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OSTEONECROSIS DE LOS MAXILARES ASOCIADA A MEDICAMENTOS (ONMM)

Guía redactada por expertos invitados por la Asociación Argentina de

Osteología y Metabolismo Mineral y por la Socieda...

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Celiac disease and Bone View project

Vitamin D and non classical effects View project

Rodolfo Guelman

Hospital Italiano de Buenos Aires

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Jose Luis Mansur

Universidad Nacional de La Plata

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Elio Vega

Universidad Nacional Autónoma de México

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Maria Belen Zanchetta

Instituto de Investigaciones Metabólicas Dr. José Zanchetta

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Actualizaciones en Osteología, VOL. 16 - Nº 3 - 2020232

Actual. Osteol 2020; 16(3): 232-252.Internet: http://www.osteologia.org.ar

OSTEONECROSIS DE LOS MAXILARES ASOCIADA A MEDICAMENTOS (ONMM)

Guía redactada por expertos invitados por la Asociación Argentina de Osteología y Metabolismo Mineral y por la Sociedad Argentina de Osteoporosis

Rodolfo Guelman1, María Silvia Larroudé2, José Luis Mansur3, Ariel Sánchez4, Eduardo Vega5, María Belén Zanchetta6, Silvana Noemí Picardo7, Sergio A. Rodríguez Genta8, Eduardo A. Rey9

1. Sector de Osteopatías Metabólicas, Sector de Infusiones de Bifosfonatos, Servicio de En-docrinología y Medicina Nuclear, Hospital Italiano de Buenos Aires. 2. Centro Rossi (ex Hos-pital Milstein), Buenos Aires. 3. Centro de Endocrinología y Osteoporosis, La Plata, Sociedad Argentina de Osteoporosis. 4. Centro de Endocrinología, Rosario. 5. Centro de Estudios en Salud, Alimentación y Nutrición, e Instituto Médico de Alta Tecnología, Buenos Aires. 6. Ins-tituto de Investigaciones Metabólicas, Buenos Aires, Maestría en Osteología y Metabolismo Mineral, Universidad del Salvador. Buenos Aires. 7. Cátedra de Cirugía y Traumatología BMF II, Facultad de Odontología, UBA; Servicio de Odontología, Hospital Universitario, Fundación Fa-valoro, Buenos Aires. 8. Cátedra de Cirugía y Traumatología BMF II, Facultad de Odontología, UBA. 9. Academia Nacional de Odontología; Academia Nacional de Medicina, Buenos Aires. Argentina.

ResumenLa osteonecrosis maxilar asociada a medi-

camentos (ONMM=MRONJ como se conoce en la literatura en inglés) se define como un área ósea expuesta al medio bucal con más de ocho semanas de permanencia, en pacien-tes tratados con antirresortivos y/o antiangio-génicos y sin antecedentes de radioterapia en cabeza y cuello.

Las fracturas ocasionan una morbimortali-dad significativa y los antirresortivos son dro-gas eficaces y seguras para prevenirlas. Se uti-lizan principalmente en osteoporosis, pero también en enfermedades oncológicas como mieloma múltiple o metástasis óseas de tumo-res sólidos. La posología varía según el con-texto clínico, siendo mayor la dosis y frecuen-cia de administración en oncología. Los an-tirresortivos actualmente más utilizados son los bifosfonatos (BF) y el denosumab (Dmab).

Si bien los BF persisten largo tiempo en el teji-do óseo, el Dmab tiene un mecanismo de ac-ción reversible y su suspensión abrupta con-lleva importante pérdida de masa ósea y ries-go aumentado de fracturas vertebrales múlti-ples. Ninguna droga puede ser suspendida ni espaciada sin autorización médica, dado que no es de competencia del odontólogo.

El diagnóstico presuntivo de ONMM debe ser confirmado clínicamente por un odontó-logo, quien solicitará imágenes radiológicas para establecer el estadio de la lesión. La anamnesis correcta permite establecer un diagnóstico diferencial entre ONMM, osteo-mielitis y osteorradionecrosis.

La presentación clínica es variable y puede mostrar distintos estadios. La mayoría de los casos están precedidos por un procedimiento quirúrgico odontológico. Suele ser asintomá-tica, aunque puede haber dolor si se localiza

ACTUALIZACIONES / Reviews

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Actual. Osteol 2020; 16(3): 245-265.Internet: http://www.osteologia.org.ar

cerca de una estructura neuronal. La loca-lización es variable: 62,3% se produce en el maxilar inferior.

La incidencia de ONMM es baja, en un ran-go de 0,001 a 0,01% y tiene relación con las dosis y el tiempo de administración.

La remoción de caries, la operatoria dental, la endodoncia y la rehabilitación protética fija o removible no se asocian a riesgo de ONMM.

Con menos de 3 años de tratamiento an-tirresortivo se pueden efectuar terapéuticas quirúrgicas como exodoncias, apicectomías, cistectomías, tratamientos periodontales de raspaje y alisado subgingival sin riesgo.  Con más de 3 años se aconseja evitar la realización de exodoncias y manipulación de tejido óseo.

Ante la necesidad de realizar un procedi-miento odontológico, no hay evidencia que avale que la suspensión transitoria del trata-miento antirresortivo pueda reducir el riesgo. Tampoco la medición de marcadores de re-modelado óseo aporta datos de utilidad.

Existen pocos datos en la literatura sobre la colocación de implantes dentales en pa-

cientes que reciben drogas antirresortivas en dosis bajas; si bien existe ONMM asociada, su incidencia sería baja.

Antes de iniciar un tratamiento antirresor-tivo se recomienda realizar interconsulta con el odontólogo para evaluar potenciales ne-cesidades quirúrgicas. Quienes reciben an-tirresortivos deben realizar controles orales periódicos (semestrales) y, ante cualquier sín-toma compatible con un estadio incipiente de ONMM, deben consultar a su odontólogo.                      

El trabajo conjunto del médico y el odontó-logo puede prevenir la aparición de la ONMM, un evento infrecuente, pero que puede generar elevada morbilidad en los pacientes. La comu-nicación fluida entre profesionales tenderá a evitar no solo la incertidumbre y desconfianza de los pacientes, sino también que se produz-can lesiones con la consecuente necesidad de tratamientos de mayor complejidad.Palabras clave: osteonecrosis, maxilar, medicamentos, antirresortivos,  bifosfonatos, denosumab.

AbstractMEDICATION-RELATED OSTEONECROSIS OF THE JAW (MRONJ)

Guideline prepared by experts invited by the Argentine Association of Osteology and Mineral Metabolism, and the Argentine Society for Osteoporosis

Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw (MRONJ) is defined as a bone area exposed to the oral environment lasting more than eight weeks, in patients treated with antiresorptive and/or antiangiogenic drugs and without a history radiation therapy to the head and neck.

Fractures cause significant morbidity and mortality, and antiresorptives are effective

and safe drugs to prevent them. They are used to treat not only osteoporosis but also oncological diseases such as multiple myeloma or bone metastases from solid tumors. The dosage varies according to the clinical context; doses and frequencies of administration are higher in oncology. The most commonly used antiresorptive medications are bisphosphonates (BP) and denosumab (Dmab). Whereas BP persist for a long time in bone tissue, Dmab has a reversible mechanism of action and its discontinuation leads to significant loss of bone mass and an increased risk of multiple vertebral fractures. No drug can be suspended or spaced without medical authorization. Dentists should not take decisions about antiresorptive prescription.

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Guelman R., et al: Osteonecrosis de los maxilares asociada a medicamentos

The presumptive diagnosis of MRONJ must be clinically confirmed by a dentist, who will order radiological studies to establish the stage of the injury. The correct anamnesis helps differentiate MRONJ from osteomyelitis and osteoradionecrosis.

Clinical presentation is variable and can present different stages. Most of the cases are preceded by a dental surgical procedure. Usually MRONJ is asymptomatic although patients may feel pain if it is located near a neuronal structure. The location is variable: 62.3% occurs in the lower jaw.

The incidence of MRONJ is low, in the range of 0.001 to 0.01%, and is related to the dose and time of administration. Caries removal, dental surgery, endodontics, fixed or removable prosthetic rehabilitation are not associated with risk of MRONJ.

With less than 3 years of antiresorptive treatment, surgical therapies such as extractions, apicectomies, cystectomies, periodontal scaling treatments and subgingival smoothing can be performed without risk. With more than 3 years, it is advisable to avoid performing extractions and manipulating bone tissue.

Given the need to perform a dental procedure, there is no evidence to support

that the temporary suspension of antiresorptive treatment can reduce the risk. Nor does the measurement of bone turnover markers provide useful information.

There are few data in the literature on the placement of dental implants in patients receiving antiresorptive drugs at low doses; although there might be an associated risk of MRONJ, its incidence appears to be low.

Before starting antiresorptive treatment, consultation with the dentist is recommended to evaluate potential surgical needs. Patients receiving treatment with antiresorptive agents should undergo periodic oral controls (every six months) and in the event of any symptoms compatible with an early MRONJ stage, they should consult their dentists.

The collaboration between physician and dentist can prevent the appearance of MRONJ, that is an infrequent event, but can generate high morbidity in patients. Fluid communication between professionals will tend to avoid, not only the uncertainty and distrust of patients, but also the occurrence of injuries needing complex treatments.Key words: osteonecrosis, mandible, medication, antiresorptives,  bisphosphonates, denosumab.

IntroducciónEn los últimos años se ha tomado cono-

cimiento de un evento adverso de los tra-tamientos antirresortivos, conocido como osteonecrosis del maxilar por medicamentos (ONMM), generalmente asociado a la realiza-ción de procedimientos quirúrgicos odontoló-gicos.

En nuestra práctica asistencial, tanto mé-dica como odontológica, es muy frecuente re-cibir un paciente al que ya se le ha realizado o se le plantea realizar algún procedimiento que involucre manipulación ósea maxilar, quien al mismo tiempo necesita iniciar o ya está bajo

tratamiento antirresortivo por alguna patolo-gía metabólica ósea.

Dado que la información disponible para la toma de decisiones por parte del médico y del odontólogo intervinientes es escasa y confusa, nuestro objetivo fue revisar los datos científicos disponibles para consensuar en-tre ambos profesionales el mejor tratamiento para el paciente y proponer un diálogo abier-to e interdisciplinario, a fin de lograr la mejor atención de nuestros pacientes.

Los antirresortivos o anticatabólicos óseos son medicamentos utilizados principalmente en el contexto de osteoporosis, mieloma múltiple o

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Guelman R., et al: Osteonecrosis de los maxilares asociada a medicamentos

metástasis óseas de tumores sólidos. Las dosis y posologías utilizadas son diferentes en cada escenario.

Los dos grupos de antirresortivos más utilizados hoy en día son los bifosfonatos (BF) y el denosumab (Dmab).

Los BF logran su efecto principal sobre los osteoclastos activos, en los cuales pro-ducen una inhibición funcional de su acti-vidad resortiva1 y finalmente los conduce a una muerte celular programada o apopto-sis.2 Estos fármacos se administran por vía oral o intravenosa. Una vez que pasan al to-rrente sanguíneo, ingresan en el esqueleto y se depositan predominantemente sobre las superficies óseas con mayor actividad re-sortiva. Es durante el proceso de resorción ósea que los BF se incorporan en los os-teoclastos y producen su acción inhibitoria.3

Los BF son una familia de drogas deri-vadas del pirofosfato. En su mayoría son sales que se diferencian entre sí por su vía de administración, por su potencia para in-hibir la resorción ósea y por su afinidad por la hidroxiapatita. Esta avidez determinará su permanencia en hueso y la duración del efecto antirresortivo, que puede conside-rarse medianamente prolongado.4 Los BF son los fármacos más usados a nivel mun-dial para el tratamiento de la osteoporosis y la prevención de fracturas. Entre ellos, los más indicados son: alendronato, ibandro-nato (Iba), risedronato, pamidronato (Pam) y ácido zoledrónico (Zol). Algunos tienen vía de administración oral, otros intraveno-sa. El ibandronato puede administrarse por ambas vías. Los BF como el Pam, el Iba y el Zol también se utilizan en pacientes on-cológicos que presenten metástasis óseas con hipercalcemia maligna o sin ella, con el objetivo de prevenir o tratar eventos óseos adversos y mejorar la sobrevida.

El Dmab, en cambio, es una proteína, un anticuerpo monoclonal. Actúa inhibien-do los osteoclastos por un mecanismo re-versible. Para comprender este mecanismo

es necesario saber que, para que el osteo-clasto resorba hueso, necesita recibir una señal pro-resortiva a través de su receptor llamado RANK (receptor activador del factor nuclear kappa-B). Esta señal surge cuando a este receptor se le une en forma específi-ca un ligando, llamado RANKL (ligando del receptor activador del factor nuclear kappa-B), que es una proteína expresada por las células estromales osteoblásticas. Así, la unión del RANKL, producido por la proge-nie de osteoblastos, con el receptor RANK situado en la superficie de los osteoclastos, enciende la señal necesaria para la diferen-ciación, activación y sobrevida osteoclásti-ca. El incremento de RANKL es responsable de la resorción ósea mediada por osteo-clastos en un amplio rango de condiciones.

El Dmab es un anticuerpo monoclonal completamente humano IgG2 que se une al RANKL con alta afinidad y especificidad y bloquea su interacción con el RANK. Esto impide la activación del RANK en la super-ficie de osteoclastos y en sus precursores, reduciendo su diferenciación, activación y sobrevida. Como consecuencia, se produce una muy potente disminución de la tasa de resorción del hueso cortical y trabecular.5 Su administración subcutánea hasta por 10 años se acompaña de un continuo aumento de la densidad mineral ósea (DMO) y reduc-ción del riesgo de todos los tipos de fractu-ras osteoporóticas.6

Para el tratamiento de la osteoporosis, la dosis es semestral.7 Esto se debe a que su actividad antirresortiva presenta un tiempo de vida media limitado a 5-6 meses. Lue-go, dicha actividad cesa paralelamente a la desaparición de la droga. Este patrón de finalización de la actividad biológica es una diferencia muy importante en comparación con los BF. La incorporación de estos últi-mos en la matriz ósea les brinda una carac-terística extinción gradual (más lenta) de su efecto, una vez suspendida su administra-ción.

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Guelman R., et al: Osteonecrosis de los maxilares asociada a medicamentos

Definición de osteonecrosis maxilarLa American Society for Bone and Mineral

Research (ASBMR) definió la osteonecro-sis maxilar asociada a drogas antirresortivas como “área ósea expuesta al medio bucal con más de ocho semanas de permanencia, en pacientes tratados anteriormente o en la actualidad con agentes antirresortivos y/o an-tiangiogénicos y sin antecedentes de radiote-rapia en cabeza y cuello”.8

Los primeros reportes (2003) de la ONMM se relacionaban solo con el uso de BF (BRONJ=Bisphosphonate-Related Osteone-crosis of the Jaw). La nomenclatura de la en-tidad en la literatura se fue modificando a me-dida que se reportaron casos asociados a las nuevas terapéuticas.9 Así, en el año 2014, la American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS) determinó que, además de los BF, el Dmab y las drogas antiangiogé-nicas también pueden causar osteonecrosis maxilar. Por ello, fue denominada genérica-mente como Osteonecrosis Maxilar Asociada a Medicamentos (ONMM=MRONJ, Medica-tion-Related Osteonecrosis of the Jaw) y se la dividió en 4 estadios, del 0 al 3, de acuerdo con el aspecto clínico y radiológico de la le-sión osteonecrótica: Estadio 0, lesión osteo-necrótica sin evidencia signopatognomónica de osteonecrosis; Estadio 1, lesión osteone-crótica con signos clínicos y ausencia de sin-tomatología clínica; Estadio 2, lesión osteone-crótica con signología y sintomatología clíni-ca evidente; Estadio 3, lesión osteonecrótica con signología y sintomatología evidente que compromete estructuras nobles (fracturas pa-tológicas, anestesia del nervio dentario infe-rior, comunicación buco-nasal, comunicación buco-sinusal, fístulas cutáneas).9

Características clínicasEl aspecto clínico de la ONMM presenta

las mismas características clínico-radiológi-cas que se evidencian en la osteomielitis u osteorradionecrosis: supuración, secreción hemorrágica, cambios mucosos, sinusitis, pa-

restesias, tumor (aumento de volumen), ade-nopatías, febrícula, etc. La exposición ósea en los eventos antes mencionados puede ser asintomática y/o espontánea (en caso de pa-cientes oncológicos); es autolimitada en su tamaño, siempre que no se manipule quirúr-gicamente la zona afectada. En segundo lu-gar, puede acompañarse con dolor cuando la lesión osteonecrótica se desarrolla en la cer-canía de alguna estructura neuronal, debido al proceso inflamatorio secundario, no depen-diendo de su extensión volumétrica. Por otra parte, pueden hallarse secuestros óseos. En algunos casos no hay exposición ósea fran-ca.8-10

Se debe realizar una anamnesis correc-ta del paciente para arribar a un diagnóstico diferencial entre ONMM, osteomielitis y os-teorradionecrosis, indagando acerca del con-sumo de drogas antirresortivas y del posible antecedente de exposición a radiación local. Se debe determinar la etiología de la lesión para luego indicar una terapéutica correcta.

La osteomielitis de los maxilares es una afección relativamente frecuente. En general, se pueden distinguir dos grandes cuadros de osteomielitis: aguda y crónica, esta última como consecuencia de la primera. Las cau-sas de la osteomielitis son múltiples y siempre están asociadas a procesos infecciosos. Pue-den distinguirse aquellas de origen local (com-plicaciones de caries profundas, enfermedad periodontal, piezas dentarias retenidas, le-siones quísticas, traumatismos, lesiones por arma de fuego, osteomielitis posoperatorias) y las de origen sistémico: contaminación con mercurio, arsénico o fósforo; infección alejada (osteomielitis hematógena).11

Cuando el paciente es sometido a radia-ciones que exceden los 65 Gy se puede pro-ducir osteorradionecrosis, que se manifiesta generalmente sin exposición ósea intrabucal. En el hueso irradiado se observa una pasivi-dad en las líneas de esparcimiento en la lagu-na de Howship junto a un daño microvascular del osteocito y del osteoclasto. Dichas células

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Guelman R., et al: Osteonecrosis de los maxilares asociada a medicamentos

sufren apoptosis. El problema se evidencia luego de la manipulación ósea maxilar.12, 13

Clínicamente no existen diferencias diag-nósticas significativas entre ONMM, osteo-mielitis u osteorradionecrosis. Hay algunas diferencias histopatológicas entre ellas según la etiología. Se reconoce que las ONMM pre-sentan un patrón anatomopatológico distinti-vo, tanto en pacientes tratados con BF como con Dmab: patrón histológico pagetoide, con signos de remodelación y aspecto trabecular en mosaico, áreas de necrosis y colonias bac-terianas en superficie y entre espacios medu-lares.14

La localización es variable: en 62,3% de los casos se produce solo en el maxilar infe-rior. En 29,4% de los casos se localiza solo en maxilar superior y en 8,2% en ambos maxila-res.15

El diagnóstico presuntivo debe ser confir-mado clínicamente por un odontólogo. En el momento oportuno se solicitan imágenes ra-diológicas adicionales (radiografía periapical, radiografía panorámica, tomografía axial com-putarizada o tomografía Cone Beam), para es-tablecer el estadio de la lesión complementa-riamente con la clínica.16

Como ya se mencionó, se reconocen 4 es-tadios de la ONMM, los que se resumen en la Tabla I.

FisiopatologíaEn primer lugar, algunas particularidades

asociadas a la anatomía de la boca determi-narían que la ONMM se produzca primaria-mente en los huesos maxilares y no en otras partes del esqueleto: los huesos maxilares tienen origen ectomesenquimático; las pie-zas dentarias están involucradas en la fun-ción masticatoria, toleran fuerzas oclusales y mantienen un equilibrio dinámico con la microbiota de la cavidad bucal, sobreconta-minada en pacientes con patología infeccio-sa preexistente.17 Las drogas antirresortivas inhiben la remodelación ósea y son un factor fundamental en el desarrollo de la ONMM.18 Otras drogas involucradas son los inhibido-res de la angiogénesis, que disminuyen el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y así causan que la irrigación del hue-so trabecular sea insuficiente.19-21 En un pri-mer momento, el proceso es aséptico, pero al quedar expuesto el tejido óseo al medio bucal séptico mediante alguna maniobra odontológica que implique manipulación ósea, habría una infección secundaria debi-do a la patogenicidad de la microbiota.14 Se calcula que serían más de 700 las especies de microorganismos que conviven normal-mente en cavidades bucales, según estudios con técnicas de biología molecular.22

Estadio Características

En riesgo Sin evidencia de hueso necrótico en pacientes bajo administración actual o reciente de drogas antirresortivas

Estadio 0 Con hallazgo radiográfico de osteólisis, pero sin signos ni síntomas de necrosis

Estadio 1 Con signos clínicos de necrosis, aunque el paciente no manifieste sintomatología

Estadio 2 Con signosintomatología de necrosis e infección, con secreción purulenta o sin ella

Estadio 3 Con signosintomatología de necrosis: ídem estadio 2, que involucre en maxilar superior el piso del seno maxilar, evidenciando comunicación buco-sinusal, comunicación buco-nasal, fístula cutánea, o fractura patológica. En maxilar inferior: fístula cutánea, fractura patológica, anestesia en zona inervada por el nervio dentario inferior

Tabla I. Estadios de osteonecrosis maxilar asociada a medicamentos 9

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Guelman R., et al: Osteonecrosis de los maxilares asociada a medicamentos

Las citoquinas de origen microbiológico alterarían la homeostasis ósea normal de los maxilares.23 Es preciso tener presente que el recambio óseo de los huesos maxilares en con-diciones fisiológicas es diez veces mayor que el de los huesos largos. Por otro lado, en pre-sencia de acumulación intraósea de drogas an-tirresortivas, la remodelación se ve dificultada.24

La reducción exagerada de la remodela-ción ósea por consumo crónico de drogas antirresortivas conforman un hueso envejeci-do e hipermineralizado. Este hueso puede de-sarrollar microfracturas que desencadenarían ONMM.25,26 En un inicio, habría ONMM asinto-mática. Posteriormente, la disrupción de la in-tegridad de la mucosa y la consecuente acción bacteriana desencadenarían procesos inflama-torios clínicamente evidentes, dando lugar a ONMM sintomática.27

Los BF podrían alterar la función y sobrevi-da de monocitos y macrófagos, así como acti-var los linfocitos T-gd, que producen citoquinas proinflamatorias, determinando una menor ca-pacidad de protección frente a la infección lo-cal.28 Esto dificultaría la curación de la mucosa. Una alteración en la estructura del macrófago desempeñaría un rol esencial en el desarrollo de ONMM. En este sentido, varios trabajos ex-perimentales demuestran una disminución de los macrófagos medulares en presencia sisté-mica de BF.29, 30

Por otra parte, si bien la fisiopatología de la ONMM no está totalmente comprendida, hay consenso sobre su etiología multifactorial en las publicaciones recientes. Posiblemente el efecto de los BF sobre la mucosa oral, la inmu-nodepresión, la producción local de citoquinas inflamatorias y los cambios en el pH local sean factores contribuyentes importantes.31, 32

Se ha planteado también una posible sus-ceptibilidad genética relacionada con un poli-morfismo predisponente. Se ha estudiado la re-lación de diferentes alteraciones genómicas en diversas secuencias en pacientes con ONMM, pero ningún estudio arrojó resultados estadís-ticamente significativos.33, 34 En 2015 se realizó

el estudio GENVABO (Genetic Variants as Bio-markers of Jaw Osteonecrosis Associated with Bisphosphonates) que describió variables ge-nómicas comunes en osteoclastos de pacien-tes con ONMM.35

Factores desencadenantes de la ONMMMás de la mitad de los casos diagnostica-

dos como ONMM están precedidos por un pro-cedimiento quirúrgico odontológico.36 Según las revisiones más recientes,30-37 los eventos más frecuentemente asociados al desarrollo de esta alteración corresponden a las terapéuticas odontológicas (75% de los casos). Existe ade-más un 25% de ONMM que se desarrolla en forma espontánea en pacientes tratados con antirresortivos por causa oncológica.15

Diversos estudios relatan ONMM aso-ciadas a: periodontitis (5-24,3%); trauma en paciente portador de prótesis removible (7,4-7,9%), cirugías resectivas óseas (7,2%), periimplantitis (1,4-3,9%), tratamientos perio-dontales de bolsas profundas bajo curetaje y alisado radicular (0,2%). Por otra parte, en 13,6-14,8% de los casos la aparición de la ONMM fue espontánea, sin haberse encon-trado un factor desencadenante odontológico local.30, 37-39

Si bien la ONMM se puede producir en am-bos maxilares (8,3%), el maxilar inferior tendría la mayor predisposición para ser afectado (lo es en el 62,3% de los casos) debido a las caracte-rísticas anatómicas y vasculares que presenta, mientras que el maxilar superior está compro-metido en el 29,4% de los casos.11-15

Existen datos contradictorios sobre el posi-ble papel predisponente de la carencia de vita-mina D en esta patología,40 aunque hay alguna evidencia experimental que favorece esta hipó-tesis.41 En un estudio argentino se observaron que en pacientes tratados con BF en forma cró-nica más del 50% de las mujeres y un porcen-taje aún mayor de los hombres con diagnóstico de ONMM presentaron insuficiencia de vita-mina D.15 Si bien está clínicamente aceptado que el tratamiento con BF es menos eficaz en

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pacientes con deficiencia de vitamina D,42 no se demostró correlación de esta deficiencia con el desarrollo de ONMM.43

La Tabla II resume los factores de ries-go. Se han relatado otros factores de riesgo, como otras enfermedades autoinmunes, in-munodepresión (sida), hepatitis crónica, pato-logía oncológica severa y sepsis bucal.44

Para el establecimiento del riesgo, el uso de las drogas antirresortivas ha sido tradicio-nalmente considerado de acuerdo con su vía de administración (oral, subcutánea, intra-venosa). Sin embargo, actualmente se con-sidera más importante la dosis que las vías

de su administración. Así, para las actuales consideraciones, las drogas antirresortivas, administradas a través de cualquiera de las tres vías, se clasifican en dosis bajas o altas. Primariamente, las dosis bajas son utiliza-das para el tratamiento de la osteoporosis, mientras que las dosis altas se utilizan en pa-cientes con patología oncológica, ya sea con compromiso esquelético, con hipercalcemia o con ambas45 (Tabla III).

Drogas antiangiogénicasLas drogas antiangiogénicas son útiles para

evitar la proliferación vascular y progresión del

Drogas prescriptas Anamnesis Médica Anamnesis odontológica

• Agentes antiangiogénicos: bevacizumab, sunitinib, sorafenib, pazopanib y axitinib

• Agentes antirresortivos: bifosfonatos y denosumab

• Anemia• Artritis reumatoide• Diabetes mellitus• Edad avanzada• Glucocorticoides• Tabaquismo

• Prótesis fija o removible desadaptada• Enfermedad periodontal• Mala higiene bucal• Procedimiento óseo maxilar invasivo

DROGAS UTILIZADAS EN PATOLOGÍA METABÓLICA ÓSEA

Droga Dosis Vía de adminstración Indicación

Alendronato 70 mg semanal Oral Osteoporosis

Risedronato35 mg diario 150 mg mensual

Oral Osteoporosis

Pamidronato 60 mg trimestral Intravenosa Osteoporosis

Ibandronato Ácido ibandrónico

150 mg mensual 3 mg trimestral

Oral Intravenosa

Osteoporosis

Ácido zoledrónico 5 mg anual Intravenosa Osteoporosis - Enfermedad de Paget

Denosumab 60 mg semestral Subcutánea Osteoporosis

Pamidronato 90 mg mensual IntravenosaEventos relacionados con el cáncer Mieloma múltiple

Ácido Zoledrónico 4 mg cada 3 o 4 semanas Intravenosa Eventos relacionados con el cáncer

Denosumab 120 mg mensual SubcutáneaEventos relacionados con el cáncer Tumor de células gigantes

Tabla II. Factores de riesgo de osteonecrosis de maxilar 29, 30

BAJA

ALTA

Tabla III. Dosis habituales de las drogas utilizadas en la patología metabólica ósea 46

Actualizaciones en Osteología, VOL. 16 - Nº 3 - 2020240

Guelman R., et al: Osteonecrosis de los maxilares asociada a medicamentos

cáncer, pero también inhiben la vasculariza-ción y, por lo tanto, la reparación de la zona maxilar afectada. Se ha demostrado también un efecto antiangiogénico transitorio con los BF, con mayor potencial cuando se indican en dosis altas.19, 47

Incidencia de la osteonecrosis maxilar asociada a medicamentos antirresortivos (anticatabólicos) en dosis bajas

Bifosfonatos en dosis bajasDetallamos los valores de incidencia arrojados por diferentes Consensos Internacionales: - Australian Oral and Maxillofacial Surgeons

(OMS), refiere una incidencia en un rango de 0,01% a 0,04%, año 2007.48

- American Society for Bone and Mineral Research, refiere una incidencia en un rango de 0,001% a 0,01%, año 2007.49

- Estudio Horizon: Zol 5 mg anual, refiere una incidencia en un rango de 0,001% a 0,01%, año 2010.50

- Position paper from the Allied Task Force Committee of Japanese Society for Bone and Mineral Research, Japan Osteoporosis Society, Japanese Society of periodontology, Japanese Society for Oral and Maxillofacial Radiology, and Japanese Society of Oral and Maxillofacial Surgeons, refiere una incidencia en un rango de 0,01% a 0,02%, año 2010.51

- Control de ONMM por bifosfonatos en On-tario (Canadá) por cirujanos orales y maxi-lofaciales, refiere una incidencia media de 0,001%, año 2011.52

- Estudio epidemiológico escocés, refie-re una incidencia media de 0,004%, año 2012.53

- Estudio epidemiológico alemán, refiere una incidencia media de 0,00038%, año 2013.54

- Position paper of the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons on medication-related osteonecrosis of the jaw: update, refiere una incidencia media de 0,01%, año 2014.9

- Position statement of the Korean Society for Bone and Mineral Research and the Korean Association of Oral and Maxillo-Facial Surgeons, refiere una incidencia en un rango de 0 a 0,186%, año 2015.55

- Consenso Internacional, refiere una inci-dencia en un rango de 0,001 a 0,069%, año 2015.56

- Informe de la American Society for Bone and Mineral Research, refiere una inciden-cia en un rango de 0,001 a 0,01%, año 2016.57

- Informe de una fuerza de tareas internacio-nal, refiere una incidencia en un rango de 0,001 a 0,069%, año 2017.58

La experiencia argentina en un centro de alta derivación mostró que, en más de 25.000 pacientes atendidos en un período de 7 años, la incidencia de ONNM fue de 0,33% y su pre-valencia fue de 31,15%.15

Denosumab en dosis bajasHasta el momento no existen estudios

prospectivos, aleatorizados y a doble ciego que relacionen tratamientos con Dmab (sin presentar antecedentes de toma de BF o sin ser tratados con BF luego del Dmab), con respecto a la ONMM.

Durante el estudio FREEDOM (Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months), que incluyó 4550 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis que recibieron tratamiento con Dmab en bajas dosis (60 mg cada 6 meses), no hubo reporte de casos de ONMM.7 Cabe señalar que en dicho estudio no hubo evaluación prospectiva de odontólogos intervinientes durante el desarrollo de la investigación. Sin embargo, durante la fase open-label de extensión de este estudio por hasta 10 años, se reportaron 13 casos de ONMM (diagnosticada por los odontólogos particulares de cada paciente), lo que representa una incidencia de 5,2 por 10.000 pacientes-año.59, 60 El riesgo se incrementó

Actualizaciones en Osteología, VOL. 16 - Nº 3 - 2020 241

Guelman R., et al: Osteonecrosis de los maxilares asociada a medicamentos

con la duración de la exposición al Dmab: 0,04% a 3 años; 0,06% a 5 años; 0,44% a 10 años.61

El estudio fase III ABCSG-18 (Adjuvant Denosumab in Breast Cancer) evaluó a 1711 mujeres con cáncer de mama y receptores hormonales positivos bajo tratamiento con dosis bajas de Dmab para prevención y/o tratamiento de osteoporosis asociada al tratamiento con inhibidores de aromatasa. En este estudio no se reportaron casos de ONMM.46, 61

En datos previos, obtenidos de los informes de control de seguridad post-marketing, con una exposición estimada al Dmab de 1.252.566 pacientes-año, se encontraron reportes de 32 casos de ONMM, pero todos tenían antecedentes de uso de BF.62

No hay otra información cierta sobre pre-valencia de ONMM asociada al tratamiento con Dmab en baja dosis.30

Numerosos estudios han revelado que la dosis y la duración de exposición a los agen-tes antirresortivos parecen ser importantes factores de riesgo, tanto en pacientes osteo-poróticos como en oncológicos. Es conoci-do que el uso de dosis altas y/o frecuentes, principalmente de drogas antirresortivas de alta potencia, como ocurre en el caso de los pacientes oncológicos, se asocia a un ries-go muy superior para desarrollar ONMM en relación con el de los pacientes con patolo-gía ósea benigna, bajo tratamiento con dosis menores y/o menos frecuentes.63

Incidencia de la osteonecrosis maxilar asociada a medicamentos antirresortivos (anticatabólicos) en dosis altas

Diversos estudios clínicos prospectivos de fase III indicaron que las incidencias de ONMM en pacientes con metástasis óseas tratados con Zol o Dmab son similares: en pacientes con cáncer de mama avanzado, la incidencia en los años 1, 2 y 3 fue de 0,5, 1,2 y 1,4%, respectivamente, con Zol, y 0,8, 1,9 y 2%, respectivamente, con Dmab.64

Un estudio de fase III comparó el uso de Zol (4 mg cada 4 semanas) con el de Dmab (120 mg cada 4 semanas) para el tratamien-to de metástasis óseas en 1776 pacientes con cánceres avanzados (excluyendo los de próstata o mama). Recibieron el tratamien-to por un tiempo medio de 7 meses. Desa-rrollaron ONMM 1,3% de los tratados con Zol y 1,1% de los tratados con Dmab. Los autores destacaron que el 81% de los que desarrollaron ONMM estuvieron expuestos a factores de riesgo conocidos para esta complicación.65

Fizazi y col. estudiaron la ONMM en pa-cientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración: su incidencia a 1 y 2 años fue de 1% y 1% en el grupo Zol (duración media del estudio: 11,2 meses) y 1% y 2% en el grupo Dmab, respectivamen-te (duración media: 12,2 meses).66

Saad y col. evaluaron a pacientes con metástasis óseas secundarias a tumores sólidos o mieloma múltiple que fueron alea-torizados para recibir Dmab (120 mg) o Zol (4 mg) cada 4 semanas. Los investigado-res realizaron examen bucal basal y cada 6 meses. De 5723 pacientes enrolados, 89 (1,6%) desarrollaron ONMM: Zol 37 (1,3%) y Dmab 52 (1,8%) (p = 0,13). El 61,8% de los pacientes con ONMM se había sometido a extracción dental. El tratamiento del pro-blema oral fue conservador en más del 95% de los pacientes; remitieron el 36% de ellos: con Zol 29,7% y con Dmab: 40,4%.67

En un metanálisis, Limones y col. no en-contraron diferencias clínicas significativas en relación con las necrosis óseas asocia-das a BF o a Dmab, coincidente con la pres-cripción a alta concentración.68

Stopeck y col. publicaron un estudio abierto a 2 años, extensión de los estudios fase III descriptos, en los cuales los pacien-tes continuaron con Dmab o fueron cambia-dos de Zol a Dmab. La incidencia de ONMM (ajustada por pacientes-año de exposición) entre quienes recibieron Dmab fue de 1,1%

Actualizaciones en Osteología, VOL. 16 - Nº 3 - 2020242

Guelman R., et al: Osteonecrosis de los maxilares asociada a medicamentos

en el 1er año, 3,7% en el 2do año y 4,6% en adelante. Destacaron el incremento del ries-go de la complicación con mayor tiempo de tratamiento.69

Otto y col. realizaron una revisión de los estudios que evaluaron la prevalencia de ca-sos de ONMM en patología maligna y los fac-tores precipitantes70 (Tabla IV).

Autor y año Tipo de estudio Número Diagnóstico Prevalencia Factor

precipitante

Boonyapakorn2008

Prospectivo 80 Cáncer 3,1 77% posexodoncia,

23% espontáneo

Vahtsevanos2009

Retrospectivo 1621 Cáncer 8,5% mieloma múltiple; 4,9%

cáncer de próstata; 3,1%

cáncer de mama

No se detalla

Bahmias2005

Prospectivo 252 Cáncer 9,9% mieloma múltiple; 6,5%

cáncer de próstata; 2,9%

cáncer de mama

Casi todas luego de

procedimientos dentales

Dimopoulos2006

Prospectivo 202 Mielomamúltiple

7,4% No se detalla

Wang 2007 Retrospectivo 447 Cáncer No se detalla No se detalla

Hoff 2008 Retrospectivo 1888 Cáncer No se detalla No se detalla

Thumbigere-Math 2012

Retrospectivo 576 Cáncer 7,2% mieloma múltiple; 4,2%

cáncer de mama; 2,4% cáncer de

próstata

59% posexodoncia,

41% espontáneo

Assaf 2013 Retrospectivo 169 Cáncer 8,9% No se detalla

Rugani 2014 Retrospectivo 63 Cáncer de mama

10,4% No se detalla

Walter 2008 Prospectivo 43 Cáncer de próstata

18,6% 100% posexodoncia o lesión por

prótesis

Walter 2009 Retrospectivo 75 Cáncer de mama

5,3% 77% posexodoncia,

23% espontáneo

Tabla IV. Prevalencia de ONMM en diversas patologías malignas 70

Actualizaciones en Osteología, VOL. 16 - Nº 3 - 2020 243

Guelman R., et al: Osteonecrosis de los maxilares asociada a medicamentos

Tiempo de exposición al tratamiento en dosis bajas

Jung y col.71 evaluaron retrospectivamente los casos de ONMM ocurridos en Corea entre los 13.730 nuevos usuarios de BF entre 2006 y 2013. El riesgo fue muy bajo en los usuarios de menos de 1 año y de 1-2 años, pero pasó a ser 3 veces mayor en los que los recibieron por más de 2 años.

Barasch y col.72 informaron que el riesgo de ONMM comienza dentro de 2 años de tratamien-to y aumenta drásticamente después de 2 años. Este umbral de cambio de incidencia entre los 2

a 3 años de tratamiento también fue destacado por la AAOMS en 2014.9

En el estudio argentino ya mencionado se determinó que, en pacientes que tomaban bajas dosis de antirresortivos, la ONMM se produjo luego de 1,6 a 20 años desde el inicio del tratamiento, mientras que en los que to-maban dosis altas, la lesión se evidenció de 1,25 a 4 años de iniciado el tratamiento.15

Sobre la base de esta incidencia, distintas sociedades han hecho sus recomendaciones respecto de la conducta intervencionista (Tabla V).

Sociedad Año - primer autor Recomendación

Sociedad Española de Investigación Ósea y Metabolismo Mineral (SEIOMM)Sociedad Española de Cirugía Oral y Maxilofacial (SECOM)

2009 - Sosa Henríquez73 Señalan un tiempo de uso límite de 3 años de tratamiento con BF para demorar o no una cirugía

American Dental Association (ADA) 2011 - Hellstein74 Con más de 2 años de uso, debería evaluarse si una cirugía debe posponerse o no.El riesgo aumenta especialmente después de 5 años de uso de BF orales para osteoporosis

American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS)

2014 - Ruggiero9 Límite de 4 años para indicar realizar o retrasar cirugías en pacientes bajo BF

Tabla V. Recomendaciones de las diferentes sociedades internacionales sobre cirugía odonto-lógica sobre la base del tiempo de uso de antirresortivos

ConclusiónDosis y tiempo de exposición al tratamiento

Si bien el riesgo de ONMM comienza a au-mentar a partir de los 2 años, la mayoría de los consensos –incluidos los más recientes– coinciden en señalar el aumento del riesgo con el uso continuado de 3 años y más. Este período podría acortarse con la terapia cróni-ca simultánea con glucocorticoides y con la presencia de otros factores de riesgo.75

En dicha publicación se propone no pos-poner la cirugía dentoalveolar si el tiempo de consumo de BF fuera menor de 3 años, en ausencia de otros factores de riesgo, y suspenderlos por 3 meses en caso de que el tratamiento supere los 3 años.75 Sin em-bargo, no habría beneficio clínico de la sus-pensión de los BF, debido a la acumulación de estos en hueso y a su efecto prolonga-do. El fundamento para la suspensión de la

Actualizaciones en Osteología, VOL. 16 - Nº 3 - 2020244

Guelman R., et al: Osteonecrosis de los maxilares asociada a medicamentos

terapéutica sería que podría haber recupera-ción de la función de monocitos y macrófa-gos y que podría mejorar la cicatrización de la mucosa oral,76 además de permitir cierta recuperación angiogénica.9 No resulta clara la ventaja desde el punto de vista del recambio óseo osteoblasto-osteoclasto: es más, dicha suspensión podría eventualmente agravar la patología del paciente para la cual fue pres-cripto el tratamiento antirresortivo.

Además, cabe destacar que los odontó-logos en la Argentina legalmente no pueden prescribir ni solicitar la suspensión de trata-mientos médicos con antirresortivos. El odon-tólogo tiene la obligación de conocer el trata-miento sistémico comunicándose con el mé-dico tratante, pero no puede involucrarse en la toma de decisiones que no competen a su profesión, ya que existen opciones alternati-vas para abordar la rehabilitación del sistema estomatognático.77

¿Se deben suspender los bifosfonatos an-tes de un procedimiento odontológico para reducir el riesgo de ONMM?

Se ha recomendado vacaciones de la dro-ga (suspensión de esta previamente y/o du-rante la terapia de implantes) en algunas guías clínicas publicadas.78 Debido a la larga per-manencia de los BF en hueso, ese descanso en la administración no asegura que se reanu-dará el recambio óseo normal. Algunos datos de un estudio muy reciente de Salgueiro y col. sugieren que una suspensión de la droga por 5 meses no es útil para prevenir ONMM en pacientes que reciben BF intravenosos.79 Ha-segawa y col. destacan la falta de evidencia que sostenga la eficacia de la interrupción de los BF orales durante plazos cortos.80

En pacientes tratados con antirresortivos, los procedimientos odontológicos que no requieran manipulación ósea (remoción de caries, operatoria dental, endodoncia, reha-bilitación protética fija o removible) pueden realizarse sin riesgo de inducir el desarrollo de ONMM.

Dado que el riesgo de complicaciones asociadas al tratamiento odontológico de cualquier tipo es similar al de la población general, en personas que recibieron un tra-tamiento antirresortivo durante menos de 3 años en baja dosis o durante menos de 1 año en dosis alta, se pueden efectuar terapéuticas quirúrgicas que impliquen: exodoncias, api-cectomías, cistectomías, tratamientos perio-dontales de raspaje y alisado subgingival, así como la ortodoncia.

Si el paciente está recibiendo desde hace más de 3 años un antirresortivo en dosis baja o desde hace más de 1 año en dosis alta, se aconseja evitar la realización de exodoncias y toda aquella manipulación franca de tejido óseo, ya que tienen un mayor riesgo de desa-rrollar ONMM. Hay que priorizar, en cambio, tratamientos endodónticos o periodontales de detartraje supragingival.

Sin embargo, todo aquel foco séptico de gravedad con diseminación hacia planos profundos debe abordarse quirúrgicamente, independientemente del consumo de drogas antirresortivas, dado que podría evolucionar hacia mediastinitis y/o meningitis, con un ries-go significativo de mortalidad.77-81 En cambio, los procedimientos odontológicos que no re-quieran manipulación ósea pueden realizarse con total habitualidad, sin riesgo de inducir el desarrollo de ONMM, independientemente de la dosis y del tiempo de tratamiento con antirresortivos. Estos procedimientos inclu-yen: remoción de caries, operatoria dental, endodoncia, rehabilitación protética fija o re-movible.

La ortodoncia, según la evidencia actual, no se asocia con el riesgo de ONMM. Por otra parte, dado que los antirresortivos disminui-rían la generación de reabsorción y formación ósea ante las fuerzas de presión y tensión, es probable que no se produzca la movilización deseable de las piezas dentarias.

No existe evidencia publicada hasta el momento de ONMM en pacientes pediátri-cos.

Actualizaciones en Osteología, VOL. 16 - Nº 3 - 2020 245

Guelman R., et al: Osteonecrosis de los maxilares asociada a medicamentos

La interrupción del tratamiento con drogas antirresortivas (“vacaciones de la droga”): ¿tiene algún impacto sobre la implantolo-gía?

La remodelación del hueso maxilar alre-dedor de un implante es mayor en compa-ración con la del hueso maxilar en ausencia de implantes. Su reabsorción y formación es constante ante diferentes estímulos, princi-palmente el estímulo oclusal. Es necesario te-ner presente que la oseointegración (relación íntima entre implante y tejido óseo) es parcial (“oseointegración amigable”, según refiere Cabrini)11 y se limita a las necesidades pura-mente mecánicas.13

Esta situación condiciona que el hueso maxilar perimplantar presente aún mayor re-modelación desde el punto de vista fisiológi-co. Dicha remodelación vitalicia es interrumpi-da, en algunos pacientes, por la prescripción de antirresortivos.82

Tanto el consenso canadiense83 como el de la AAOMS9 contraindican los tratamientos implantológicos en pacientes que reciben BF por indicación oncológica. El hueso perim-plantar sufre remodelaciones continuas en la interfase implante-tejido óseo y existe la po-sibilidad de una ONMM a largo plazo. Si bien algunas publicaciones aseguran que no existe ninguna diferencia histológica significativa en-tre hueso perimplantario en pacientes trata-dos con BF respecto de los casos controles,84 Picardo y Rey describieron que el 14% de las osteonecrosis asociadas a BF se originaron luego de la colocación de implantes.15

Por otra parte, existen pocos datos en la literatura sobre el tratamiento de implantes dentales en pacientes que reciben drogas an-tirresortivas en dosis bajas. Basados en datos epidemiológicos, si bien existe ONMM aso-ciada, su incidencia sería baja.38,78

Ante la necesidad de rehabilitar el sistema estomatognático se pueden utilizar diversos recursos protéticos (prótesis fija o removible) para evitar la utilización de implantes o la colo-cación de injertos para estabilizar la oclusión,

independientemente del agente antirresortivo que el paciente esté recibiendo.

¿Se puede suspender el denosumab?Si bien tanto los BF como el Dmab son

drogas antirresortivas y están indicadas para las mismas situaciones clínicas, hay que des-tacar que, por su mecanismo de acción, los BF permanecen un tiempo prolongado en el organismo, adheridos a los cristales de hidro-xiapatita luego de suspendidos. En cambio, el Dmab tiene un efecto reversible y al suspen-derlo se suele observar un “rebote” del efecto antirresortivo con un importante incremento en los marcadores de resorción y una conse-cuente pérdida ósea rápida y significativa.85 Este estado de alto recambio transitorio, en algunos casos, se ha asociado a fracturas vertebrales durante el año posterior a la sus-pensión o por retraso de pocos meses en la siguiente dosis.86-89 Para ejemplificar este tema se ha reportado un caso clínico con una fractura vertebral en el sillón del odontólogo.90 Por lo tanto, los tratamientos antirresortivos exigen una estricta adherencia y no deben suspenderse en ninguna circunstancia sin su-pervisión médica.  Las guías internacionales recomiendan indicar un tratamiento con BF luego de decidir la suspensión del Dmab para prevenir la pérdida ósea y la potencial ocu-rrencia de fracturas vertebrales.91, 92

¿Cómo proceder en un paciente bajo trata-miento con denosumab?

En caso de planificar un procedimiento in-vasivo sobre el maxilar en pacientes bajo tra-tamiento con Dmab cada 6 meses, varios re-ferentes en el tema sugieren realizar la primera etapa quirúrgica a los 5 a 6 meses de la última aplicación de esta droga y postergar 2 meses la nueva inyección de esta (es decir, aplicar a los 7-8 meses de la previa) para permitir una mejor cicatrización ósea.   Sin embargo, po-niendo en evidencia que el tema no está diluci-dado, Watts reanalizó la extensión del estudio FREEDOM hallando una incidencia de ONMM

Actualizaciones en Osteología, VOL. 16 - Nº 3 - 2020246

Guelman R., et al: Osteonecrosis de los maxilares asociada a medicamentos

de 0,05% (5 de cada 10.000) y de 0,68% en los que sufrieron maniobras invasivas. Como todos tuvieron buena evolución (e incluso 8/13 continuaron con Dmab), sugieren que no debería discontinuarse ante procedimientos invasivos.93

En una reciente revisión, Romero-Ruiz y col. destacaron que el riesgo de desarrollo de ONMM debido a la colocación de implantes en pacientes que reciben antirresortivos (BF y Dmab), tanto en altas como en bajas dosis, sería similar en valores de incidencia en com-paración con las exodoncias. Por este motivo, la colocación de implantes estaría contraindi-cada en estos pacientes.94

Campisi y col. (SICMF/SIPMO: Symposium of Italian Society of Oral Pathology and Medi-cine), establecieron como buena práctica no realizar rehabilitación implantológica en pa-cientes con patología oncológica y consumo de antirresortivos (BF y Dmab) en alta dosis.95

Si se decide suspender el antirresortivo, ¿tiene alguna utilidad la medición de los marcadores de remodelación ósea para evaluar cuándo iniciar un procedimiento oral invasivo?

Los marcadores bioquímicos del recambio óseo se clasifican en marcadores de forma-ción ósea: osteocalcina e isoenzima ósea de la fosfatasa alcalina (FAO) y marcadores de resorción ósea: b-CrossLaps o CTX y N-Te-lopéptidos urinarios (NTX). Todos, salvo este último, se miden en suero. Los marcadores de resorción informan sobre la actividad os-teoclástica de degradación o resorción ósea: aumentan en situaciones de pérdida esquelé-tica y disminuyen cuando existe supresión o disminución de dicha actividad. Actualmente, el más usado de estos marcadores es el CTX sérico.

Marx y col. sugirieron que no debería reali-zarse cirugía dental sino hasta que los niveles de CTX sérico sean iguales a 150 pg/ml o ma-yores y que el tratamiento con BF debería ser suspendido por 4-6 meses, si fuera necesario,

para alcanzar ese nivel umbral.96 Sin embar-go, los niveles séricos de CTX no reflejan por sí solos el proceso de remodelación ósea,97 por lo cual las evaluaciones bioquímicas, no solo del CTX sino también del NTX o TRAP (fosfatasa ácida tartrato-resistente), no serían válidas para predecir el índice de riesgo de ONMM.97 Picardo y Rey no encontraron una disminución significativa en los niveles de CTX en aquellos pacientes con ONMM, res-pecto de aquellos pacientes bajo tratamiento con BF pero que no habían desarrollado dicha complicación.15

Lehrer y col. realizaron dos estudios sin ningún resultado que asociara CTX ni otros marcadores (NTX urinario, fosfatasa alcalina ósea u osteocalcina) con el riesgo de ONMM.98

Por otra parte, Salgueiro y col. evaluaron el potencial beneficio de medir CTX antes de realizar procedimientos orales invasivos y concluyeron que no es un marcador fiable en la predicción o la prevención de ONMM.79

En resumen, el nivel sérico de CTX no se-ría un predictor eficaz de ONMM en pacientes bajo tratamiento crónico con drogas antirre-sortivas, por lo cual no sería útil como pará-metro aislado para decidir una intervención quirúrgica odontológica.99 En tal sentido, está en estudio la utilidad de la biomarcación ge-nómica.35

Recomendaciones clínicasEvaluación médico-odontológica en pa-

cientes que iniciarán o que ya reciben trata-miento con bifosfonatos o denosumab:- Antes de iniciar un tratamiento antirresortivo en baja o alta dosis, se recomienda realizar interconsulta con el odontólogo para evaluar potenciales necesidades quirúrgicas.

- Se debería recomendar a quienes reciben antirresortivos, que hagan controles orales periódicos (semestrales) y que, ante cualquier síntoma compatible con una fase tempra-na de ONMM, soliciten una consulta con su odontólogo.

Actualizaciones en Osteología, VOL. 16 - Nº 3 - 2020 247

Guelman R., et al: Osteonecrosis de los maxilares asociada a medicamentos

La Historia Clínica odontológica debe in-cluir:A) Anamnesis con registro de:Enfermedades sistémicas. Medicación antirresortiva (tipo y tiempo de

uso, actual y/o previo, frecuencia de su ad-ministración).

Otros tratamientos farmacológicos conco-mitantes.

Antecedentes de tratamiento radiante en cabeza y/o cuello.

B) Búsqueda de antecedentes o presencia ac-tual de:

ONMM.Fracturas atípicas.

C) Inspección clínica:Identificación de focos sépticos bucales

para tratarlos antes de cumplir 3 años de tratamiento con dosis bajas de antirresor-tivos, o antes de cumplir un año, si recibió dosis altas.

Evaluar el estado de prótesis fijas o remo-vibles.

D) Inspección radiológica: Solicitar radiografía panorámica. Solicitar TAC y/o tomografía Cone Beam

en caso de haber sospecha de ONMM (es-tadios 0, 1, 2, 3); seguimiento imagenológi-co semestral con la finalidad de evaluar la secuestrectomía espontánea, si el pacien-te tuviera una ONMM.

Comentarios finalesLos antirresortivos son drogas eficaces y

seguras, que los médicos deben indicar en forma responsable: se debería evitar su uso indiscriminado y limitar la duración del trata-miento al tiempo estrictamente necesario, de acuerdo con el riesgo de fractura.

Por otra parte, no administrar un tratamien-to farmacológico adecuado para la patología ósea, cuando está correctamente indicado, conlleva un riesgo para la salud general del paciente: en los pacientes con osteoporosis, riesgo de sufrir fracturas de vértebras o de ca-dera; en los pacientes oncológicos, riesgo de padecer fracturas patológicas, propagación del cáncer, hipercalcemia, todos ellos asocia-dos con deterioro de calidad de vida, com-plicaciones y mayor riesgo de muerte. Dicho riesgo excede en forma muy significativa el de las eventuales complicaciones odontológicas.

Creemos imprescindible que el médico y el odontólogo trabajen en conjunto para pre-venir la aparición de la ONMM, un evento in-frecuente, pero que puede generar elevada morbilidad en los pacientes.

Es recomendable la evaluación dental an-tes de instaurar un tratamiento crónico con drogas antirresortivas con el objeto de reali-zar las intervenciones odontológicas que sean necesarias.

La comunicación fluida entre profesiona-les puede evitar situaciones innecesarias de incertidumbre y desconfianza en el paciente.

Recibido: febrero 2021Aceptado: marzo 2021

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