a l l y d i f f e r e n t f r o m t h e v a l u e so b s e r v e d b e f o r e c o n d i t i o n i n g : p o t e n t i a t i o n i s t h u s n o t s i m p l y a q u e s t i o n o fm o v i n g u p a n i n p u t - o u t p u t c u r v e ( F i g . 6 D ) , a s w o u l d b e e x p e c t e d u n d e rt h e h y p o t h e s i s o f a l a r g e r p r e s y n a p t i c v o l l e y . F i n a l l y , t h e e v i d e n c e i sc o n c l u s i v e t h a t i n s o m e e x p e r i m e n t s p o t e n t i a t i o n o f t h e p o p u l a t i o n s p i k ec o u l d n o t h a v e b e e n d u e t o a n i n c r e a s e d p e r f o r a n t p a t h v o l l e y , b e c a u s et h e r e w a s i n t h e s e c a s e s n o i n c r e a s e i n t h e e . p . s . p . ( F i g s . 9 a n d 1 0 ) .I n c r e a s e d s y n a p t i c e f f i c a c y

T h e p o t e n t i a t i o n o f t h e s y n a p t i c wave c a n i n o u r v i e w b e m o s t s i m p l ya c c o u n t e d f o r i n t e r m s o f f a c i l i t a t e d s y n a p t i c t r a n s m i s s i o n . A s i m i l a rc o n c l u s i o n w a s r e a c h e d b y L0mo ( 1 9 7 1 b ) i n h i s a c c o u n t o f t h e b r i e ff a c i l i t a t i o n o f t h e e . p . s . p . w h i c h f o l l o w s a s i n g l e c o n d i t i o n i n g v o l l e y t o t h ep e r f o r a n t p a t h . F a c i l i t a t i o n c o u l d t a k e t h e f o r m o f a n i n c r e a s e i n t h e num-b e r o f t e r m i n a l s i n v a d e d b y t h e c o n s t a n t t e s t v o l l e y , a n i n c r e a s e i n t h eamount o f t r a n s m i t t e r r e l e a s e d p e r s y n a p s e , a n i n c r e a s e i n t h e s e n s i t i v i t yo f t h e p o s t - s y n a p t i c j u n c t i o n a l m e m b r a n e , o r a r e d u c t i o n i n t h e r e s i s t a n c eo f t h e n a r r o w s t e m b y w h i c h s p i n e s a r e a t t a c h e d t o t h e p a r e n t d e n d r i t e( R a l l , 1 9 7 0 ) . We h a v e n o e v i d e n c e w h i c h c o u l d d i s t i n g u i s h b e t w e e n t h e s ev a r i o u s p o s s i b i l i t i e s .

A n o t h e r p o s s i b l e mechanism f o r e . p . s . p . p o t e n t i a t i o n i s a c h a n g e i n t h e l e v e l o ft o n i c a c t i v i t y a t o t h e r i n p u t s . S u c h a c h a n g e would a f f e c t t h e m e m b r a n e c o n d u c t a n c e ,w h i c h i s o n e o f t h e f a c t o r s c o n t r o l l i n g t h e e x t r a c e l l u l a r s y n a p t i c p o t e n t i a l ( e q . ( 2 ) ) . I f ,a s a r e s u l t o f c o n d i t i o n i n g , t h e r e w e r e a d e c l i n e i n t o n i c i n h i b i t o r y a c t i v i t y t o t h e same

3 5 2

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SYNAPTIC PLASTICITY IN THE HIPPOCAMPUS 3 5 3r e g i o n o f d e n d r i t e s a s t h a t o c c u p i e d by t h e p e r f o r a n t p a t h s y n a p s e s , t h e r e d u c t i o n i nl o c a l s h u n t i n g would l e a d t o a l a r g e r e . p . s . p . , b o t h i n t h e s y n a p t i c l a y e r and a t o t h e rl e v e l s . F u r t h e r m o r e , t h e r e d u c t i o n i n i n h i b i t o r y t o n e w o u l d l e a d t o a n o v e r - a l li n c r e a s e i n e x c i t a b i l i t y w h i c h would b e r e f l e c t e d i n t h e d e g r e e o f s p i k e p o t e n t i a t i o n .I t s e e m s u n l i k e l y , h o w e v e r , t h a t t h e t o n i c i n h i b i t o r y i n p u t t o t h e r e g i o n o f t h e p e r f o r -a n t p a t h s y n a p s e s w h i c h t h i s s c h e m e r e q u i r e s c o u l d b e s o p o w e r f u l t h a t i t s s u p p r e s -s i o n would r e s u l t i n t h e d o u b l i n g o r e v e n t r e b l i n g o f t h e e . p . s . p . s e e n i n some e x p e r i -m e n t s . Th e a v a i l a b l e p h y s i o l o g i c a l e v i d e n c e s u g g e s t s t h a t i n h i b i t o r y a f f e r e n t s t o t h eg r a n u l e c e l l s t e r m i n a t e p r e d o m i n a n t l y o n t h e c e l l b o d i e s and p r o x i m a l d e n d r i t e s( A n d e r s e n e t a l . 1 9 6 6 ; Lomo, 1 9 6 8 ) . T h i s c o n c l u s i o n i s s u p p o r t e d by r e c e n t a n a t o m i -c a l o b s e r v a t i o n s o n t h e d i s t r i b u t i o n o f a x o n a l t e r m i n a l s w i t h s p h e r o i d a l and f l a t t e n e dv e s i c l e s i n t h e d e n t a t e a r e a ( G o t t l i e b C o w a n , 1 9 7 2 ) .I n c r e a s e i n e x c i t a b i l i t y o f t h e g r a n u l e c e l l p o p u l a t i o n

T h e l i k e l i h o o d t h a t t h e g r a n u l e c e l l p o p u l a t i o n i s s u b j e c t t o c o n t i n u o u sf l u c t u a t i o n s i n e x c i t a b i l i t y w a s s t r o n g l y s u g g e s t e d i n s e v e r a l e x p e r i m e n t sb y t h e o b s e r v a t i o n t h a t l a r g e v a r i a t i o n s i n t h e s i z e a n d l a t e n c y o f t h ep o p u l a t i o n s p i k e c o u l d o c c u r f r o m o n e s t i m u l u s t o t h e n e x t , w i t h o u t a n yc h a n g e i n t h e e . p . s . p . ( F i g s . 5 a n d 7 ) . V a r i a t i o n s i n t h e l e v e l o f t o n i c a f f e r e n ta c t i v i t y i s t h e m o s t p r o b a b l e e x p l a n a t i o n f o r t h e s e f l u c t u a t i o n s .

T h e e f f e c t o f c o n d i t i o n i n g s e e m s t o h a v e b e e n t w o f o l d . On t h e o n e h a n d ,t h e v a r i a b i l i t y o f t h e s p i k e , a n d h e n c e o f t h e p r e s u m e d f l u c t u a t i o n s i nt o n i c a c t i v i t y , was f r e q u e n t l y r e d u c e d ( s e e p . 3 4 5 ) ; o n t h e o t h e r , t h e m e a nl e v e l o f t o n i c a c t i v i t y w a s s h i f t e d s o t h a t o v e r - a l l t h e c e l l p o p u l a t i o nb e c a m e more e x c i t a b l e . We h a v e n o e v i d e n c e f o r w h i c h p a t h w a y s , w h e t h e ri n t r i n s i c o r e x t r a h i p p o c a m p a l , m i g h t b e r e s p o n s i b l e f o r t h i s e f f e c t .

I t i s p o s s i b l e t o f i n d a n o t h e r e x p l a n a t i o n f o r e x p e r i m e n t s i n w h i c h s p i k ep o t e n t i a t i o n w a s g r e a t e r t h a n a l l o w e d f o r b y e . p . s . p . p o t e n t i a t i o n a l o n e . I f t h en o t u n r e a s o n a b l e a s s u m p t i o n i s m a d e t h a t a s u b s t a n t i a l numb er o f g r a n u l e c e l l s a r es o w e a k l y e x c i t e d b y t h e u n p o t e n t i a t e d p e r f o r a n t p a t h i n p u t t h a t t h e y d o not f i r eh o w e v e r s t r o n g a p e r f o r a n t p a t h v o l l e y i s g i v e n ( s e e L o m o , 1 9 7 1 a ) , t h e n t h e c e l l s f o rw h i c h t h i s w e r e t r u e would y i e l d a p o p u l a t i o n e . p . s . p . b u t n o p o p u l a t i o n s p i k e . I f t h ee f f i c i e n c y o f t h e s y n a p s e s i n c r e a s e d a b o v e t h r e s h o l d a s a r e s u l t o f c o n d i t i o n i n g t h e nan i n c r e a s e i n t h e p o p u l a t i o n s p i k e would b e p r o d u c e d which c o u l d n o t have b e e nmimicked b e f o r e c o n d i t i o n i n g by a n i n c r e a s e i n s t i m u l u s s t r e n g t h . Whether o r n o t am echanism o f t h i s s o r t p l a y s a r o l e i n s p i k e p o t e n t i a t i o n i s u n d e c i d a b l e on t h ep r e s e n t e v i d e n c e ; i t c a n n o t , h o w e v e r , e x p l a i n t h o s e e x p e r i m e n t s i n w h i c h s p i k ep o t e n t i a t i o n o c c u r r e d i n t h e a b s e n c e o f e . p . s . p . p o t e n t i a t i o n .C h a n g e s i n s y n c h r o n y o f a c t i v a t i o n

T h e e x t e n t t o w h i c h i n c r e a s e d s y n c h r o n y o f d i s c h a r g e i s r e s p o n s i b l e f o rt h e i n c r e a s e i n s p i k e a m p l i t u d e i s d i f f i c u l t t o e s t i m a t e . G e n e r a l l y i t s e e m e dt o b e t h e c a s e t h a t w h e r e s p i k e v a r i a t i o n , o r p o t e n t i a t i o n , w a s s u p e r -i m p o s e d o n a s t a b l e e . p . s . p . , t h e r e w a s l i t t l e o r n o s i g n o f i n c r e a s e d s y n -c h r o n y , a s e s t i m a t e d b y t h e w i d t h o f t h e s p i k e a t i t s b a s e . I n c a s e s w h e r et h e r e w a s s u b s t a n t i a l e . p . s . p . p o t e n t i a t i o n t h e c o r r e s p o n d i n g l y p o t e n t i a t e d

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T . V P . BLISS AND T . LOMOs p i k e w a s u s u a l l y n a r r o w e r a t i t s b a s e , s u g g e s t i n g t h a t t h e i n c r e a s e i na m p l i t u d e i n t h e s e c a s e s w a s a t l e a s t p a r t l y d u e t o i n c r e a s e d s y n c h r o n y o fd i s c h a r g e , r e s u l t i n g , p r e s u m a b l y , f r o m a m o r e r a p i d a p p r o a c h t o t h r e s h o l d( s e e , f o r e x a m p l e , F i g . 5 A ) .V a r i a b i l i t y o f t h e e f f e c tA c o n s p i c u o u s f e a t u r e o f t h e s e e x p e r i m e n t s w a s t h e g r e a t v a r i a t i o n i n

t h e d e g r e e o f p o t e n t i a t i o n , b o t h i n d i f f e r e n t a n i m a l s a n d i n t h e s a m ea n i m a l a t d i f f e r e n t t i m e s a n d w i t h d i f f e r e n t e l e c t r o d e p o s i t i o n s c f . F i g s . 2a n d 9 w h i c h a r e f r o m t h e s a m e a n i m a l ) . I n t h r e e a n i m a l s , n o a f t e r - e f f e c t a ta l l w a s s e e n , d e s p i t e r e p e a t e d c o n d i t i o n i n g t r a i n s . T h e s e d i f f e r e n c e s c a n n o tb e e x p l a i n e d a s t h e r e s u l t o f d i f f e r e n c e s i n t h e p e r f o r a n t p a t h i n p u t , s i n c et h e m o n o s y n a p t i c e . p . s . p . w a s l a r g e r i n s o m e a n i m a l s w i t h l i t t l e o r n o l o n g -l a s t i n g p o t e n t i a t i o n t h a n i n o t h e r s s h o w i n g a m a r k e d e f f e c t .F r e q u e n c y p o t e n t i a t i o n

F r e q u e n c y p o t e n t i a t i o n w a s p r e s e n t i n t h e g r e a t m a j o r i t y o f e x p e r i m e n t s .I t i s n o t , h o w e v e r , a s u f f i c i e n t c o n d i t i o n f o r p o t e n t i a t i o n , a s s h o w n b y t h et h r e e a n i m a l s i n w h i c h we f a i l e d t o p r o d u c e a n y a f t e r - e f f e c t ; i n e a c h c a s e ,f r e q u e n c y p o t e n t i a t i o n w a s w e l l d e v e l o p e d . No r i s i t a n e c e s s a r y c o n d i t i o n ;i n t h r e e c a s e s ( t w o a n i m a l s ) t h e r e w a s c l e a r - c u t p o t e n t i a t i o n a f t e r c o n -d i t i o n i n g t r a i n s a t 1 0 - 1 4 / s e c i n w h i c h f r e q u e n c y p o t e n t i a t i o n f a i l e d t od e v e l o p . I n a n o t h e r t h r e e c a s e s ( t w o a n i m a l s ) e . p . s . p . p o t e n t i a t i o n w a sr e c o r d e d a f t e r c o n d i t i o n i n g a t 1 0 0 / s e c ( F i g . 1 1 ) . T h e s e e x p e r i m e n t s s h o wt h a t t h e s y n a p t i c c o m p o n e n t o f p o t e n t i a t i o n , a t l e a s t , i s n o t d e p e n d e n t o nt h e m a s s i v e s y n c h r o n o u s f i r i n g o f g r a n u l e c e l l s w h i c h t a k e s p l a c e d u r i n gf r e q u e n c y p o t e n t i a t i o n . W h e t h e r o r n o t t h e s a m e i s t r u e o f t h e e x c i t a b i l i t yc o m p o n e n t o f s p i k e p o t e n t i a t i o n i s a q u e s t i o n o f s o m e i n t e r e s t , b u t o n ew h i c h we a r e u n a b l e t o a n s w e r o n t h e a v a i l a b l e e v i d e n c e .T h e c r i t i c a l p a r a m e t e r s f o r c o n d i t i o n i n g

P o t e n t i a t i o n o c c u r r e d a t a l l f r e q u e n c i e s u s e d f o r c o n d i t i o n i n g , i . e .1 0 - 2 0 / s e c a n d 1 0 0 / s e c . T h e l o w e r b o u n d f o r p r o d u c i n g a n e f f e c t w a s g r e a t e rt h a n 0 . 5 / s e c , t h e r a t e u s e d f o r t e s t i n g . T h e number o f s t i m u l i d u r i n g a t r a i nw a s n o r m a l l y 1 5 0 - 4 0 0 . I n o n e e x p e r i m e n t a t r a i n a t 5 / s e c f o r 4 s e c p r o -d u c e d a n e f f e c t l a s t i n g 2 0 m i n , b u t w e h a v e n o t i n v e s t i g a t e d s y s t e m a t i -c a l l y t h e minimum r e q u i r e m e n t s f o r l o n g - l a s t i n g p o t e n t i a t i o n , n o r t h er e l a t i o n b e t w e e n t h e s i z e a n d d u r a t i o n o f t h e a f t e r - e f f e c t a n d t h e numbera n d f r e q u e n c y o f t h e c o n d i t i o n i n g s t i m u l i .

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SYNAPTIC PLASTICITY IN THE HIPPOCAMPUS 3 5 5S i g n i f i c a n c e o f t h e e f f e c t

T h e i n t e r e s t o f t h e s e r e s u l t s d e r i v e s b o t h f r o m t h e p r o l o n g e d d u r a t i o no f t h e e f f e c t , a n d f r o m t h e f a c t t h a t a n i d e n t i f i a b l e c o r t i c a l p a t h w a y i si n v o l v e d . T h e p e r f o r a n t p a t h i s o n e o f t h e main e x t r i n s i c i n p u t s t o t h eh i p p o c a m p a l f o r m a t i o n , a r e g i o n o f t h e b r a i n w h i c h h a s b e e n muc h d i s -c u s s e d i n c o n n e x i o n w i t h l e a r n i n g a n d m e m o ry ( D o u g l a s , 1 9 6 7 ; O l d s , 1 9 7 2 ) .O u r e x p e r i m e n t s s h o w t h a t t h e r e e x i s t s a t l e a s t o n e g r o u p o f s y n a p s e s i n t h eh i p p o c a m p u s w h o s e e f f i c i e n c y i s i n f l u e n c e d b y a c t i v i t y w h i c h m a y h a v eo c c u r r e d s e v e r a l h o u r s p r e v i o u s l y - a t i m e s c a l e l o n g e n o u g h t o b e p o t e n -t i a l l y u s e f u l f o r i n f o r m a t i o n s t o r a g e . W h e t h e r o r n o t t h e i n t a c t a n i m a lm a k e s u s e i n r e a l l i f e o f a p r o p e r t y w h i c h h a s b e e n r e v e a l e d b y s y n c h r o n o u s ,r e p e t i t i v e v o l l e y s t o a p o p u l a t i o n o f f i b r e s t h e n o r m a l r a t e a n d p a t t e r n o fa c t i v i t y a l o n g w h i c h a r e u n k n o w n , i s a n o t h e r m a t t e r .

REFERENCESANDERSEN, P . , B L I S S , T . V . P . S K R E D E , K. K . ( 1 9 7 1 a ) . U n i t a n a l y s i s o f h i p p o -c a m p a l p o p u l a t i o n s p i k e s . E x p l B r a i n R e s . 1 3 , 2 0 8 - 2 2 1 .ANDERSEN, P . , B L I S S , T . V . P . S K R E D E , K. K . ( 1 9 7 1 b ) . L a m e l l a r o r g a n i z a t i o n o fh i p p o c a m p a l e x c i t a t o r y p a t h w a y s . E x p l B r a i n R e s . 1 3 , 2 2 2 - 2 3 8 .ANDERSEN, P . , H O L M Q V I S T , B . VOORHOEVE, P . E . ( 1 9 6 6 ) . E n t o r h i n a l a c t i v a t i o n o fd e n t a t e g r a n u l e c e l l s . A c t a p h y s i o l . s c a n d . 6 6 , 4 4 8 - 4 6 0 .B L A C K S T A D , T . W. ( 1 9 5 8 ) . On t h e t e r m i n a t i o n o f s o m e a f f e r e n t s t o t h e h i p p o c a m p u sand f a s c i a d e n t a t a . A c t a a n a t . 3 5 , 2 0 2 - 2 1 4 .B L I S S , T . V . P . GARDNER-MEDWIN, A . R . ( 1 9 7 1 ) . L o n g - l a s t i n g i n c r e a s e s o f s y n a p t i ci n f l u e n c e i n t h e u n a n a e s t h e t i z e d h i p p o c a m p u s . J . P h y s i o l . 2 1 6 , 3 2 - 3 3 P .B L I S S , T . V . P . G A R D N E R - M E D W I N , A . R . ( 1 9 7 3 ) . L o n g l a s t i n g p o t e n t i a t i