PRODUCCION ESTERIL

5/26/2018 PRODUCCION ESTERIL

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Captulo 11 gua deinspeccin

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Produccin Estril

Q. F. Carlos Macalupu Y


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Produccin estril: Objetivos

Documentacin

reas e Instalaciones

Equipamiento

Operaciones

Personal


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Produccin estril: Objetivos

Esterilidad: completa ausencia de microorganismosviables.

La esterilidad absoluta no se puede demostrar en la

prctica sin destruir completamente cada unidad deproducto terminado.

No se puede depender completamente de pruebas deesterilidad.

La esterilidad de un lote que se alega es estril sedefine en trminos probabilsticos.


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Esterilizados terminalmente

preparados, llenados yesterilizados

Esterilizados por filtracin

Preparacin asptica

Tipos de productos estriles


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Adicional ms que reemplazo

Puntos especficos relacionados con ladisminucin de los riesgos decontaminacin

microbiolgica

material particulado

pirgenos

Requerimientos de BPM paraproductos estriles


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Documentacin

Procedimientos operativos normalizados (POE)

Registros requeridos por el procedimiento

Identificacin de los recipientes, equipos y otroselementos auxiliares

Documentacin relacionada con el proceso que se estllevando a cabo en cada rea

Procedimientos de operacin y uso de cada equipo Registros de uso y mantenimiento


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Produccin estril: Instalaciones fsicas

Produccin en reas limpias

Esclusas de aire para entrar

personal

artculos reas separadas para las operaciones

preparacin de componentes

preparacin de productos

llenado etc

Nivel de limpieza

Aire filtrado


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Produccin estril Requisitos generales:

Clasificacin del aire : Grado A, B, C y D

Aire de flujo laminar (unidireccional):

velocidad del aire (flujo horizontal

versus vertical ) nmero de cambios de aire

muestra de aire

Conformidad con los estndares

Estacin de trabajo y ambiente Barreras tecnolgicas y sistemas

automatizados


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Produccin estril Requisitos generales:Pre-filtro

AHU

Filtro principal

Uni-direccional TurbulentoTurbulento

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Riesgos teraputicos

Requerimiento

delambiente

de

produ

cccin

realimpiaClaseA/B

realimpiaClaseC

realimpiaClase

D

Otros


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Clasificacin de sistemas de Aire

WHO

(GMP)

United States

(209e)

United States

(customary)

ISO

14644

EEC

(GMP)

Grado A

Grado B

Grado C

Grado D

M 3.5

M 3.5

M 5.5

M 6.5

Grado A

Grado B

Grado C

Grado D

ISO 5

ISO 5

ISO 7

ISO 8Clase 100.000

Clase 10.000

Clase 100

Clase 100


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Clasificacin de sistemas de Aire

Grado En reposo En operacin

Nmero mximo de par tcu las p erm it id as /m3 igual o mayor de

0.5 m 5 m 0.5 m 5

A 3 500 0 3 500 0

B 3 500 0 350 000 2 000

C 350 000 2 000 3 500 000 20 000

D 3 500 000 20 000 no definido no definido


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Produccin estril: Esterilizacinterminal

Esterilizados terminalmente

Grado D: Preparacin de solucin

Grado A: Llenado de parenterales

(ambiente Grado C) Grado C: Llenado de ungentos,

suspensiones, etc.

Tipo de producto Preparacin de solucin L lenado de solucin

PPV y PGV C A/C

PPV y PGV D (recipiente cerrado)) A/C

Otros C C


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Produccin estril: Filtracin Esterilizacin por filtracin

Grado D: Preparacin de solucin entanques cerrados

Grado C: Preparacin de solucin en

tanques abiertos Filtracin estril hacia los envases: Clase A

(en ambiente Clase B) o Clase B (enambiente Clase C)

Tipo de producto Preparacin de la solucin L lenado de la solucin

PPV y PGV C A/B

PPV y PGV C B/C

PPV y PGV D (recipiente cerrado) B/C

Otros productos C B/C


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Produccin estril: Preparacinasptica

Preparacin asptica

Grado A: Manejo demateriales y todo elprocesamiento (enambiente grado B) o gradoB en ambiente grado C


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Instalaciones Fsicas

reas limpias superficie lisas, impermeables, intactas fcilmente limpiables

terminaciones con caractersticas sanitarias sin separaciones, bordes, armarios, equipos no puertas deslizables, puertas selladas techos rasos

tuberas y ductos lavaderos y drenajes buena iluminacin instalaciones elctricas visibles


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Filtros de Alta Eficacia

reas clase A, B Y C

Poseen inyeccin de aire filtrado por filtro HEPAterminal?

reas clase D

Poseen filtros de alta eficiencia?

Verificacin de integridad y sellado

Procedimiento para revisin y cambio de los filtros


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Panel de filtro primario

Filtro secundario

Filtro HEPA o terciario


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Registros

Instrumentos de medicin debidamentecalibrados

Registros Patrones de corriente

Evitar contaminacin cruzada

Sistema de alarmas

Procedimiento


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Cuartos de Proceso

Ventilacin adecuada concontrol de temperatura,humedad y filtracin de aire

Registro de temperatura yhumedad relativa

Especificaciones detemperatura y humedad

Disponen de un sector parael lavado de recipientes y/outensilios


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Captulo 11 gua deinspeccin21

Cuartos de Proceso

Existe rea para elalmacenamiento deequipos limpios

Existe un rea parael lavado ydespirogenado defrascos y ampollas

vacos


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reas para cambio de ropa

diseados como esclusas de aire (sistema decierre nter bloqueado)

soplados con aire filtrado

banco con caractersticas sanitarias es deseable que tengan entradas y salidas

separadas

instalaciones para el lavado de las manos

sistemas de cerraduras interconectadas sistemas de alarmas visuales y/o auditivas


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Sanitizacin de Cuartos de Proceso

reas limpias Frecuencia (menos de 24 horas concluido el

proceso) Procedimiento Registros Periodo de vigencia establecido

Recipiente para recoleccin de residuos Tapados Compatibles con los principios activos


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Filtros Esterilizantes

Descartables

Registro de esterilizacin de filtros

Dedicados por materia prima activa

Verificacin de integridad antes y despusdel proceso

Registros


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Personal

Ropa

Apropiada al grado del aire

Grado D

Cubrir cabello, barba y zapatos. Grado C

Cubrir cabello, barba y zapatos.

Bata que cubra hasta las muecas y el cuello

no fibras Grado B

mscaras, guantes

Lavandera y cambios


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Personal


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Personal


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Personal

Numero mximo en las reas limpias procesamiento asptico inspeccin y control

Capacitacin regular fabricacin higiene microbiologa

personal externo


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Personal

Higiene y limpieza

contaminantes

exmenes para comprobar lasalud

POEs : Procedimientos delimpieza y de cambios de ropa

Joyera y cosmticos

COSMTICOS

N DEPARTCULAS

0,5mSombra paraojos 82 millones

Polvo Facial 270 millones

Blush 600 millones

Lpiz Labial 1 billn

Rmel (cilios) 3 billones


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Equipo

Suministros de aire:

Generacin y suministro de aire filtrado bajopresin positiva

Patrones de flujo de aire

Fallas en el suministro de aire

Diferenciales de presin monitoreados yregistrados

Esterilizacin efectiva del equipo

Mantenimiento y reparaciones Validacin y vigilancia planificados

Calidad del agua para lavado de frascos y ampollas


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Monitoreo del ambiente - I

Microbiolgico

Aire

Superficies Personal


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Monitoreo del ambiente - II

Fsico

Partculas

Diferenciales de presin

Cambios de aire Integridad del filtro

Temperatura/humedad


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Monitoreo del ambiente - II

Humedad y Temperatura Presin diferencial

Presin diferencialVelocidad y caudal de aire


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Procesamiento

Reducir al mnimo la contaminacin

Ausencia de materiales inadecuados, por ejemplo,microorganismos vivos

Reducir al mnimo las actividades movimiento de personal

Fuentes y sistemas de agua

vigilancia

registros medidas tomadas


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Procesamiento

Validacin procesos nuevos

re-validacin: Peridica y luego de algn cambio

Proceso asptico: Llenado de medio estril (llenadodecaldo) simula la operacin real

medio/medios adecuados

nmero de unidades lmites aceptables

investigaciones

revalidacin: peridica y despus de algn cambio


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Procesamiento

Intervalos de tiempo: Componentes, recipientes,equipos

lavado, secado y esterilizacin

esterilizacin y uso lmite de tiempo y condiciones de

almacenamiento validados

Intervalos de tiempo: Preparacin del Producto

preparacin y esterilizacin tan cortos como sea posible

tiempo mximo para cada producto


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Acabado de productos

Procesos de cierre validados

Pruebas de integridad

Verificacin del mantenimiento devaco (donde sea aplicable)

Productos parenterales: inspeccinindividual

iluminacin y fondo

verificacin visual roturas

validacin


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reas de problemas comunes

Mal diseo de las instalaciones Mal diseo de los sistemas como agua, ventilacin o

aire acondicionado Flujo de personal

Flujo de material Falta de validacin o calificacin Instalaciones antiguas que no cumplen con los

requerimientos adecuados Niveles de partculas/microorganismos Diferenciales de presin Cambios de aire Temperatura/humedad


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Esterilizacin

Mtodos de esterilizacin esterilizacin por calor: mtodo de eleccin

Validacin

todos los procesos soluciones no acuosas u oleosas

Idoneidad y eficacia parte de la carga

tipo de carga repetida: anualmente y despus de algn cambio


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Produccin estril

Esterilizacin

Indicadores biolgicos

Diferenciacin entre productos esterilizados y no

esterilizados etiquetado

cinta de autoclave


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Esterilizacin

Registro de cada ciclo, tiempo y temperatura

parte mas fra validada

segundo detector independiente

indicadores Fase de calentamiento

cada carga determinada

Fase de enfriamiento

no contaminacin fugas de los recipientes


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Esterilizacin: Calor hmedo

Materiales permeables al agua Vigilancia de la temperatura, tiempo y

presin

Registrador y controlador independiente Indicador independiente Prueba de drenaje y fugas Remocin del aire

Penetracin del vapor, calidad del vapor Contacto con todas las partes de la

carga, tiempo y temperatura


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Esterilizacin: Calor seco

Circulacin de aire y presinpositiva en la cmara

Aire filtrado

Deben registrarse latemperatura y el tiempo

Remueve pirgenos

validacin (pruebas de

enfrentamiento conendotoxinas)


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Esterilizacin por radiacin

Adecuada para productos y materialestermosensibles

confirmar lo adecuado del mtodo para el material

la irradiacin ultravioleta no es aceptable

Contrato de servicios

Medicin de dosis

Dosmetros

mediciones cuantitativas nmero, ubicacin y calibracin

Indicadores biolgicos

Discos de colores


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Esterilizacin por radiacin

Registro del lote

Validacin

densidad de los paquetes

Confusiones: Materiales irradiados y no-irradiados

Dosis: Espacios de tiempo predeterminados

Esterilizacin por gas de xido de


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Esterilizacin por gas de xido deetileno

Unicamente cuando no es practicable otro mtodo

Efecto del gas sobre el producto

Desgasificacin (lmites especficos)

Contacto directo con las clulas microbianas naturaleza y cantidad de materiales de empaque

Equilibrio de humedad y temperatura

Control de cada ciclo

tiempo, presin temperatura, humedad

concentracin del gas

Esterilizacin por gas de xido de


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Esterilizacin por gas de xido deetileno

Almacenamiento post-esterilizacin

ventilacin

lmites definidos de gas residual

proceso validado

Aspectos de seguridad y toxicidad


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Esterilizacin por filtracin

Recipientes esterilizados previamente Tamao nominal del poro 0.22 m o menos

elimina bacterias y mohos no elimina virus o micoplasmas

Doble capa de filtros o segunda filtracin No filtros de asbesto o que liberen fibras Ensayos de integridad de los filtros Tiempo de duracin y diferencia de presin

validados


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Esterilizacin por filtracin

Duracin del uso

un da de trabajo

o validado

Interaccin del filtro con el producto

remocin de ingredientes

liberacin de sustancias


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Siendo el Espritu de las Normas de Buenas

Prcticas de Manufactura (BPM):

Garantizar al paciente medicamentos de

CALIDAD, SEGUROS y EFICACES

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