2007 terni, wokshop interattivo. la sindrome del q tc lungo

QTc long syndrome QTc long syndrome Stefano Nardi MD

AZIENDA OSPEDALIERA SANTA MARIA TERNIAZIENDA OSPEDALIERA SANTA MARIA TERNIDIPARTIMENTO CARDIOTORACOVASCOLAREDIPARTIMENTO CARDIOTORACOVASCOLARE STRUTTURA COMPLESSA DI CARDIOLOGIA STRUTTURA COMPLESSA DI CARDIOLOGIA

UNITA’ OPERATIVA DI ARITMOLOGIA CARDIACA UNITA’ OPERATIVA DI ARITMOLOGIA CARDIACA LABORATORIO DI ELETTROFISIOLOGIA ED ELETTROSTIMOLAZIONE LABORATORIO DI ELETTROFISIOLOGIA ED ELETTROSTIMOLAZIONE

Anestimated prevalence below 5 in 10 000 (0,5% each 1000 inhabitants).

Which aspects should be considered before developing recommendations for risk stratification and management of patients?

Most of the data available for these conditions derive from large registries

No randomized studies are available

LEVEL of EVIDENCE B for data collected by the registries on LQTS (large nr of pts with a long FU

Data on the natural history of these diseases are potentially biased by the fact that it is more likely that a highly symptomatic case is referred to a registry

Some concepts applied for risk stratification are common to the different inherited arrhythmogenic diseases

the severity of the ECG phenotype is generally a marker of increased risk of SCD

(1) In LQTS, the “severe” phenotype is represented by the presence of a QTc exceeding 500 ms

(2) In the Brugada syndrome by the spontaneous presence of ST-segment elevation in the right precordial leads

(3) In CPVT by VT induced by exercise stress testing

Because these diseases are characterized by electrical abnormalities occurring in the structurally intact heart, the use of the ICD is always indicated with a class I indication in the secondary prevention of cardiac arrest (CA). Its use in primary prevention is more debated, considering the young age of patients at diagnosis

In LQTS and in CPVT, pharmacological therapy with beta blockers is effective in reducing the risk of cardiac events

In the Brugada syndrome, no effective pharmacological treatment is known

Physical activity is not considered to be the trigger for arrhythmic episodes, such as in patients with Brugada syndrome and LQT3

• Mutations in 8 genes have been identified: • 7 of them encode cardiac ion channel subunits• 1 encodes an anchoring protein that has been implicated in controlling ion channel targeting specific membrane sites

identification of the genetic subtypes

A QTc exceeding 500 ms

Long QTc syndromeLong QTc syndrome

• the interplay between (1) genetic defect, (2) QT duration, and (3) gender may provide an algorithm for risk stratification (103)

(A) the highest risk of becoming symptomatic are LQT1 and LQT2 patients with a QTc greater than 500 ms and males with LQT3 irrespective of QT interval duration

GENETIC ARRHYTHMIA SYNDROMES

Arrhythmogenic Hereditary Syndromes (LQTcS, BS and CPVT) are inherited arrhythmogenic diseases

Share genetically determined susceptibility to VT and SCD in the absence of recognizable structural abnormalities of the heart.

General Concepts for Risk Stratification

• Primary electrical disorder with BROAD SPECTRUM• NO macroscopic EVIDENCE of structural HD• PROLONGED QTc interval• DEFORMATION of T wave/presence of U wave• STRESS MEDIATED life-threatening VTs• One variant AUTOSOMAL RECESSIVE (J-LN)• One prevalent AUTOSOMAL DOMINANT (RW)

Long QTc syndromeLong QTc syndrome

CARDIACMYOCITErepolarization

• IK responsible for repolarization of cell during action potential

– IKs helps keep action potential duration at normal levels

– Problems with channel longer APD (lengthened because of abnormal repolarization)

Quantitative DataAge and

SexProlonged QTc (sec)

Reference Range (sec)

Children (< 15 y)

> .46 < .44

Adult Males

> .45 < .43

Adult Females

> .46 < .45

-Deformation of T wave-Presence of U wave

LQTS Type

Chromosomal Locus

Mutated Gene Ion Current

AffectedLQT1 11p 15.5 KVLQT1 IKs

LQT2 7q 35-36 HERG IKr

LQT3 3p 21-24 SCN5A INa

LQT4 4q 25-27 ? ?LQT5 21q 22.1-22.2 KCNE1

(heterozygotes)IKs

LQT6 21q 22.1-22.2 MiRP1 IKr

GENETICsubtypes

DISEASE statistics

• Affects 1 in about 3000-5000 individuals

• LQTcS type 1 and LQTcS type 2: Potassium channel mutations (KvLQT1 and HERG) estimated to cause 87% of all Long QTc Syndromes

• LQT3 (SCN5A): approximately 8%

• LQT5 (KCNE1/minK), LQT6 (MiRP1): 5%

• LQT1 (IKs) is more susceptible to cardiac events occurring during exercise (particularly swimming)

• LQT2 (IKr) is more susceptible to cardiac events occurring during rest or emotion (characteristically acoustic stimuli)

• LQT3 carrying mutations in the SCN5A (cardiac Na channel) is susceptible to cardiac events

occurring at rest and during sleep

• LQT2 patients, those with a mutation resulting in a change in the pore region of the protein appear to

be at higher risk of cardiac events than are those with mutations in other regions of the gene.

• Beta blockers are highly effective in LQT1, whereas they offer incomplete protection in LQT2 and LQT3

Romano-Ward and JLN• Romano-Ward:

autosomal dominant– Characterized by gradual

hearing loss

• Jervell-Lange-Nielsen (JLN): autosomal recessive

– Characterized by congenital deafness

Chromosome 1111p15.5

Potassium Channel and Current

• affects KvLQT1 gene

• Encodes K channel α subunit

• Mutation leads to loss of function of K+ channel

• Delayed potassium rectifying current (IKs)

Cardiac related symptomsAbnormal heartbeat (aka Cardiac arrhythmia)

- Tachyarrhythmias – fast heart rate (>100 bpm) - Torsades de Pointes

• Syncope (Fainting)

• Cardiac arrest (heart failure)

• Sudden death

Risk stratification

Causa più frequente:mutazioni dei geni relativi al canale del potassio (sito LQT1 o LQT2) o del sodio (sito LQT3)

Stratificazione proposta:a seconda del genotipo e di altre variabili quali sesso e lunghezza del QT

Probabilità di evento cardiaco prima dei 40 anni e prima della terapia? (sincope, CA, SCD)

Alto rischio

(≥ 50 %)

Rischio intermedio (30-49%)

Basso rischio(< 29%)

S. Priori et al. - NEJM ‘03

Probabilità di evento cardiaco prima dei 40 anni e prima della tx (sincope, CA, SCD)

QTc M = sesso maschileF = sesso femminile

QTc ≥ 500 msLQT1LQT2

M, LQT3

QTc < 500 msF, LQT2F, LQT3M, LQT3

QTc ≥ 500 msF, LQT3

QTc < 500 msM, LQT2

LQT1

QTLS: Risk stratification

Caution!Arrhythmia can be induced by:

– Stress/ Exercise • Accelerated heart rate• Superposition of action potentials

• β-blockers (suppresses sympathetic nervous system)

• Pacemakers (control heart rhythm)

• Gene therapy

A quantification of the actual prevention of SCD with A quantification of the actual prevention of SCD with β-blocker is missing, because we have to rely on retrospective data

Clinical Implications

• IKs gating can be changed with drug therapy or gene therapy

– This will alter channels so that values change– Decrease in time constant

• Change in gating variables will be suggestive of a change in the voltage-gating properties

– Drug will target fourth domain of KvLQT1

• 41- The ECG shows a prolonged QT interval (QTC 470 ms). The repolarisation abnormality in the chest leads attached in the figure is suggestive for which subtype of the long QT syndrome?

• a.- Long QT 1

• b.- Long QT 2

• c.- Long QT 3

• d.- Long QT 4

• e.- Long QT 5

QTLS

TdP = Torsades de Pointes; VF = Fibrillazione Ventricolare; AC = Arresto Cardiaco; JLN = Jervell and Lange Nielsen; Sin = Sindattilia; BAV

= Blocco AtrioVentricolare; SCD = Morte Improvvisa;

I IIa IIbClasse•QTc > 600ms•Evento Cardiaco nei neonati•Post-partum•Sind + BAV •Alternanza onda T•Sesso Femminile

• TdP / VF / AC• Sincope• JLN• LQT3

• Familiarità di SCD∀↑ Dispersione del QTStratificazione

del Rischio

Priori et al. Eur Heart J ‘01Priori et al. Eur Heart J ‘01

QTLSQTLSI IIa IIb

•Stellectomia sx•Pacemaker

•Evitare i farmaci che allungano il QT•Evitare Sport•Beta-bloccanti

•ICD + betabloccanti + evitare i farmaci che allungano il QT•Evitare Sport

PrevenzionePrimaria

PrevenzioneSecondaria

Classi


QTLS

I IIa IIbClasse•QTc > 600ms•Evento Cardiaco nei neonati•Post-partum•Sind + BAV •Alternanza onda T•Sesso Femminile

• TdP / VF / AC• Sincope• JLN• LQT3

• Familiarità di SCD∀↑ Dispersione del QT


STRATIF RISCHIO

QTLSQTLSI IIa IIb

•Stellectomia sx•Pacemaker

•Evitare i farmaci che allungano il QT•Evitare Sport•Beta-bloccanti

•ICD + betabloccanti + evitare i farmaci che allungano il QT•Evitare Sport

PrevenzionePrimaria

PrevenzioneSecondaria

Classi


Implicazioni CLINICHE

• Non esistono Non esistono TRIALS RANDOMIZZATI TRIALS RANDOMIZZATI a supporto delle attuali indicazionia supporto delle attuali indicazioni

• Le indicazioni proposte son prevalentemente Le indicazioni proposte son prevalentemente

basate su basate su STUDI RETROSPETTIVI STUDI RETROSPETTIVI o piccoli o piccoli STUDI PROSPETTICI STUDI PROSPETTICI (level B) o sull’opinione (level B) o sull’opinione degli degli ESPERTIESPERTI (level C) (level C)

• I criteri di stratificazione non sono ben definitiI criteri di stratificazione non sono ben definiti

• La revisione sintetica dei dati raccolti dalla Task Force della ESC ci ha fornito delle raccomandazioni (NON LINEE GUIDA !!!) in base alla EBM che coinvolgono la fase diagnostica e terapeutica dell’approccio alla morte improvvisa

… … il PRESENTE …il PRESENTE …

orienta l’investigatore circa la strategia da utilizzare nei singoli casi!

– Vincoli metodologici legati ai filtri a maglie strette della EBM, determinano il fatto che strategie terapeutiche che prevedono l’impiego dell’ICD sono confinate a popolazioni limitate (costo) e selezionate (rischio elevato MI), con conseguente generazione di ipotesi di lavoro forzate

… … il PRESENTE …il PRESENTE …

CONSEGUENZA: possibile mancanza di verifica legata ai vincoli!

… … il PRESENTE …il PRESENTE …• Tale condizione rende di DIFFICILE realizzazione

una indagine SISTEMATICA circa gli effetti delle strategie profilattiche e terapeutiche nelle specifiche condizioni.

• La maggioranza delle considerazioni estrapolate dai dati a nostra disposizione NON sono SEMPRE TRASFERIBILI direttamente a pazienti che malgrado segni e sintomi di uguale espressione, presentano condizioni di base profondamente DIVERSE.

Necessario il giusto “link” tra RICERCA e PRATICA CLINICA

… … ed il FUTURO …ed il FUTURO …

Perfezionare ulteriormente le conoscenze sui meccanismi fisiopatologici delle aritmie

Migliorare ulteriormente la fase DIAGNOSTICA

Anestimated prevalence below 5 in 10 000 (0,5% each 1000 inhabitants).

Which aspects should be considered before developing recommendations for risk stratification and management of patients?

Most of the data available for these conditions derive from large registries

No randomized studies are available

the level of evidence for recommendation in these conditions is B or C

LEVEL of EVIDENCE B for data collected by the registries on LQTS (large nr of pts with a long FU

LEVEL of EVIDENCE C for the Brugada syndrome and CPVT (short observation time for enrolled pts)

Data on the natural history of these diseases are potentially biased by the fact that it is more likely that a highly symptomatic case is referred to a registry

Some concepts applied for risk stratification are common to the different inherited arrhythmogenic diseases

the severity of the ECG phenotype is generally a marker of increased risk of SCD

(1) In LQTS, the “severe” phenotype is represented by the presence of a QTc exceeding 500 ms

(2) In the Brugada syndrome by the spontaneous presence of ST-segment elevation in the right precordial leads

(3) In CPVT by VT induced by exercise stress testing

Because these diseases are characterized by electrical abnormalities occurring in the structurally intact heart, the use of the ICD is always indicated with a class I indication in the secondary prevention of cardiac arrest (CA). Its use in primary prevention is more debated, considering the young age of patients at diagnosis

In LQTS and in CPVT, pharmacological therapy with beta blockers is effective in reducing the risk of cardiac events

In the Brugada syndrome, no effective pharmacological treatment is known

Physical activity is not considered to be the trigger for arrhythmic episodes, such as in patients with Brugada syndrome and LQT3

Se è difficile la corretta stratificazione di patologie ad alta prevalenza nella

popolazione generale

... che richiede TEMPO e COLLABORAZIONE

Stratificare il rischio in patologie (relativamente ) rare diventa un obiettivo ...

Indicazioni ICD Indicazioni ICD ConsolidateConsolidate

• Sopravvissuti a morte improvvisa

• TV sostenute spontanee

• Sincope + TV inducibile

• Pazienti MADIT

EmergentiEmergenti• I-DCM

– Disfunzione VSn– TVNS– Sincope

• QTLS• HCM• Brugada syndrome• Bridge al trapianto• ARVD• FV Idiopatica

Valutazione Iniziale

Domanda #1

• Sincope o attacco non sincopale ?

Domanda #2 #2

• E’ presente o assente patologia cardiaca ?E’ presente o assente patologia cardiaca ?

Domanda #3 #3

• Com’è l’anamnesi riguardante la sincope ?Com’è l’anamnesi riguardante la sincope ?

3 domande chiave:

La forza delle raccomandazioni: Classe I: Evidenze e/o accordo generale sul

fatto che la procedura o il trattamento sono efficaci.Classe II: Efficacia della procedura o del

trattamento meno chiara, o divergenza di opinione tra i membri della Task Force.

Classe III:La procedura o il trattamento non sono efficaci e in alcuni casi possono essere dannosi.

La forza delle evidenze :

Livello A = Dati derivati da trial clinici multipli randomizzati o da metanalisi.

Livello B = Dati derivati da trial randomizzati singoli o da studi multipli non randomizzati.

Livello C = Opinione comune di esperti

Livelli di Evidenza

Whyich Therapies Whyich Therapies for Channelopathies ? for Channelopathies ?

Stefano Nardi MD

AZIENDA OSPEDALIERA SANTA MARIA TERNIAZIENDA OSPEDALIERA SANTA MARIA TERNIDIPARTIMENTO CARDIOTORACOVASCOLAREDIPARTIMENTO CARDIOTORACOVASCOLARE STRUTTURA COMPLESSA DI CARDIOLOGIA STRUTTURA COMPLESSA DI CARDIOLOGIA

UNITA’ OPERATIVA DI ARITMOLOGIA CARDIACA UNITA’ OPERATIVA DI ARITMOLOGIA CARDIACA LABORATORIO DI ELETTROFISIOLOGIA ED ELETTROSTIMOLAZIONE LABORATORIO DI ELETTROFISIOLOGIA ED ELETTROSTIMOLAZIONE

Classe IClasse IIa Classe IIa Classe IIIClasse IIIClasse III

CONDIZIONE

TV/FV resuscitata, TV spontanea sostenuta emodinamicamente non tollerata

- ICD - Beta-bloccanti - Amiodarone - Bloccanti canali K - Ca antagonisti - Bloccanti canali Na

ACCCOpinione congiunta TFC

Livello di EvidenzaRaccomandazione

Rx della Morte Improvvisa

ICD in non-ischaemic CM ICD in non-ischaemic CM

Classe IIaClasse IIa Classe IIb Classe IIbClasse IIbClasse IIIClasse IIIClasse III

CONDIZIONETV spontanea monomorfa ben tollerata

- Beta-bloccanti - Amiodarone - ICD- Ablazione- Chirurgia- Bloccanti canali K - Ca antagonisti - Bloccanti canali Na

Opinione congiunta TFOpinione congiunta TFBCCOpinione congiunta TFOpinione congiunta TFOpinione congiunta TF

Livello di EvidenzaRaccomandazioneRx della Morte Improvvisa


Aritmie Ventricolari: Stratificazione del Rischio

• Alterazione del ritmo di diverso tipo basata su un ampio spettro di substrati sottostanti

INTRODUZIONE

• Le combinazioni fra il tipo di aritmia e il sottostante substrato configurano differenti quadri clinici con diversi profili di rischio


Non sostenute Sostenute

Manifestazioni cliniche

- Tachicardia ventricolare

- asintomatica

- sintomatica

- Tachicardia ventricolare - emodinamicamente tollerata

- emodinamicamente non

tollerata - Fibrillazione ventricolare



Cardiopatia Non cardiopatia- Ischemica

- acuta- cronica

- Cardiomiopatia dilatativa- Cardiomiopatia ipertrofica- Valvolare- Congenita- Altre forme

- Tachicardia monomorfa dal tratto d’efflusso del VDx (RVOT)

- Tachicardia ventricolare sinistra idiopatica (ILVT) - Sindrome del QT lungo - Sindrome di Brugada - Altre forme

SUBSTRATO SOTTOSTANTE



- DOCUMENTATE

- SOSPETTE

Tipo di AritmiaManifestazioni cliniche



• Sincope in Pz con evidenti substrati per TV sostenuta (identificata mediante Holter o inducibile alla stimolazione programmata)

Tipo di AritmiaManifestazioni cliniche sospette



Patologie sottostanti nei decessi per ACPatologia

- Arterie coronarie

- Cardiomiopatia dilatativa

- Altre forme

- Nessuna cardiopatia

~ 70%

~ 10%

~ 10%

~ 10%

Incidenza



Analisi dei sottogruppi

- TV non sostenuta

- Cardiopatia ischemica, bassa FE post IMA

- Cardiomiopatia dilatativa



Profilassi della Morte Improvvisa

• ICD molto efficaci ed affidabili nell’interruzione della FV

• FV causa principale della morte improvvisa

ICD indispensabile nella lotta contro la morte improvvisa!

Premessa


TERAPIA MEDICA

• Risoluzione dei sintomi

• Miglioramento della prognosi

Obiettivi



• La morte improvvisa è legata ad una serie di cause multifattorialj predisponenti e precipitanti

• Tale condizione rende di difficile realizzazione una indagine sistematica circa gli effetti delle strategie profilattiche e terapeutiche nelle specifiche condizioni

Rx Medica della Morte Improvvisa

Premessa


• Indagine sistematica circa gli effetti delle strategie profilattiche e terapeutiche nelle specifiche condizioni più semplice se l’obiettivo consiste nella risoluzione dei sintomi

Premessa



Condizione di base

Classe I, II, III (sotalolo) Classe I, II, III (sotalolo)

Non CP

CP non ischemica

Classe III (amiodarone)

Classe III(amiodarone*)


OBIETTIVO: Risoluzione dei SintomiAA 1 scelta AA 2 scelta

* Può divenire prima scelta in caso di ridotta FE



• Profilassi primaria

• Profilassi secondaria

Obiettivo: Profilassi

Definizione


• Strategia volta a prevenire la MI in pz. senza storia pregressa di aritmie ventricolari sostenute

Rx Medica della Morte ImprovvisaObiettivo: Profilassi primaria

Definizione


• Strategia volta a prevenire la morte improvvisa in pz con storia pregressa di aritmie ventricolari sostenute

Rx Medica della Morte ImprovvisaObiettivo: Profilassi secondaria

Definizione


• La maggioranza dei dati raccolti in pz con CP ischemica e / o CHF

• Considerazioni derivate dai dati a disposizione non trasferibili direttamente in pz con condizioni di base diverse malgrado sintomi o segni ad uguale espressione

Rx Medica della Morte ImprovvisaObiettivo: Profilassi

Premessa


• Dati raccolti sottoposti a revisione sintetica da parte della Task Force della ESC

• Da tale revisione sono emerse raccomandazioni (non linee guida!) in base alla EBM che coinvolgono la fase diagnostica e terapeutica dell’approccio alla morte improvvisa

Priori S - Eur Heart J ‘01

Rx Medica della Morte ImprovvisaObiettivo: Profilassi

Premessa


0.71 (0.59-0.85)

1.77 (1.15-1.74)

6,500

3,121

0.87 (0.78-0.99)

1.65 (1.15-2.36)

P

0,03

0.006

Amiodarone

Bloccanti i canali del K (d-Sotalolo)

Farmaco N° di Pz Rischio relativo di morte (95% CI)

Rischio relativo di MI (95% CI)



• Non esistono evidenze circa l’efficacia, nella prevenzione della mortalità totale e MI, per nessuno degli AADs in nessuna delle residue forme di CP

• Storicamente, impiego clinico diffuso non validato per alcune categorie in alcune CP (ß-bloccanti in LQTS, Amiodarone in HCM)

Sintesi nelle forme non CAD, non SC Rx Medica della Morte Improvvisa


• Efficacia fondata su evidenza clinica per diverse categorie di farmaci in specifiche condizioni cliniche (CP ischemica, SC) relativemente a prognosi nel FU

• Impatto sulla validazione di strategie non farmacologiche (ICD) attraverso la riduzione di probabilità attesa dell’evento end-point

Sommario




Vantaggi Svantaggi

Defibrillatore impiantabile

• Riconoscimento e trattamento di un’aritmia ventricolare (1-2% MI per anno di FU)

• • Costi• Terapia inappropriata• Impatto su QoL sconosciuto• Complicanze precoci e tardive• Consumo batterie ed elettrodi


ICD in ogni soggetto a rischio di MI !!!

Premessa Metodologica



• Per dimostrare l’applicabilità clinica dell’ICD è necessaria una PROVA INCONFUTABILE della sua efficacia


Premessa Metodologica

• Tale prova è vincolata dai filtri a maglie strette della metodologia applicata alla EBM.


• Confronto con terapia standard

• Identificazione categoria pazienti

• Identificazione end-points solidi

• Costruzione di un’ipotesi di lavoro

Metodi(EBM) Medicina fondata sull’evidenza



• Vincoli imposti all’ICD

- popolazioni limitate (elevato costo del device)

- popolazioni selezionate (alto rischio di MI)

- ipotesi di lavoro forzate CONSEGUENZA:

possibile mancanza di verifica legata ai vincoli!

Metodi(EBM) Medicina fondata sull’evidenza



– L’impossibilità di verificare l’ipotesi di lavoro a favore dell’ICD pregiudica l’impiego di

questa Rx come indicazione accettata in popolazioni a potenziale beneficio– Riflette i limiti attuali dell’apparecchio

ConseguenzeMetodiProfilassi della Morte Improvvisa


Indicazioni ICD Indicazioni ICD

ConsolidateConsolidate

• Sopravvissuti a morte improvvisa

• TV sostenute spontanee

• Sincope + TV inducibile

• Pazienti MADIT

EmergentiEmergenti• I-DCM

– Disfunzione VSn– TVNS– Sincope

• QTLS

• HCM

• Brugada syndrome

• Bridge al trapianto

• ARVD

• FV Idiopatica


Indicazioni consolidate ICDCA per episodio spontaneo VF/VT, non dovuto a cause reversibili.Episodio spontaneo di S-TV, anche in assenza di sincope o presincope.

Sincope di origine indeterminata con SEF positivo per VF/VT inducibili emodinamicamente significativa, quando AADs inefficace o non tollerata.HCM associata a > due fattori di rischio: familiarità per SCD; setto > 30mm; sincope; alterata risposta PA all’esercizio; NSVT.

ICD in non-ischaemic CM

Esiste oggi una terapia che può essere considerata il GOLD STANDARD nelle CARDIOPATIE

ARITMOGENE ?

La maggior parete dei soggetti che SPERIMENTA un CA

non sopravvive per poterlo raccontare



Presupposto fisiopatologico

VT/VF meccanismo più frequentemente associato a SCD

Necessario comprendere CAUSE e FATTORI PREDISPONENTI per strutturare una efficace STRATEGIA PREVENTIVACA può presentarsi in PRESENZA di cardiopatia (95% degli eventi) o in ASSENZA di cardiopatia, (5% degli eventi)


L’ ICD è un dispositivo capace di riconoscere e trattare in maniera efficace aritmie potenzialmente letali

CostiDurata batterieTerapie inappropriateInvasivitàDimensioni

EfficaciaVS


Stratificazione del rischio

Letalità patologia

Vantaggio dell’ICD

Costo

BeneficioRiduzione del NNT


STRATIFICAZIONE del RISCHIO

AltoRischio

MedioRischio

Popolazione Basso Rischio

Selezionare la popolazione in cui esiste un beneficio

L’evidence based è dominata dalla frazione di eiezione

(LVEF)



Maggiore è il rischio di morte aritmica

Maggiore è il beneficio dell’ICD

Per la serie: le ultime parole famose...

Evidence based medicine

• Scarica del def

• Mortalità totale (da conf)


END POINT mortalità: è corretto?END POINT mortalità: è corretto?Arresto cardiaco

Completo recupero

Intervento

Invalidità permanenteInvalidità permanente

MORTE

Basic

Life

Support

TEMPO


Intervento dell’ICD: sempre corretto ?Intervento dell’ICD: sempre corretto ?

Aritmie ventricolari

Conversione spontanea

Asintomatiche

Degenerare in TV

Algoritmo Intervento

Terapie erogate Eventi prevenuti



Se è difficile la corretta stratificazione di patologie ad alta prevalenza nella

popolazione generale

... Che richiede TEMPO e COLLABORAZIONE

Stratificare il rischio in patologie rare diventa un obiettivo ...


Mortalità totale

Frazione di eiezione

Morte per causa aritmica

Diss. E-M ElettricaInfettiva

NeoplasticaNeurologica

Ecc.

All’aumentare della FE si riduce la mortalità per scompenso ma aumenta quella per causa aritmica

• CA due to VF or VT not due to a transient or reversible cause. (Level of Evidence: A )

• Spontaneous S-VT in association with structural HD. (Level of Evidence: B)

• Syncope of undetermined origin with clinically relevant, hemodynamically significant S-VT/VF induced at EPS when AADs is ineffective, not tolerated, or not preferred. (Level of Evidence: B)

• Spontaneous S-VT in pts without structural HD not amenable to other treatments (Level of Evidence: C)

Class IClass I


Class IIbClass IIb

• CA presumed to be due to VF when EP testing is precluded by other medical conditions (Level of Evidence: C)

• 2. Severe symptoms (e.g., syncope) attributable to VTs in pts awaiting cardiac transplantation. (Level of Evidence: C)

• Familial or inherited conditions with a high risk for life-threatening VTs such as LQTS or HCM. (Level of Evidence: B)


• CA presumed to be due to VF when EP testing is precluded by other medical conditions (Level of Evidence: C)

• 2. Severe symptoms (e.g., syncope) attributable to VTs in pts awaiting cardiac transplantation. (Level of Evidence: C)

• Familial or inherited conditions with a high risk for life-threatening VTs such as LQTS or HCM. (Level of Evidence: B)

Class IIbClass IIb


• Bassa % di impiego degli ICD nel mondo: il futuro della prevenzione risiede anche nell’applicazione delle

indicazioni correnti e universalmente accettate

• La percentuale di impiego relativa agli USA rappresenta un considerevole obiettivo, comunque lontano da un ottimale utilizzo della metodica.


Necessità:Bilanciare costi-efficacia in pz con indicazione non ancora consolidata, stratificando i pz a rischio.

Genetic disease: ICD or hybrid approach?

Sindromi più note:- Brugada (classe II-b) - QTLS (classe II-b) - Distrofia (a seconda del tipo genetico, varia la probabilità di una futura insorgenza di VTs or blocco cardiaco)- Catecholaminergic Polymorphic VT: new possible indication ?


Possible options Impianto di ICD in pazienti a maggior rischio, altrimenti “implantable loop recorder” per monitorare aritmie spontanee + defibrillazione precoce (home defibrillation)

Genetic disease: ICD or hybrid approach?


Conclusioni

Malattie geneticheStratificazione pts a rischio e applicazione di possibili strategie con miglior resa costo-efficacia


• Percezione del problema non ottimale Campagna di sensibilizzazione inconsistente

Quali sono le indicazioni accettate:

• La clinica sta facendo emergere nuove consapevolezze che però si scontrano con problemi di natura economica.

• L’impegno nel coniugare le opposte esigenze è, rappresentato dalla ottimizzazione delle risorse, dal miglioramento della prevenzione e dalla riduzione di spesa sia in termini di terapia e costi sociali.

Conclusioni


SI PUO’ PREVENIRE?

• La ricerca e gli studi clinici hanno identificato alcuni FATTORI DI RISCHIO che rendono i pazienti ad alto rischio di SCA

• I pazienti che presentano questi fattori di rischio devono essere individuati e valutati prima che facciano esperienza di un arresto cardiaco


ICD

• Interrompere AV MaligneInterrompere AV Maligne

• Ridurre Morte ImprovvisaRidurre Morte Improvvisa

Misura estremamente efficace per Misura estremamente efficace per

Defibrillatore Impiantabile: ICD

• Prevenire Morte ImprovvisaPrevenire Morte Improvvisa

• Ridurre Mortalità Totale Ridurre Mortalità Totale

Misura estremamente efficace per Misura estremamente efficace per

• CA dovuto a VT o VF.

• VT sostenuta spontanea che può causare sincope o rilevante compromissione emodinamica.

• VT sostenuta non accompagnata da sincope/CA bensì associata ad una riduzione della LVEF<35% con classe funzionale NYHA/CHF non > III.

Prevenzione Secondaria

NICE - National Institute for Clinical Excellence


• VTNS al monitoraggio Holter (ECG di 24 ore).• VT inducibile allo EPS.

• Disfunzione ventricolare sinistra con LVEF<35% e classe funzionale NYHA non superiore a III.

• Patologie cardiache ereditarie ad alto rischio di MI, incluse LQTS syndrome, HCM, BS, ARVD e conseguenti riparazioni della Tetralogia di Fallot.

NICE - National Institute for Clinical Excellence

Prevenzione Primaria


DOVREBBE essere sistematicamente considerato per le due categorie di pz compresi nella Prevenzione I e II.NON DOVREBBE essere sistematicamente considerato per pz. che rientrano nelle seguenti categorie:

NICE - National Insti tute for Clinical Excellence

- S-VT spontanea associata a sintomi minimi e a funzione cardiaca soddisfacente (LVEF>35%).

- SINCOPE indeterminata (assenza di precedente IMA) e da VT inducibile allo EPS in presenza di normale funzione cardiaca (LVEF>35%).


• Strategia volta a prevenire la MI in pz. senza storia pregressa di aritmie ventricolari sostenute

DefinizioneProfilassi primaria



• Strategia volta a prevenire la MI in pz con storia pregressa di aritmie ventricolari sostenute

Profilassi secondaria

Primary Prevention Primary Prevention

Circulation ‘02Circulation ‘02

• Quale impatto su QoL ?

• Quale rapporto COSTO/BENEFICIO ?

Considerazioni aggiuntive

ICD in soggetti senza aritmie sostenute



• Impatto psicologico

• Terapia inappropriata

• Terapia appropriata in stato di coscienza

ICD: QoL

Assenza di dati prospettici!

Considerazioni aggiuntiveProfilassi della Morte Improvvisa


Shron et al, 2002



Trials su Prevenzione Secondaria

Acronimo Cardiopatia EF Criteri di Controllo Studio inclusione

AVID Tutte Tutte FV Amiodarone ICD ≤ 40% se VT VT e sincope (Sotalolo) o sintomi VT instabile

CASH Tutte Tutte Arresto Farmaci AA ICD cardiaco (Propafenone)

(Metoprololo) (Amiodarone)

CIdS Tutte < 36% FV Amiodarone ICD VT e sincope

VT instabile Sincope e VT in altra occasione


Acronimo nr pz. Endpoint Gruppo a più p Primario alta sopravvivenza

AVID 1016 Mortalità ICD 0.009 totale

CASH 289 Mortalità ICD 0.081 totale

CIDS 659 Mortalità ICD 0.142 totale

Trials su Prevenzione Secondaria


Meta-analisi TRIALS


The ICD in the Prevention of SCD

Moss et al, 2000



Secondary PreventionSecondary Prevention

Primary Prevention / Primary Prevention / Secondary Prevention Secondary Prevention


L’ICD è superiore alla migliore terapia L’ICD è superiore alla migliore terapia

medica medica per la prevenzione della morte per la prevenzione della morte

improvvisa in pazienti con FV, TVS improvvisa in pazienti con FV, TVS

Sincopale e TVS associata a disfunzione VS Sincopale e TVS associata a disfunzione VS

Morte ImprovvisaMorte Improvvisaprevenzione Secondariaprevenzione Secondaria


Indicazioni di classe IIndicazioni di classe IArresto cardiaco dovuto ad episodio

spontaneo di Fibrillazione Ventricolare (FV) o Tachicardia Ventricolare (TV),

non dovuto a cause reversibili.

Trial randomizzati su cui si basa l’indicazione: • CASH • AVID


2. Episodio spontaneo di TV sostenuta anche in assenza di sincope o presincope

Trial randomizzati su cui si basa l’indicazione: • CIDS • AVID

Indicazioni di classe IIndicazioni di classe I


Sincope di origine indeterminata, con TV o FV clinicamente rilevanti ed emodinamicamente significative indotte allo SEF, in presenza di AADs inefficace, non tollerata o non preferita.

Trial randomizzati su cui si basa l’indicazione: • CIDS • AVID

Indicazioni di classe IIndicazioni di classe I


Indicazioni di classe IIbIndicazioni di classe IIb• CA presumibilmente dovuto a FV quando il SEF è

precluso da altre condizioni cliniche.

• Sintomi severi attribuiti a TV sostenuta in pts in attesa di trapianto cardiaco.

• Condizioni congenite od ereditate ad alto rischio di VTs maligne come QTLS o HCM.


• Sincopi RICORRENTI di origine sconosciuta in presenza di LVEF ridotta e VTs inducibili al SEF, quando ogni altra causa di sincope è stata eclusa.

• Sincope di origine indeterminata in pazienti senza inducibilità di aritmie ventricolari.

• FV o TV incessanti dovute o a cause reversibili o transitorie.

• FV o TV causate da aritmie eliminabili da procedure chirurgiche o da ablazione transcatetere (sindrome WPW…)

• Squilibrio psichiatrico significativo che possa essere aggravato dall’impianto di ICD o precludere un controllo regolare.

Indicazioni di classe IIIIndicazioni di classe III


Linee guida ITALIANE (ANMCO-AIAC-SIC) Linee guida ITALIANE (ANMCO-AIAC-SIC) Classe I x impianto ICDClasse I x impianto ICD

1.1. CA da VF/VT documentati, quando queste aritmie CA da VF/VT documentati, quando queste aritmie non siano causate da condizioni correggibili non siano causate da condizioni correggibili

2.2. S-VT associata a sincope o grave compromissione S-VT associata a sincope o grave compromissione emodinamica quando questa aritmia non sia causata emodinamica quando questa aritmia non sia causata da condizioni correggibili quali CAD transitoria, da condizioni correggibili quali CAD transitoria,


Linee guida ITALIANE (ANMCO-AIAC-SIC) Linee guida ITALIANE (ANMCO-AIAC-SIC) Classe I x impianto ICDClasse I x impianto ICD

33.. Sincope da causa indeterminata e inducibilità di Sincope da causa indeterminata e inducibilità di S-VT mal tollerata, non sopprimibile con AADs o S-VT mal tollerata, non sopprimibile con AADs o quando la terapia con AADs è mal tollerata.quando la terapia con AADs è mal tollerata.

4.4. S-VT non associata a sincope o grave compromissione S-VT non associata a sincope o grave compromissione emodinamica, con RFCA inefficace/inattuabile e emodinamica, con RFCA inefficace/inattuabile e impossibilità di somministrare AADs per situazioni a impossibilità di somministrare AADs per situazioni a rischio di scatenarerischio di scatenare gravi effetti collaterali.gravi effetti collaterali.


SCD in Children• Primary electrical diseases

– Congenital Long QT Syndrome– WPW with rapid antegrade conduction


• Cardiomyopathies– Hypertrophic Cardiomyopathy– Dilated (idiopathic, post-chemo, etc.)– Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy

• Structural abnormalities– Anomalous coronary arteries– Severe aortic stenosis

Stratificazione del RischioVariabili

• Variabili DemograficheVariabili Demografiche

• Variabili Strumentali Non InvasiveVariabili Strumentali Non Invasive

• Variabili Strumentali InvasiveVariabili Strumentali Invasive

• ECO / VGF / Angio Scinti (FE VS)ECO / VGF / Angio Scinti (FE VS)

• ECG Dinamico Secondo Holter (AV Spontanee) ECG Dinamico Secondo Holter (AV Spontanee)

• ECG ad Alta Risoluzione (Potenziali Tardivi) ECG ad Alta Risoluzione (Potenziali Tardivi)

• Test Autonomici (Variabilità FC, Sensibilità BC) Test Autonomici (Variabilità FC, Sensibilità BC)

• T Wave AlternansT Wave Alternans

• SVP (AVS inducibili)SVP (AVS inducibili)

Indagini per Stratificazione del Indagini per Stratificazione del Rischio e Variabili StrumentaliRischio e Variabili Strumentali

• Recente episodio di Infarto Miocardico

• Funzionalità Cardiaca Depressa (LV EF ≤ 35%)

• Sopravvissuti a episodi pregressi di SCD non associati a Infarto Miocardico Acuto

• Episodi ricorrenti di Tachicardia Ventricolare

• Ipertrofia Ventricolare Destra e Sinistra

• Cardiomiopatia Dilatativa

• Instabilità elettrica dovuta ad anomalie congenite e non strutturali (sindrome di Wolff-Parkinson-White)

• Anomalia acquisita (disfunzione del sistema di conduzione)

Morte Improvvisa Fattori di Rischio

Condizioni cliniche• Cardiopatia Coronarica• Cardiomiopatia Ipertrofica • Cardiomiopatia Dilatativa• Cardiopatia Valvolare• Sindromi Aritmogene Ereditarie

(ARVD, QTLS, BS, VT Polimorfa Catecolam)• Altre (Cuore d’atleta, Cuore normale, ecc.)

Stratificazione del Rischio


ICDICD originaly developed to prevent SDC in pts who have experienced life-treatening VTs

In these specific sub-set of pts epidemiological studies report high rates of recurrence of these arrhythmias (30-50% 2 yrs FU), then high success-rate of ICD Rx.


A substantial new body of information has emerged regarding the clinical outcome of pts with VF/VTs treated with currently avaible AADs

There are three major Rx options to reduce or prevent VTs/VF in pts at high risk for these arrhythmias- AADs- RFCA- OCD


ICD efficacy have been extensively evaluated in prospective clinical trials in pts with I-DCM and in device registries

Which kind of appropriate “end-point” we should considered for a correct evaluation of clinical efficacy of ICD Rx?


Now is accepted that “total mortality” is the appropriate primary “end-point” for judging ICD efficacy, whereas rates of SCD and ICD discharges provide useful information and then should be considered as secondary “end-point”

Total mortality varies significantly between reports due to differences in the disease status of the population under study aad LVEF


Alternatives to ICD RxAlternatives to ICD RxPharmacological options include class I, II and III AADs, and frequently Rx is guided by Holter monitoring, EPS or given empirically

Meta-analyses reveals that Class 1 agents are frequently associated with high arrhythmia recurrence and moderate SCD, whereas Class III AADs are associated with lower arrhythmias recurrences, lower SCD and lower total mortality


The overall survival of CA pts treated empirically with β-blockers and Class I AADs agents may be comparable

Other Authors reveals that pts given AAD class I agent on serial EP testing have a better outcome than those treated with empirically β-blockers

Current data do not support a significant role for monotheraphy with β-blocker in this condiction

Alternatives to ICD RxAlternatives to ICD Rx


Long-term FU for maintenance of an effective AADs Rx remain problematic, because discontinuation for AADs intolerance is high or for “adverse effects”.


A significant “new body” of information deriving from prospective randomized trials comparing ICD and AADs is now available

Almost all of these trials demonstrate benefits with ICD compared with EP S guided AADs

Sudden Death with Normal Left Ventricular Function

• Brugada Syndrome– Incompete RBB ST elevation V1V2

– exacerbated by Procainamide and Flecainide

– ICD implantation

• Right ventricular Dysplasia– Delayed Right Ventricular activation

– Epsilon wave , deep precordial Twave inversion

– fatty infiltration RV, MRI, RV gram


• Hypertrophic Cardiomyopathy– Majority of sudden death in U.S. in young patients

without coronary artery disease

– Risk factors extreme hypertrophy(>3.0 cm)exertional hypotension, nonsustained VT,syncope, family history sudden death

– ICD effective but appropriate selection for primary prevention problematic


• Brugada Syndrome– Incompete RBB ST elevation V1V2

– exacerbated by Procainamide and Flecainide

– ICD implantation

• Right ventricular Dysplasia– Delayed Right Ventricular activation

– Epsilon wave , deep precordial Twave inversion

– fatty infiltration RV, MRI, RV gram

Action Potentials: normal vs LQT1

2007 terni, wokshop interattivo. la sindrome del q tc lungo

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