A Multi-Center Randomized Controlled Trial of Gatifloxacin versus Azithromycin for the Treatment

of Uncomplicated Typhoid Fever in Children and Adults in Vietnam

Oleh : A I S Y A H

Pembimbing :Dr. H. Rustam Siregar, SpA

Dolecek C, Phi La TT, Rang NN, Phuong LT, Vinh H, et al

PLoS ONE 3(5): e2188. doi:10.1371/journal.pone.0002188

Journal reading

PENDAHULUAN

Kasus tifoid 21 juta/tahun > 210.000 kematian

Resistensi obat antimikroba terhadap Salmonella enterica serovar Typhi (S. typhi)

Masalah besar tu di Asia tenggara dan sebagian India

Perlu obat oral efektif, aman dan terjangkau

VIETNAM S. Typhi resisten multi-obat pertama kali 1993

Ampicillin, kloramfenikol dan trimethoprim-sulfamethoxazol

Fluoroquinolone : terapi pilihan demam tifoid dan digunakan secara luas untuk demam dengan bermacam etiologi

Mutasi tunggal pada DNA gyrase A S. typhi

Resisten asam nalidiksat dan

menurunkan kemampuan fluoroquinolone

Rekomendasi WHO (2003)

Fluoroquinolone atau cefixime untuk MDR tifoid

dan azithromycin (sefalosporin generasi ketiga) atau

dosis tinggi fluroquinolone generasi terdahulu selama

10-14 hari (seperti ofloxacin atau ciprofloxacin)

untuk terapi demam tifoid resisten asam nalidiksat.

Gatifloxacin, fluoroquinolone terbaru, sesuai dan terjangkau di Asia tenggara dan selatan temasuk Vietnam

Diantara fluoroquinolone yang lain : gatifloxacin

• MICs terendah untuk S. typhi resisten asam nalidiksat (di Nepal dan Vietnam)

• Efek bakterisidal yang cepat terhadap S. typhi dengan mutasi tunggal dan ganda pada gyrA

M E T O D E

Tujuan umum: Identifikasi efektifitas, keamanan, kesesuaian dan keterjangkauan untuk terapi demam tifoid MDR dan resisten asam nalidiksat

Desain penelitian : multisenter, open-label RCT

Tujuan khusus: Membandingkan efektifitas dan keamanan gatifloxacin vs azithromycin untuk demam tifoid tanpa komplikasi pada anak dan dewasa di Vietnam selatan

Kriteria inklusi :

Pasien secara klinis atau kultur menderita demam tifoid tanpa komplikasi dan menyetujui informed consent

Kriteria eksklusi :

kehamilan, usia < 6 bulan, riwayat hipersensitive terhadap obat yang diuji, adanya gejala demam tifoid berat ( syok, ikterik berat, ensefalopati, kejang, perdarahan, dugaan atau terjadinya perforasi), terapi sebelumnya dengan fluoroquinolone, sefalosporin generasi ketiga atau antibiotik makrolid seminggu sebelum masuk RS

Tempat penelitian : 3 RS penyakit tropis di Vietnam selatan

Ho Chi Minh City, Cao Lanh, Long Xuyen

Waktu penelitian : April 2004 – Agustus 2005

Persetujuan penelitian :

Komite etik dan penelitian RS penyakit tropis di Ho Chi Minh

dan komite etik penelitian tropis Universitas Oxford (OXTREC)

Prosedur penelitian :

Saat masuk RS dilakukan anamnesis, pemeriksaan fisik dan penunjang diagnostik

Pemeriksaan darah : DL termasuk diff count, SGOT, SGPT, bilirubin, kultur darah

Urin dipstik, kultur feses

Ro dada dan USG abdomen, diulang sesuai indikasi klinis

Intervensi : terapi oral azithromycin 20 mg/kgBB atau

gatifloxacin 10 mg/kgBB sekali sehari

Randomisasi dan terapi diberikan segera setelah masuk RS atau setelah pasien diobservasi dan hasil kultur darah sesuai

Tanda vital termasuk pengukuran suhu axilar dan diulang tiap 6 jam (jam ke 6,12,18 dan 24) sampai keluar RS

Setiap hari dilakukan penilaian simptom klinis, FCT, efek samping obat dan komplikasi penyakit

Laboratorium diulang sesuai indikasi klinis

Hari ke 7 sampai 9 setelah terapi dimulai dilakukan pemeriksaan darah lengkap, LFT, kultur darah dan feses.

Pada kasus yang kurang respon terhadap terapi, terjadi komplikasi atau efek samping obat, obat awal dihentikan dan diberi ceftriaxon IV (2 g/hr) dalam 2 dosis terbagi selama 10 hari

Prosedur follow-up

Bulan ke 1, 3 dan 6 setelah keluar dari RS. Untuk melihat relaps (bulan ke-1) dan selanjutnya mengetahui karier

Luaran penelitian

Luaran primer : waktu bebas demam (FCT/fever clearance time)

yaitu waktu dari saat mulai pemberian AB sampai saat pertama kali suhu aksiler ≤ 37,5 °C dan menetap sekurangnya 48 jam

Luaran sekunder : semua bentuk kegagalan terapi yaitu

• kegagalan klinis

• kegagalan laboratoris

• komplikasi demam tifoid selama rawat

• relaps

Besar sampel

Hazard ratio : 1,4

α : 0,05

Power : 0,80

N = 140

Asumsi median FCT azithromycin 130 jam

FCT gatifloxacin ≤ 92 jam

Randomisasi dengan program RAND Excel

Blinding tidak dilakukan

Statistik : Fisher’s exact test

OR dan CI untuk luaran sekunder

FCT, relaps dan keseluruhan kegagalan menggunakan analisis kesintasan

Seluruh data disimpan dalam CRF database

Analisa statistik : STATA versi 8

Alur penelitian

Pasien klinis tersangka demam tifoid pada bulan April 2004 – Agustus 2005, n = 460

Kriteria inklusi Kriteria eksklusi

358 pasien dirandomisasiIntention to treat analysis

Gatifloxacin 186 Azithromycin 172

145 kultur (+) dan dianalisa per protocol analysis

142 kultur (+) dan dianalisa per protocol analysis

Follow-up Follow-up

HASIL PENELITIAN

Tabel 1. KARAKTERISTIK DASAR PASIEN DENGAN KULTUR (+) DAN KULTUR (-)

Karakteristik Kultur darah positif pada pasien diterapi Kultur negatif

n = 70Gatifloxacin, n=145 Azithromycin, n=142

Median usia dlm thn (range) 11 (2 – 30) 11 (1 – 41) 9 (2 – 42)

Jml anak < 15 thn (%) 109 (75,2) 101 (71,1) 56 (80)

Jumlah laki-laki (%) 71 (49) 76 (53,5) 29 (41)

Median BB dlm kg (range) 25 (8,5 – 55) 24,5 (9,5 – 57) 19,5 (10,5 – 53)

Median lama demam sbl MRS dlm hr (range)

7

(2 – 30)

7

(2 – 30)

7

(3 – 30)

Jml pasien dpt pretreatment (%)

21

(14,5)

18

(12,7)

16

(22,9)

Median suhu saat MRS dlm °C (range)

39

3(37 – 40,5)

39

(37,3 – 41)

38,75

(37 – 40)

Karakteristik Kultur darah positif pada pasien diterapi Kultur negatif

n =70Gatifloxacin, n=145 Azithromycin, n=142

Hepatomegali, jml pasien (%) 69 (47,6) 63 (44,4) 36 (51,4)

Splenomegali, jml pasien (%) 17 (11,7) 14 (9,8) 2 (2,9)

Nyeri perut, jml pasien (%) 82 (56,5) 76 (53,5) 43 (61,4)

BB turun, jml pasien (%) 69 (47,6) 71 (50) 21 (30)

Muntah, jml pasien (%) 47 (32,4) 54 (38) 19 (27,1)

Diare, jml pasien (%) 95 (65,5) 82 (57,7) 49 (70)

Ikterus ringan, jml pasien (%) 12 (8,3) 20 (14,1) 1 (1,4)

Tabel 1. KARAKTERISTIK DASAR PASIEN DENGAN KULTUR (+) DAN KULTUR (-)

Tabel 1. KARAKTERISTIK DASAR PASIEN DENGAN KULTUR (+) DAN KULTUR (-)

Karakteristik Kultur darah positif pada pasien diterapi Kultur negatif

n =70Gatifloxacin, n=145 Azithromycin, n=142

Median Hct dlm % (range) 34,3 (19,2 – 54,3) 34,6 (20,7 – 60,5) 34,3 (24,6 – 46,7)

Median jml lekosit, 109/L (range)

6,9

(2 – 17,2)

7,05

(2,4 – 16,8)

7,25

(2,8 – 11,7

Median jml trombosit, 109/L (range, 95 % CI)

172

(34 - 500)

172,5

(45 - 578)

208

(51 - 496)

Median AST, U/L (range) 85 (16,9 - 773) 72 (17,6 - 1190) 50,1 (11 – 533)

Median ALT, U/L (range) 67,4 (10,3 - 276) 59,4 (10,2 - 734) 44,1 (10 - 375)

Jml S.typhi/S.paratyphi terisolasi

144/1 138/4 0

Jml kultur feses positif pretreatment (%)

11/124 (8,9) 6/118 (5,1) 0

Tabel 2. Luaran primer dan sekunder

Tipe luaran

Sub-kategori luaran Kelompok terapi (n = 287)

Gatifloxacin, n=145

Azithromycin, n=142

Nilai p

Primer Fever Clearance Time dlm jam (95% CI)

106

(94 – 118)

106

(88 – 112)

0,984

Sekunder

Seluruh kegagalan terapi, jml pasien (%)

13 / 145

(9)

13 / 140

(9,3)

0,854

Terapi tidak lengkap, n (%) 0 2

Kegagalan klinis, n (%) 6 / 145 (4,3) 6 / 140 (4,2) 1,000

Kegagalan mikrobiologis, n (%) 2 / 145 (1,4) 3 / 140 (2,2) 0,680

Tabel 2. Luaran primer dan sekunder

Tipe luaran

Sub-kategori luaran Kelompok terapi (n = 287)

Gatifloxacin, n=145

Azithromycin, n=142

Nilai p

Sekunder

Komplikasi demam tifoid, n (%) 0 / 145 (0) 8 / 140 (5,7) 0,003

Perdarahan GIT 0 4

Pneumonia 0 2

Disfungsi hepar 0 2

Relaps stl keluar RS, n (%) 4 / 137 (2,9) 0 / 127 (0) 0,052

Jml pasien karier feses saat follow-up, n (%)

1 / 137

(0,7)

0 / 131

(0)

Gambar 2. Proporsi kultur positif pada pasien dengan kejadian panas selama terapi

Gambar 3. Proporsi seluruh pasien yang dirandomisasi dengan kejadian panas

Gambar 4. Proporsi pasien dengan seluruh kegagalan pada populasi kultur positif

Efek Samping Kedua obat yang diuji ditoleransi dengan baik

ES azithromycin : rash makulopapular pd dosis pertama

ES GIT (mungkin berhubungan dg demam tifoid) relatif sering pada awal terapi obat yang diuji

Klp gatifloxacin :

1 orang muntah pd hari ke-2 dan 3

1 orang diare (4 x / hari) pd hari ke-4 dan 5

Sembuh sendiri tanpa penghentian

terapi

Median kadar AST dan ALT setelah 7 hari terapi

Median AST group PP post terapi gatifloxacin 46,35 U/L (range 12,8 – 217,5)

Azithromycin 45 U/L (range 5 – 358)

ALT gatifloxacin 46,8 U/L (range 7,4 – 278), azithromycin 49,9 U/L (range 1,1 - 494

Tabel 3. Susceptibilitas antimikroba dan MIC 263 S.typhi terisolasi

S.Typhi terisolasi, n=263

Terapi dengan

Gatifloxacin, n=137

Azithromycin, n=126

Resisten multi-obat, jml (%) 153 (58) 87 (63,5) 66 (52,3)

Resisten asam nalidiksat, jml (%) 254 (96,5) 132 (96,3) 121 (96)

Amoxicillin MIC 50 (µg/ml)

MIC 90 (µg/ml)

Range (µg/ml)

> 256

> 256

0,125 - >256

> 256

> 256

0,5 - > 256

> 256

> 256

0,125 - > 256

Kloramfenikol MIC 50 (µg/ml)

MIC 90 (µg/ml)

Range (µg/ml)

> 256

> 256

0,38 - >256

> 256

> 256

2 - > 256

> 256

> 256

0,38 - > 256

Asam nalidiksat MIC 50 (µg/ml)

MIC 90 (µg/ml)

Range (µg/ml)

> 256

> 256

1,5 - >256

> 256

> 256

1,5 - > 256

> 256

> 256

1,5 - > 256

S.Typhi terisolasi, n=263

Terapi dengan

Gatifloxacin, n=137

Azithromycin, n=126

Ofloxacin MIC 50 (µg/ml)

MIC 90 (µg/ml)

Range (µg/ml)

0,75

1,5

0,023 - 2

0,75

1,5

0,032 - 2

1

1,5

0,023 - 2

Ciprofloxacin MIC 50 (µg/ml)

MIC 90 (µg/ml)

Range (µg/ml)

0,38

0,5

0,004 – 0,75

0,38

0,5

0,006 – 0,75

0,38

0,5

0,004 – 0,38

Gatifloxacin MIC 50 (µg/ml)

MIC 90 (µg/ml)

Range (µg/ml)

0,125

0,19

0,004 – 0,5

0,125

0,19

0,006 – 0,25

0,125

0,19

0,004 – 0,5

Ceftriaxon MIC 50 (µg/ml)

MIC 90 (µg/ml)

Range (µg/ml)

0,125

0,125

0,064 – 0,25

0,125

0,125

0,064 – 0,19

0,125

0,19

0,064 – 0,25

Azithromycin MIC 50 (µg/ml)

MIC 90 (µg/ml)

Range (µg/ml)

8

12

1,5 - 16

8

12

1,5 - 16

8

12

4 - 16

DISKUSI

Interpretasi

Biaya Azithromycin po 7 hari (> 90 US$) > Gatifloxacin (25 US$)

Sama efektifitas dan keamanan untuk demam tifoid MDR dan

resisten asam nalidiksat

Azithromycin : tidak tersedia di banyak negara berkembang dan mahal

Gatifloxacin po 7 hari Azithromycin po 7 hari

Gatifloxacin afinitas thd GyrA >> dan

hambatan mutasi gen GyrA <<

MIC 50 gatifloxacin 0,19 µg/mL < oxfloxacin 0,75 µg/mL

Tidak direkomendasikan penggunaan fluoroquinolone generasi lama pada daerah dengan demam tifod resisten asam nalidiksat tinggi

Untuk menghindari mutasi selektif selanjutnya pada gyrA

Gatifloxacin disglicemia pd DM tipe II, overweight atau dg komorbiditas yang lain

Tidak terjadi disglicemia selama penelitian atau follow-up 3 sampai 6 bulan

Fluoroquinolone generasi terbaru : gemifloxacin dan moxifloxacin

MIC rendah untuk S.typhi dan S. paratyphi resisten asam nalidiksat

Lebih mahal dan tidak tersedia di VietnamPerlu uji klinis in vitro lebih lanjut

Kekuatan penelitian ini : besar sampel 287 pasien kultur demam tifoid positif

RCT terbesar untuk demam tifoid

Ke-2 AB bekerja dengan baik pada pasien kultur negatif

Sensitivitas kultur darah untuk diagnosis tifoid 50 – 80 %

Keterbatasan Penelitian

•Besar sampel 2 kelompok tidak sama

•Kultur feses positif S.typhi rendah

•Obat dalam bentuk puyer: dosis tidak dapat dipastikan sesuai

Hasil penelitian azithromycin sesuai dengan penelitian yang pernah dilakukan

Pertanyaan Penelitian

• P (problem) : Demam tifoid resisten multi-obat dan asam nalidiksat

• I (intervensi) : gatifloxacin

• C (compare) : Azithromycin

• O (outcome) : FCT, kegagalan terapi (klinis dan mikrobiologis), relaps dan karier

TELAAH KRITISPenilaian validitas uji klinis

Apakah dilakukan randomisasi dan apakah daftar Apakah dilakukan randomisasi dan apakah daftar randomisasi disegel ?randomisasi disegel ?

YaYa

TidakTidak

Apakah kelompok yang diperbandingkan sebanding Apakah kelompok yang diperbandingkan sebanding pada awal percobaan ?pada awal percobaan ?

YaYa

Apakah dilakukan penyamaran ?Apakah dilakukan penyamaran ? TidakTidak

Bila tidak dilakukan penyamaran apakah kelompok Bila tidak dilakukan penyamaran apakah kelompok diperlakukan sama kecuali untuk terapi yang diteliti ?diperlakukan sama kecuali untuk terapi yang diteliti ?

YaYa

Apakah semua pasien yang masuk dalam penelitian Apakah semua pasien yang masuk dalam penelitian diperhitungkan dalam simpulan akhir dan dianalisis diperhitungkan dalam simpulan akhir dan dianalisis sesuai alokasi awalnya ?sesuai alokasi awalnya ?

YaYa

TELAAH KRITISPenilaian hasil uji klinis

132132 1313

129129 1313

Sembuh Gagal

Gatifloxacin

Azithromycin

145

142

261 26 287

Kegagalan terapi

TELAAH KRITISPenilaian hasil uji klinis

CERCER EEREER RRR = RRR = CER-EERCER-EER

CERCER

ARR = ARR =

CER - EERCER - EER

NNT =NNT =

1/ARR1/ARR

9 %9 % 8 %8 % 11 %11 % 1 %1 % 100100

TELAAH KRITISPenilaian kemamputerapan uji klinis

Apakah karakteristik pasien kita mirip dengan subyek yang ditelaah ? Ya

Apakah terapi tersebut tersedia, terjangkau dan dapat diterima pasien ?

- Azithromycin dan gatifloxacin : tersedia