Separata 34 Insulinoma:Layout 1

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Insulinoma

Autora

Dra. Adriana G. Diaz

Endocrinóloga UniversitariaMedica de planta honoraria de la División Endocrinología,

Hospital de Clínicas “José de San Martín”, Facultad de Medicina, UBA

Separata 34 Insulinoma:Layout 1 09/08/12 10:25

INDICE

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Insulinoma

INTRODUCCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

MECANISMO FISIOLOGICO DE CONTROL DE LA GLUCEMIA . . . . . . . . . . . . . . 4

HIPOGLUCEMIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

1. Manifestaciones clinicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

2. Diagnósticos diferenciales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

INSULINOMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

1. Historia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

2. Epidemiologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

3. Manifestaciones clínicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

4. Diagnóstico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

5. Localización . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

a) Métodos no invasivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

b) Métodos invasivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

6. Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

a) Quirúrgico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

b) Farmacológico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

CONCLUSIONES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20


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Separata 2012 - Vol. 20 N° 4

INSULINOMA

INTRODUCCIÓN

Los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NET) se originan en las células neuro-endocrinas distribuidas a lo largo del intestino y del páncreas. Son consideradas neoplasias raras. Sin em-bargo, su prevalencia es más alta que la de la mayoría de los tumores gastrointestinales, sólo excedidapor la neoplasia colorectal. La incidencia de los GEP-NET ha ido en aumento en los últimos años, pro-bablemente debido a la mejoría en las técnicas de imágenes y en el diagnóstico patológico, así como aun incremento en el conocimiento y reconocimiento, por parte de los profesionales médicos, de la sin-tomatología que estos tumores pueden ocasionar (1).

Los GEP-NET se localizan principalmente en recto, intestino delgado y colon. Aproximadamente un 7% de los GEP-NET corresponde a los tumores neuroendocrinos pancreáticos (TNEP). Estos últimos sepresentan con una incidencia de 1 cada 100.000 habitantes y representan el 1-2% de todos los tumo-res pancreáticos. Los TNEP pueden presentarse a cualquier edad, pero generalmente aparecen entre lacuarta y la sexta década de la vida. La mayoría son esporádicos, aunque pueden asociarse a síndromeshereditarios, incluyendo la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM1), el síndrome de von Hippel- Lin-dau, la neurofibromatosis y la esclerosis tuberosa (2).

Los TNEP se clasifican en 2 categorías: funcionantes y no funcionantes. Los tumores no funcionantes sontípicamente descubiertos en forma incidental o por la presencia de síntomas por efecto de masa tumo-ral, invasión hacia estructuras adyacentes o metástasis. Por su parte, los tumores funcionantes generanun síndrome clínico característico debido a la inapropiada secreción hormonal. El insulinoma es el TNEPfuncionante más frecuente, seguido por el gastrinoma. Glucagonomas, VIPomas y somatostatinomas, asícomo otros tipos raros, son muy infrecuentes. La prevalencia relativa de estos 2 tipos de TNEP difiereen la literatura, pero los tumores no funcionantes suelen ser los más comunes (2-5).

Numerosos casos de insulinoma han sido reportados en la literatura. Sin embargo, aún en la actualidad,la complejidad en la interpretación de los signos y síntomas de hipoglucemia y la localización de las le-siones, representan los principales desafíos de esta patología.

Por lo tanto, el objetivo de este trabajo es hacer una revisión sobre los aspectos clínicos y diagnósti-cos de los insulinomas y las nuevas opciones para la localización y tratamiento de estos tumores.


MECANISMO FISIOLOGICO DE CONTROL DE LA GLUCEMIA

Normalmente, la glucemia es mantenida en un rango de 65-140 mg/dl entre el ayuno y el estado pos-tprandial gracias a complejos mecanismos de balance entre la producción y la utilización de glucosa(6,7). Estos mecanismos son esenciales para asegurar un aporte continuo de glucosa al cerebro y ga-rantizar su adecuado funcionamiento.

La célula beta pancreática es la única célula especializada en sintetizar, procesar, almacenar y secretarinsulina, en respuesta a diversos estímulos fisiológicos (glucosa, incretinas y estímulos neurales). Las cé-lulas beta censan los niveles de glucosa y secretan las cantidades precisas de insulina según la magnituddel estímulo de glucosa. Esta respuesta sigue una curva sigmoidal, siendo escasa la respuesta de insulinacuando la glucemia sale del rango normal (Figura 1) (8). Bajo condiciones fisiológicas, el aumento delos niveles plasmáticos de glucosa, generan su entrada a la célula beta pancreática a través del transpor-tador GLUT-2. La oxidación de la glucosa aumenta los niveles de ATP, provocando el cierre de los ca-nales de potasio sensibles a ATP y acumulación de potasio intracelular, generando despolarización de lamembrana celular y apertura de los canales de calcio dependientes de voltaje. El aumento de calcio in-tracelular estimula la exocitosis de los gránulos de insulina (Figura 2) (9,10). La liberación de insulina altorrente sanguíneo acelera la utilización periférica de glucosa y suprime su producción hepática. Ade-más, la insulina tiene efecto sobre los lípidos y las proteínas, suprimiendo la lipólisis, la cetogénesis y laproteólisis.

Figura 1. Dinámica en la secreción de la insulina según la glucemia.

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Insulinoma

70 140Glucemia (mg/dl)

Lib

erac

ión

de

insu

lina

(can

tid

ad/m

in)


Figura 2: Mecanismo de liberación de insulina mediada por glucosa. Adaptado de Aynsley-Green et al (9)

Contrariamente, un descenso de la glucosa plasmática es acompañado de un complejo mecanismo decontrarregulación con el fin de incrementar rápidamente los niveles de glucemia. Tanto el sistema ner-vioso central como el páncreas son responsables de esta respuesta. La primera línea de defensa contrala hipoglucemia es la supresión de la secreción de insulina. Si los valores de glucemia continúan cayendo,el aumento de la secreción de las hormonas como glucagon y adrenalina reducen aún más el consumode glucosa por los tejidos, aumentan la liberación de glucosa de los depósitos hepáticos (glucogenóli-sis) y aumentan la producción y liberación de glucosa por el hígado (gluconeogénesis). Si a pesar detodo, los niveles de glucemia continúan descendiendo, el cortisol y la GH entran en acción (Figura 3).Son consideradas hormonas de acción lenta, ya que su papel en la contrarregulación solo se aprecialuego de una hipoglucemia prolongada. La GH actúa fundamentalmente en el metabolismo lipídico (au-menta la lipólisis y la oxidación de los lípidos) (11). El cortisol, como hormona de adaptación al estrés,es ahorradora de glucosa: disminuye la captación y utilización periférica de glucosa, estimula el catabo-lismo proteico muscular y la lipólisis, aumentando la gluconeogénesis y la cetogénesis (12). Durante lahipoglucemia prolongada, como consecuencia de la activación de la lipólisis, los niveles plasmáticos deácidos grasos libres y glicerol aumentan considerablemente. El glicerol contribuye sustancialmente a lagluconeogénesis, mientras que los ácidos grasos libres son utilizados en la formación de cuerpos cetó-nicos como fuente alternativa de energía para favorecer una menor la utilización periférica de glucosa.

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SUR1

Glucosa

Glucosa 6-P

Aumento

Despolarización

canal de Ca 2dependiente de voltaje

canal de K+

sensible a ATP

KATPADP +

+

2+Ca

2+Ca

-30 mV

-70 mV

+

+

Kir6.2-


Figura 3: Fisiología del mecanismo de contrarregulación.

HIPOGLUCEMIA:

1. MANIFESTACIONES CLINICAS:

Si bien no hay un valor de glucemia que defina en forma categórica la hipoglucemia, se considera hipo-glucemia clínica a aquella concentración de glucosa plasmática que es lo suficientemente baja comopara causar signos o síntomas. Generalmente los síntomas aparecen con glucemias por debajo de 55-60mg/dl. Sin embargo, este umbral puede ser menor en individuos con hipoglucemias recurrentes (13).

Los síntomas y signos de hipoglucemia se pueden dividir en dos categorías: autonómicos o neurogéni-cos y neuroglucopénicos (Tabla 1). Los síntomas autonómicos se originan por la activación del sistemanervioso autónomo, tanto adrenérgico como colinérgico. Mientras que los síntomas y signos neuroglu-copénicos son el resultado de la disminución cerebral de glucosa per se durante la hipoglucemia.

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Insulinoma

Glucemia(mg/dl)

Secreciónde insulina Secreción

de glucagon yadrenalina

Secreción deGH y cortisol

70

60

50


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TABLA 1: MANIFESTACIONES CLINICAS DURANTE LOS EPISODIOS

DE HIPOGLUCEMIA

1. SÍNTOMAS DE HIPOGLUCEMIA

AUTONÓMICOS NEUROGLUCOPÉNICOS

• AdrenérgicosTemblorPalpitacionesNerviosismo/ansiedad

• ColinérgicosSudoraciónHambreParestesias

Dificultad en el pensamientoDificultad en el hablaConfusiónCansancioDebilidadSomnolencia

2. SIGNOS DE HIPOGLUCEMIA

AUTONÓMICOS NEUROGLUCOPÉNICOS

PalidezDiaforesis TaquicardiaHipertensión sistólica

HipotermiaDéficit neurológico focal DesorientaciónEstuporConvulsionesComaMuerte

Debido a que las manifestaciones clínicas de hipoglucemia son comunes a diversas patologías, princi-palmente desórdenes cardiológicos, alteraciones de la conciencia o del comportamiento o trastornosmotores, como la epilepsia, es fundamental la medición de glucemia en el momento del episodio paraestablecer el diagnóstico.


2. DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES:

Distintas situaciones clínicas cursan con hipoglucemia (Tabla 2). Muchas veces el origen de la hipoglu-cemia surge claramente por la historia clínica del paciente y del examen físico. Aproximadamente el70% de las mismas son debidas al uso de drogas que disminuyen los niveles plasmáticos de glucosa opor una intoxicación alcohólica. La hipoglucemia es común en individuos que utilizan insulina o secre-tagogos de insulina para el tratamiento de la diabetes mellitus. Otros fármacos que se utilizan frecuen-temente en la práctica médica, como los salicilatos, los antibióticos del tipo de las quinolonas otrimetoprima-sulfametoxazol, el haloperidol, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensinay los beta-bloqueantes, pueden descender los niveles plasmáticos de glucosa. La hipoglucemia tambiénpuede aparecer en el curso de enfermedades críticas como sepsis, insuficiencia hepática o renal seve-ras y más raramente, en la insuficiencia adrenal o el déficit de GH. Otras situaciones como tumores pro-ductores de IGF2 o hipoglucemias por autoanticuerpos antiinsulina son raras.

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Insulinoma

TABLA 2: CAUSAS DE DE HIPOGLUCEMIA

Individuos enfermos o medicados

1. DROGAS Insulina o secretagogos de insulinaAlcoholotras

2. ENFERMEDADES CRITICAS Insuficiencia hepática, renal o cardíaca severasSepsis

3. DEFICIENCIA HORMONAL CortisolGlucagon y adrenalina

4. TUMORES PRODUCTORES DE IGF2

Individuos aparentemente sanos

5. HIPERINSULINISMO ENDOGENO InsulinomaDesórdenes funcionales de las células beta (nesidiolastosis)

- Hipoglucemia pancreática no insulinoma- Hipoglucemia post bypass gástrico

Hipoglucemia autoinmune - Anticuerpos anti insulina - Anticuerpos anti receptor de insulina

6. HIPOGLUCEMIA ACCIDENTAL O MALINTENCIONADA


Por el contrario, en personas no diabéticas, la hipoglucemia es una situación rara en la práctica médica,debido a la efectividad de los mecanismos de contrarregulación. Habiendo descartado la administraciónaccidental o malintencionada de drogas, la presencia de hipoglucemia síntomática en un individuo pre-viamente sano debe hacer sospechar en un hiperinsulinismo endógeno, cuya causa más frecuente es elinsulinoma (6,13).

INSULINOMA:

1. HISTORIA:

La primera cirugía de un insulinoma fue realizada en 1927 por WJ Mayo. El paciente era un médico ci-rujano de 40 años, quien había comenzado, unos meses previos a la consulta, con ataques repentinosde debilidad, entumecimiento de lengua y labios, y desmayos. Dichos ataques se fueron haciendo cadavez más frecuentes y severos, apareciendo cuando se retrasaba la ingesta de comida o tras ejercicios.El mismo paciente descubrió que los ataques podían ser prevenidos con los alimentos o bebiendo lí-quidos azucarados. Sin embargo, los ataques continuaron e incluso un pequeño ayuno le ocasionaba elcoma, debiendo ser vigilado durante las horas de sueño para administrarle caramelos ante el menor delos síntomas. Una operación exploratoria reveló una masa pancreática de 5 cm, rodeada de múltiplesnódulos de diferentes tamaños y numerosas metástasis hepáticas. Un extracto de una de las tumora-ciones hepáticas fue inyectado en un conejo generando una hipoglucemia, lo que confirmaba el diagnós-tico de insulinoma maligno. Lamentablemente, el paciente falleció 1 mes después de la cirugía (14). Dosaños más tarde, en 1929, el Dr R.R. Graham realizó la primera extirpación exitosa de un insulinoma enuna mujer de 52 años (15).

2. EPIDEMIOLOGIA

Los insulinomas son los TNEP funcionantes más frecuentes con una incidencia estimada en 1 a 4casos/1.000.000 de habitantes. Presentan un ligero predominio femenino (58%). Se pueden presentar acualquier edad, aunque la edad promedio al diagnóstico es de alrededor de los 50 años.

Los insulinomas generalmente son tumores únicos y benignos. Están distribuidos a lo largo de todo elpáncreas. Aproximadamente un 10% se presentan como tumores múltiples y, a diferencia de los otrosTNEP que usualmente desarrollan metástasis, solo un 5-10% de los tumores son malignos (16-17).

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Los insulinomas suelen presentarse en forma esporádica y más raramente, en el contexto de síndro-mes genéticos como la NEM1, que involucra un 6-8% de los casos de insulinomas. Considerando los pa-cientes con NEM1, el insulinoma es el segundo tumor neuroendócrino pancreático funcionante másfrecuente detrás del gastrinoma, encontrándose en el 15-20% de las NEM1. Las características clínicasy bioquímicas de los insulinomas, en el marco de la NEM1, no difieren de las formas esporádicas, aun-que suelen presentarse a menor edad, aproximadamente una o dos décadas antes que en la forma es-porádica y habitualmente como tumores múltiples (18) o asociado a otro tumor neuroendocrinopancreático (funcionante o no funcionante). Raramente se presentan como malignos en el contexto dela NEM1 (19).

3. MANIFESTACIONES CLINICAS

Debido a la alta secreción de insulina, los pacientes con insulinoma presentan reiterados episodios dehipoglucemia.

No todos los pacientes presentan los mismos síntomas de hipoglucemia. Tampoco existe una cronolo-gía clásica de presentación de la sintomatología en todos los individuos. Sin embargo, generalmente cadapaciente en particular tiende a seguir un cierto patrón que se repite en cada episodio (20). Estos epi-sodios, con el tiempo, suelen hacerse cada vez más severos y más frecuentes.

Es habitual que el diagnóstico de insulinoma se vea retrazado, incluso por años, debido a una interpre-tación errónea de la sintomatología, adjudicando los episodios de hipoglucemia a desórdenes cardioló-gicos, psiquiátricos o trastornos neurológicos, como epilepsia o accidentes cerebro vascularestransitorios. Algunos pacientes reciben medicación psiquiátrica o anticonvulsivante con escasa respuestaa la misma, por lo que son catalogados como “resistentes”, hasta que finalmente en alguno de esos epi-sodios se constata la hipoglucemia, redireccionando la interpretación clínica (21).

Establecer la relación de la sintomatología con el descenso de glucemia (triada de Whipple) es la claveen la sospecha diagnóstica (Tabla 3)

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Insulinoma

TABLA 3: TRIADA DE WHIPPLE

Síntomas y/o signos de hipoglucemia

Baja concentración de glucosa plasmática

Resolución de la sintomatología tras la corrección de la hipoglucemia


Típicamente, los síntomas y signos originados por la hipoglucemia aparecen en ayuno, por la mañanaantes del desayuno o luego de largas horas sin ingesta de alimentos. Los episodios de hipoglucemia tam-bién pueden precipitarse ante un ejercicio intenso. Los pacientes aprenden que los períodos prolonga-dos sin comida provocan los síntomas y que éstos pueden evitarse con la ingesta frecuente, llevando aimportantes aumentos de peso. La aparición de los síntomas en el período postprandial (dentro de las4 horas luego de la ingesta) no excluye el diagnóstico de insulina. En un estudio retrospectivo realizadoen la Clínica Mayo (17) con 273 pacientes operados por insulinoma, encontraron que la mayoría de losellos (75%) presentó síntomas en ayuno, algunos pacientes solo manifestaron síntomas postprandiales(6%), mientras que otros lo hacían en ambos períodos (21%).

4. DIAGNÓSTICO:

Una vez confirmada la tríada de Whipple, el paso siguiente es establecer que la hipoglucemia es origi-nada por un exceso de insulina endógena. Este diagnóstico puede realizarse durante un episodio espon-táneo o bien, recreando las circunstancias en las cuales los síntomas probablemente aparezcan, es decir,mediante una prueba de ayuno (en el caso de hipoglucemias de ayuno) o luego de una comida mixta(para hipoglucemias postprandiales) (13).

La prueba de ayuno consiste en un ayuno supervisado y controlado durante el cual se monitorean lasglucemias. Este procedimiento tiene 2 objetivos: el primero es establecer que la hipoglucemia es la basede los síntomas del paciente y el segundo, demostrar la inapropiada secreción de insulina en presenciade hipoglucemia. En la Tabla 4 y Tabla 5 se detallan los protocolos sugeridos por la Endocrine Societypara diagnóstico de hiperinsulinismo endógeno (13).

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TABLA 4: PROTOCOLO SUGERIDO PARA LA PRUEBA DE AYUNO

- El momento de inicio del ayuno es el horario de la última ingesta.

- Suspender todas las medicaciones no indispensables.

- Permitir solo ingesta de líquidos libre de glucosa y deambulación.

- Monitorear las glucemias mediante un reflectómetro cada 2-6 horas. Cuando la glucemia es < 60 mg/dl,extraer sangre venosa para confirmación por laboratorio y continuar con monitoreo por reflectómetrocada 1 hora.

- Cuando la glucemia es < 45 mg/dl o aparece clínica de hipoglucemia se da por finalizada la prueba. En esemomento, extraer sangre venosa (para medir glucemia, insulina, péptido C, beta hidroxibutirato y sulfo-nilureas) e inyectar 1 mg de glucagon EV (medir glucosa plasmática a los 10, 20 y 30 minutos). Corregirla hipoglucemia

- Alternativamente, la prueba puede suspenderse con glucemias < 55mg/dl en pacientes asintomáticos si latriada de Whipple ha sido documentada con anterioridad.


Cabe destacar que la mayoría de los pacientes no necesitan prolongar la prueba de ayuno hasta las72hs, ya que la hipoglucemia aparece antes de las 24 horas en el 60-70% de los casos y dentro de las48 horas en el 95% de los mismos (22,23).

La presencia de glucemia < 45 mg/dl (o <55 mg/dl, si la triada de Whipple fue documentada con ante-rioridad), junto con insulina plasmática >3 μU/ml (por MEIA) o > 6 μU/ml por RIA y péptido C > 0,2nmol/l en la misma muestra de sangre, documentan el hiperinsulinismo endógeno (13). Los valores deinsulina utilizados para el diagnóstico no necesariamente deben superar el rango normal, solo con en-contrar insulinas inadecuadamente elevadas en presencia de hipoglucemia es suficiente para el diagnós-tico. Dado que la relación entre la secreción de insulina en respuesta a la glucemia sigue una curvasigmoidea y no una curva lineal, se recomienda no utilizar del índice insulina/glucemia para el diagnós-tico de hiperinsulinismo endógeno (16).

En la Tabla 6 se resumen los diagnósticos diferenciales de hipoglucemia de acuerdo con los hallazgos bio-químicos luego de la prueba de ayuno o comida mixta. Estos hallazgos permiten distinguir entre las hi-poglucemias mediadas por insulina endógena de las otras causas de hipoglucemia (13).

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Insulinoma

TABLA 5: PROTOCOLO SUGERIDO PARA LA PRUEBA DE COMIDA MIXTA

- Comenzar la prueba luego de una noche de ayuno. Suspender toda medicación no indispensable

- Utilizar una comida similar a la que desencadena los síntomas (o utilizar una fórmula mixta)

- Extracción de sangre venosa basal y cada 30 minutos luego de la ingesta de la comida para medición deglucemia.

- Observar al paciente y anotar los síntomas. Detener la prueba a los 300 minutos o con la aparición desíntomas severos. Extraer sangre venosa. Luego administrar hidratos de carbono.

- En aquellas muestras de sangre con glucemia <60 mg/dl o en el momento de detener la prueba, medir glu-cemia, insulina, péptido C, beta-hidroxibutirato, sulfonilureas y anticuerpos antiinsulina.


Betahidroxi: betahidroxitutirato, hipoglu oral: hipoglucemiantes orales, Neg: negativo, Pos: positivo; NIPHS: síndrome de hipol-

glucemia pncreática no insulinoma, PGBH: hipoglucemia post bypass gástrico, IGF: insulin growth factor.

5. LOCALIZACION DE LOS INSULINOMAS:

Una vez establecido el diagnóstico clínico y bioquímico de insulinoma, el tratamiento de elección es laextirpación del tumor. Para ello, el paso previo es proceder a su localización. Virtualmente todos los in-sulinomas se localizan en el páncreas, solo unos pocos casos aislados de insulinomas originados en cé-lulas pancreáticas heterotópicas han sido reportados (24-25).

Diversos métodos no invasivos e invasivos se han utilizado en la localización de los insulinomas (26,27, 28).

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TABLA 6: INTERPRETACIÓN DIAGNÓSTICA SEGÚN LOS PATRONES

BIOQUÍMICOS ENCONTRADOS LUEGO DE LA PRUEBA DE AYUNO O

COMIDA MIXTA EN INDIVIDUOS CON HIPOGLUCEMIA

SÍNTOMASy/o

SIGNOS

GLUCEMIA(mg/dl)

INSULINA(μU/ml)

PÉPTIDO C(nmol/l)

BETA-HIDROXI(nmol/l)

INCREMENTODE GLUCOSA

LUEGO DEGLUCAGON

(mg/dl)

HIPOGLORAL

AnticuerposANTI-

INSULINA

INTERPRETACIÓNDIAGNÓSTICA

NO <55 <3 <0.2 > 2.7 < 25 NO NEG NORMAL

SI <55 >> 3 <0.2 < 2.7 > 25 NO NEG(POS)

INSULINISMOEXOGENO

SI <55 >3 >0.2 < 2.7 >25 NO NEG INSULINOMA,NIPHS, PGBH

SI <55 >3 >0.2 <2.7 >25 SI NEG HIPOGLUCE-MIANTES ORALES

SI <55 >>>3 >>>0.2 <2.7 >25 NEG POS HIPOGLUCEMIAAUTOINMUNE

SI <55 <3 <0.2 <2.7 >25 NO NEG MEDIADAPOR IGF


a) METODOS NO INVASIVOS:La Tomografia axial computada multidetector (TAC) y la Resonancia magnética nuclear (RMN) son losestudios de primera elección en la búsqueda de los insulinomas. La elección puede variar en base a laexperiencia y la posibilidad de realización de dichos estudios en cada centro. Ambos métodos presen-tan una sensibilidad variable para la detección de los insulinomas en las distintas series de pacientes, pu-diendo llegar hasta una sensibilidad cercana al 60-80% con los equipos más modernos (Figura 4).

Figura 4: TAC de pacientes con insulinoma. La flecha indica el tumor. A la izquierda: insulinoma benigno. A la derecha: insulinoma

maligno con múltiples metástasis hepáticas.

Dado que en general los insulinomas son tumores pequeños, frecuentemente menores a 1-2 cm, la au-sencia de lesión evidente en alguno de estos métodos por imagen no descarta la presencia de un insu-linoma.

Se han intentado localizar los insulinomas a través de otros métodos, como es el caso de la tomogra-fía con emisión de positrones (PET) con 18 F-fluordeoxyglucosa o el OctreScan. El 18 F- FDG-PET/CTno es un buen método de localización de los insulinomas, probablemente debido al bajo potencial pro-liferativo de estos tumores (29). Es bien conocido que los tumores neuroendocrinos expresan alta den-sidad de receptores de somatostatina. Basado en esto, la centellografía con 111-Indio-pentetreotide(OctreoScan) se utiliza en la localización de distintos tumores neuroendocrinos. Desafortunadamente,los receptores de somatostatina raramente se expresan en insulinomas benignos, lo cual explica la bajatasa de detección (10-60%) de este procedimiento (30, 31). Sin embargo, en insulinomas malignos el Oc-treoScan parece ser un método más efectivo debido a la alta expresión de receptores SST-2 en estostumores (32).

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Insulinoma


Recientemente se ha encontrado que la mayoría de los insulinomas presentan una alta densidad de re-ceptores para GLP-1. Utilizando este conocimiento, está en investigación y desarrollo el rastreo de losinsulinomas con radioligandos para receptores de GLP-1, con resultados muy alentadores (33). En unaserie reportada recientemente de 30 pacientes con insulinomas, el 111In-exendin-4-SPECT/CT pre-sentó un valor predictivo positivo del 85%, no observándose resultados falsos negativos (34). A la vistade estos resultados, si esta alta sensibilidad y especificidad son confirmadas en futuras series, esta nuevatécnica podría constituir una alternativa no invasiva muy interesante en la localización de los insulino-mas.

b) METODOS INVASIVOS:La ecoendoscopía transesofágica permite posicionar el transductor muy cercano al páncreas. La sensi-bilidad puede llegar al 90% para las lesiones localizadas en porción proximal de páncreas, disminuyendopara los tumores ubicados en la porción distal de la glándula. Su principal limitación es la experienciadel operador (35) (Figura 5)

Figura 5: Ecoendoscopia de un paciente con insulinoma. La flecha indica el tumor.

La arteriografía selectiva de las arterias pancreáticas con estímulo de calcio es considerada el “goldstandard” en la localización de los insulinomas. Permite la visualización del ovillo vascular en una pro-porción considerable de los casos, como así también, ofrece un estudio funcional de regionalización dela hipersecreción de insulina. El procedimiento consiste en cateterizar cada una de las arterias que irri-gan al páncreas (A. Gastroduodenal, A. Mesentérica Superior y A. Esplénica) y la A.Hepática, e inyectargluconato de calcio (0,00625 mEq de calcio/Kg de peso) en cada una de las ellas. Se recoge una mues-

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tra de sangre venosa a nivel de las Venas Suprahepáticas para medir insulina previa a la administracióndel calcio y a los 30, 60 y 90 segundos posteriores a la misma. Un gradiente >2 entre el basal y los va-lores luego de la administración del calcio permitiría regionalizar la hipersecreción de insulina. Una res-puesta positiva en la A. hepática sugiere la presencia de metástasis (36, 37). Este método presenta unasensibilidad del 85-100%. Sin embargo, es un procedimiento invasivo, no exento de complicaciones y re-quiere de personal entrenado para su realización, por lo que algunos expertos aconsejan su realizaciónsólo en casos de falla en la visualización del tumor por métodos no invasivos.

En la Figura 6 se muestra (A): un esquema de la irrigación del páncreas, (B): la lesión que se evidenciadurante la arteriografía (flecha) y (C): el resultado del estimulo de calcio, donde el aumento de secre-ción de insulina en territorio de la Arteria Esplénica indica que el exceso de insulina proviene de la por-ción distal del páncreas.

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Insulinoma

120

100

80

60

40

20

00 30 60 90

gastroduonenal

mesentérica sup

esplénica

hepáticaInsu

lina μ

U/m

l

Segundos

C


La ecografia intraoperatoria es de gran utilidad durante la cirugía. Permite localizar insulinomas muy pe-queños. Además ofrece la posibilidad de definir la relación del tumor con el conducto pancreático y vasossanguíneos adyacentes, situaciones de gran utilidad para el cirujano, principalmente en los abordajes la-paroscópicos (38) (Figura 7).

Figura 7: Ecografía intraoperatoria donde se visualiza el insulinoma (T) y su relación con el conducto pancreático (W)

Hay ocasiones donde, a pesar de utilizar diferentes métodos de localización, no es posible localizar untumor. En estos casos, se debe recurrir a la exploración quirúrgica con palpación directa del páncreaspor un cirujano experto. Sin embargo, algunos pacientes no tienen un tumor productor de insulina sinoque presentan una expansión difusa de la masa de células beta con hiperplasia e hipertrofia de los islo-tes. Esta entidad, denominada “nesidioblastosis del adulto” posee características clínicas y bioquímicasidénticas a las del insulinoma. Su incidencia es muchísimo menor a la del insulinoma y representa apro-ximadamente el 4% de los casos de hiperinsulinismo endógeno (39). Existe mucha controversia sobrela denominación de esta entidad, ya que la sola presencia de expansión de la masa de células beta noparece explicar el cuadro clínico de los pacientes. Histologías similares pueden encontrarse en indivi-duos normales o en obesos (8) Por lo tanto, actualmente se prefiere el término de síndrome de hi-poglucemia pancreática no insulinoma (en inglés: noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemiasyndrome: NIPHS). Los pacientes, más frecuentemente varones, cumplen con la triada de Whipple, ge-neralmente con hipoglucemias postprandiales. El test de ayuno es negativo, así como los estudios de lo-calización como la TAC o la RMN. La confirmación de la hiperfunción de las células beta se basa en lapositividad del cateterismo arterial con estimulación con calcio. La mejoría de los síntomas puede serobtenida tras la pancreatectomía parcial (40-42). Sin embargo, cirugías muy extensas presentan un altoriesgo de desarrollar diabetes mellitus y/o disfunción exócrina del páncreas (8).

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Otra causa de hipoglucemia por hiperinsulinismo endógeno sin hallazgo de tumor es la hipoglucemiaautoinmune. Se trata de individuos que desarrollan anticuerpos contra la insulina nativa, sin haber es-tado expuestos a un tratamiento previo con insulina, o más raramente que hayan desarrollado anti-cuerpos contra receptores de insulina. Como factores predisponentes se han reportado el origenasiático, la presencia de historia de enfermedades autoinmunes o exposición a tratamiento con drogascomo el propiltiouracilo, imipenem o isoniazida, entre otras. Los síntomas ocurren en el período pos-tprandial, cuando la insulina es secretada en respuesta a la comida, luego la insulina se une a los auto-anticuerpos circulantes y más tarde se disocia en una manera no regulada causando la liberación degrandes cantidades de insulina que ocasionan la hipoglucemia. La clave para sospechar una hipogluce-mia autoinmune es el nivel muy elevado de insulina, generalmente >100uU/ml. El diagnóstico se confirmaa través del hallazgo de altos títulos de anticuerpos antiinsulina (43).

6. TRATAMIENTO:

El tratamiento de elección de los insulinomas es la cirugía, ya que la extirpación del tumor lleva a la re-solución de la sintomatología. El tratamiento médico se utiliza para el control preoperatorio de la glu-cemia, o se reserva para aquellos casos en los que la cirugía no es posible por la condición clínica delpaciente, en casos de enfermedad metastásica irresecable o en situaciones donde no se ha podido lo-calizar el tumor.

a) TRATAMIENTO QUIRÚRGICO:La enucleación es el procedimiento de elección. Preservación del parénquima pancreático es mandata-rio para evitar complicaciones (16,17, 20).

En los últimos años, se ha intentado un abordaje laparoscópico con buenos resultados (44, 45). Las ca-racterísticas de los insulinomas: tumores benignos, únicos y de pequeño tamaño, posibilitan que los pa-cientes puedan beneficiarse con este procedimiento. Las ventajas de la laparoscopía por sobre elabordaje convencional son bien conocidas: amplificación de la visión mediante el laparoscopio para laidentificación del conducto pancreático y la disección tumoral, traumatismo mínimo de la pared abdo-minal, menor íleo postoperatorio y menor requerimiento de analgésicos. Sin embargo, exige una selec-ción adecuada del paciente, una buena localización preoperatoria, y un cirujano con mucha experienciaen la técnica laparoscópica (46).

Tradicionalmente, cuando no se podía localizar o palpar el tumor durante la exploración abdominal, sesugería realizar una pancreatectomía distal a ciegas. Actualmente, esto ha sido abandonado, dado el altoriesgo de persistencia de hipoglucemia (47).

Luego de la remoción completa del insulinoma, la glucemia aumenta rápidamente, incluso a valores porencima de 200 mg/dl, volviendo a los pocos días a valores normales.

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Insulinoma


b) TRATAMIENTO MÉDICO:El tratamiento médico está enfocado en evitar la aparición de las hipoglucemias. Para ello se debe indi-car un plan alimentario fraccionado, a fin de evitar periodos prolongados de ayuno. Las ingestas debenser pequeñas y en forma frecuente conteniendo hidratos de carbono complejos. Muchos pacientes pre-sentan una gran mejoría de los síntomas con estas medidas. Sin embargo, generalmente no es suficientey se debe agregar alguna droga.

La droga más efectiva para controlar las hipoglucemias es el diazóxido, la cual suprime la secreción deinsulina por acción directa sobre los canales de K+ sensibles a ATP de la célula beta; además aumentala glucogenolisis. El diazóxido se utiliza en dosis de 100-300 mg/día. Sus principales reacciones adversasson la retención hidrosalina y el hirsutismo (48).

Otras drogas utilizadas en el tratamiento de la hipoglucemia son los bloqueantes cálcicos como el ve-rapamilo.

En casos de insulinoma maligno, otras opciones terapéuticas constituyen los glucocorticoides y losanálogos de la somatostatina (48). Actualmente, hay reportes, aunque todavía con un número reducidode pacientes con insulinomas malignos, en los que se ha utilizado sunitinib (inhibidor de los recepto-res tirosino-kinasa) (49) o everolimus (inhibidor de mTOR) (50), con resultados alentadores.

CONCLUSIONES:

El insulinoma es el tumor endocrino pancreático funcionante más frecuente. Si bien es un tumor raro,es la causa más frecuente de hipoglucemia en un individuo sano.

Estos tumores mantienen la capacidad de sintetizar y liberar insulina por lo que llevan a episodios reite-rados de hipoglucemia. Estos episodios son claramente identificados por los pacientes. Sin embargo, elreconocimiento de la hipoglucemia como base de los síntomas del paciente constituye el principal des-afío en esta patología. El diagnóstico de insulinoma se ve, frecuentemente, retrasado debido a una inter-pretación errónea de la sintomatología, como trastornos cardiológicos, neurológicos o psiquiátricos.

El diagnóstico bioquímico se realiza constatando una secreción inadecuada de insulina endógena enpresencia de hipoglucemia, ya sea en forma espontánea o a través de una prueba de ayuno.

Los insulinomas suelen ser tumores únicos y benignos, por lo que la extirpación exitosa de la lesión llevaa la remisión de la sintomatología. En la era de la laparoscopía, esta técnica parece ser una buena op-ción para esta patología. Sin embargo, exige maximizar la localización de la lesión antes a la cirugía, unaadecuada selección del paciente y un cirujano experto en dicho abordaje.

Por lo tanto, solo la sospecha clínica temprana permitirá realizar un diagnóstico precoz y un tratamientoadecuado, evitando las complicaciones asociadas con las hipoglucemias frecuentes.

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