FACULTAD DE FARMACIA

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE

TRABAJO FIN DE GRADO

TÍTULO: UTILIZACIÓN DE ECULIZUMAB (SOLIRIS®)

EN PACIENTES ADULTOS Y PEDIÁTRICOS

Autor: Paulina Covarrubias San Martín

Tutor: Silvia Manrique Rodríguez

Convocatoria: Junio 2018

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ÍNDICE

Resumen……………………………………………………………..…..…..………..2

Introducción…………………………………………………......…..…..……………2

Objetivos………………………………….………………..……...…..…..………….5

Material y métodos..………………………….…………………..…..………….….. 5

Resultados:

- Estudio de utilización de Eculizumab.……………….……………………….5

Discusión ……………………………….………….……………….……..…...…....13

Conclusiones……………………………………..…………….………..…..……... 18

Bibliografía………………………………………………….……..…..……..……. 19

-Resumen

Introducción: Las denominadas enfermedades raras son aquellas que afectan a un número pequeño de

personas en comparación con la población general. Las enfermedades raras son graves y habitualmente

genéticas, crónicas y progresivas. El ámbito de las enfermedades raras sufre un déficit de conocimientos

médicos y científicos. A partir de esto surge el concepto de medicamentos huérfanos que se definen como

productos que son desarrollados para tratar a pacientes que sufren afecciones muy graves que no tengan

tratamiento satisfactorio. El elevado impacto presupuestario que supone el desarrollo de estos fármacos

hace necesario diseñar estudios de utilización que aporten más datos de uso en condiciones de práctica

clínica habitual para contribuir a aumentar el conocimiento sobre estas patologías y su abordaje

terapéutico.

Objetivos: Revisión bibliográfica de HPN y SHUa y estudio de utilización de eculizumab en los

pacientes tratados con dicho fármaco en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón (HGUGM).

Material y métodos: Se realizó una revisión bibliográfica con el fin de describir las patologías para las

que está indicado el tratamiento con eculizumab (Soliris®), utilizando guías clínicas, informes de

posicionamiento terapéutico del fármaco y bases de datos como PubMed, Orphanet y algunos datos

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fueron extraídos de la página web de la Agencia Española del Medicamento y Productos sanitarios

(AEMPSs). Para la realización del estudio de utilización se procedió a la identificación de los pacientes

tratados con eculizumab en el HGUGM a través del programa FarHos de prescripción electrónica y se

recogió la información necesaria de la historia clínica electrónica, disponible a través del programa HP

HCIS. Se registraron y analizaron los datos demográficos, diagnósticos y de evolución clínica derivados

de la administración del fármaco. El programa informático FarHos Gestión, fue de utilidad para extraer

los datos acerca del gasto económico derivado de la administración del fármaco.

Resultados y discusión: Eculizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la fracción C5 del

sistema del complemento, se usa como tratamiento específico de la HPN y el SHUa, patologías

caracterizadas por hemólisis mediada por complemento y tromboembolismo. En este estudio, eculizumab

ha sido administrado a seis pacientes en los que se ha observado una disminución de los requerimientos

transfusionales en los casos de HPN y una mejora de las alteraciones causadas por la insuficiencia renal

que sufren los pacientes de SHUa como consecuencia de la misma hemolisis.

Conclusión: La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) y el síndrome hemolítico urémico atípico

(SHUa) son dos enfermedades ultra raras que solo cuentan con un fármaco específico para su tratamiento.

Los pacientes del HGUGM en tratamiento con eculizumab refieren un mejor control de ambas patologías,

mejorando lo que sin duda supone una mejora en su calidad de vida. Eculizumab ha resultado también un

fármaco seguro y bien tolerado. Eculizumab es el tratamiento farmacológico de elección en estos casos,

sin embargo debido a la propia naturaleza de las enfermedades para las que va dirigido y a su elevado

coste, ha sido necesario definir unos criterios objetivos de inicio y seguimiento del tratamiento para

reevaluar la idoneidad del mismo según la respuesta del paciente.

Palabras clave: Hemoglobinuria paroxística nocturna, síndrome hemolítico urémico atípico eculizumab,

soliris®.

-INTRODUCCIÓN

Según datos obtenidos en la base de datos Orphanet (1) las denominadas enfermedades raras son aquellas

que afectan a un número pequeño de personas en comparación con la población general. En Europa, se

considera enfermedad rara cuando afecta a 1 de cada 2.000 personas y ultra-rara (o ultra-huérfana) a

aquellas cuya prevalencia es menor de 1 por cada 50.000 habitantes. Una enfermedad puede ser rara en

una región, pero habitual en otra.

Las enfermedades raras son graves y habitualmente genéticas, crónicas y progresivas. En la mayoría de

las enfermedades raras, los signos pueden observarse desde el nacimiento o la infancia, sin embargo, más

del 50% de enfermedades raras aparecen durante la edad adulta. (1)

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El ámbito de las enfermedades raras sufre un déficit de conocimientos médicos y científicos. Durante

mucho tiempo, los médicos, investigadores y responsables políticos desconocían las enfermedades raras y

hasta hace poco, no existía ninguna investigación real o una política de salud pública en este campo. (1)

No existe cura definitiva para la mayoría de las enfermedades raras, pero un tratamiento y cuidados

médicos adecuados pueden mejorar la calidad de vida de los afectados y ampliar su esperanza de vida. El

progreso que se ha realizado para algunas enfermedades es impresionante, sin embargo este avance no se

aplica a todas las enfermedades raras que afectan a la población mundial debido a la gran dificultad que

implica el estudio de las mismas, ya sea por su amplia distribución geográfica y por su baja prevalencia,

lo que lleva a la realización de ensayos clínicos con un tamaño muestral muy pequeño o por la falta de

centros y personal especializados en el tratamiento de estas patologías. Nos enfrentamos a dificultades

similares a la hora de poder establecer un diagnóstico rápido y adecuado de los pacientes para poder

iniciar un tratamiento de manera oportuna. (1)

Asimismo, cabe destacar el alto impacto presupuestario que implica la investigación de fármacos para

tratar enfermedades de tan baja prevalencia ya que en estos casos el retorno de la inversión para los

laboratorios es muy lento, hecho que hace que se tengan que fijar precios muy elevados lo lleva a que se

endurezcan las políticas de evaluación de los pacientes por parte de los organismos sanitarios y de los

hospitales, para la prescripción de un tratamiento.

Surge de ahí el concepto de medicamentos huérfanos que se definen como productos que son

desarrollados para tratar a pacientes que sufren afecciones muy graves que no tengan tratamiento

satisfactorio. Estas enfermedades afectan a una pequeña proporción de la población (menos de una

persona por cada 2000 en Europa), con frecuencia desde el nacimiento o la infancia. El número de

enfermedades raras que no tienen tratamiento disponible actualmente se estima entre 4.000 y 5.000 en el

mundo. De veinticinco a treinta millones de personas se ven afectadas por éstas en Europa. (2)

Estos fármacos van dirigidos a tratar afecciones tan infrecuentes que los fabricantes no están dispuestos a

comercializarlos bajo las condiciones de mercado habituales. El proceso que va desde el descubrimiento

de una nueva molécula a su comercialización es largo caro y muy poco seguro. Desarrollar un

medicamento dirigido a tratar una enfermedad rara no permite, en general, recuperar el capital invertido

para su investigación.

Por todos estos motivos se hace necesario diseñar estudios de utilización que, tras una adecuada

evaluación de la evidencia disponible y un seguimiento exhaustivo de la eficacia y seguridad de estos

medicamentos en los pacientes, permitan aportar más datos de uso en condiciones de práctica clínica

habitual para contribuir a aumentar el conocimiento sobre estas patologías y su abordaje terapéutico. Solo

de esta manera podremos contribuir a garantizar la sostenibilidad del sistema sanitario, con datos

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objetivos que permitan seleccionar los pacientes con más probabilidad de beneficiarse de una

determinada estrategia terapéutica y racionalizando los recursos destinados a la misma.

-OBJETIVOS

- Analizar el perfil de utilización de eculizumab (Soliris®) en el Hospital General Universitario Gregorio

Marañón (HGUGM) con el fin de estudiar la eficacia y la seguridad del tratamiento.

-MATERIAL Y MÉTODOS

Se realizó una revisión bibliográfica con el fin de describir las patologías para las que está indicado el

tratamiento con eculizumab (Soliris®), para evaluar la epidemiología, patogénesis, diagnóstico,

pronóstico y el tratamiento. Dicha revisión se llevó a cabo realizando una búsqueda exhaustiva de

información relevante, en guías clínicas, informes de posicionamiento terapéutico del fármaco y bases de

datos como PubMed, Orphanet. Así mismo, algunos datos fueron extraídos de la página web de la

Agencia Española del Medicamento y Productos sanitarios (AEMPSs).

Para la realización del estudio de utilización se procedió a la identificación de los pacientes que habían

recibido tratamiento con eculizumab en el HGUGM a través del programa FarHos de prescripción

electrónica. Además se recogió la información necesaria de la historia clínica electrónica, disponible a

través del programa HP HCIS, así como los datos correspondientes a las dispensaciones del fármaco. En

todo momento la información ha sido recogida y tratada de acuerdo con la Ley Orgánica 15/1999, del 13

de diciembre, de Protección de Datos de Carácter Personal. Los datos recogidos han sido mantenidos en

el anonimato, siendo imposible la identificación de los pacientes.

Se registraron y analizaron los datos demográficos, diagnósticos, evolución clínica, valores de tensión

arterial y parámetros hemáticos y úricos (hemoglobina, haptoglobina, LDH, plaquetas, leucocitos,

proteína c reactiva, fosfatasa alcalina, bilirrubina, creatinina, ácido úrico, urea y valores de filtración

glomerular), para estudiar la eficacia del fármaco y efectos adversos derivados de la administración del

fármaco.

El programa informático FarHos Gestión, fue de utilidad para extraer los datos acerca del gasto

económico derivado de la administración del fármaco.

RESULTADOS

Eculizumab (Soliris®) es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une específicamente y con gran

afinidad, a la proteína C5 del sistema del complemento inhibiendo su escisión en C5a y C5b impidiendo

la generación del complejo de ataque a la membrana de los eritrocitos de (C5b-9), y disminuyendo así los

episodios de hemolisis intravascular característicos de ambas patologías a estudio, según lo descrito en su

ficha técnica. (3)

El uso de Eculizumab por tanto, está indicado para el tratamiento de:

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Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)*.

*Según los estudios citados en el informe de posicionamiento terapéutico de eculizumab la evidencia de

beneficio clínico en el tratamiento de pacientes con HPN se limita a pacientes con antecedentes de

transfusiones. (4)

Síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa).

Miastenia gravis generalizada (MGg) refractaria en pacientes adultos con anticuerpos

positivos frente a receptores de la acetilcolina (AchR).

Eculizumab fue utilizado en 6 pacientes del Hospital General Universitario Gregorio Marañón, en dos de

ellos para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) y en cuatro para el tratamiento

del síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa). De los cuatro pacientes diagnosticados de SHUa, dos

fueron pediátricos. En el momento del estudio, ningún paciente recibía tratamiento con eculizumab para

miastenia gravis.

Análisis de los casos:

En la Tabla 1 se recogen los datos demográficos de los seis pacientes tratados con eculizumab.

TABLA 1

DATOS DEMOGRÁFICOS PACIENTES HPN ADULTOS

PACIENTES SHUa

ADULTOS

PACIENTES SHUa

PEDIATRICOS

PACIENTE 1 PACIENTE 2 PACIENTE 3 PACIENTE 4 PACIENTE 5 PACIENTE 6

SEXO HOMBRE MUJER HOMBRE MUJER HOMBRE MUJER

EDAD AL DIAGNÓSTICO 33 33 50 32 6 8

EDAD AL INICIO DEL TRATAMIENTO 35 37 50 32 6 8

En los controles realizados antes de iniciarse el tratamiento con eculizumab, pudimos observar que

muchos de los valores hemáticos que se controlan en una exploración clínica habitual, se encontraban

alterados. Estos valores además de la sintomatología que los acompañaba, sirvieron para sospechar que

podría tratarse de un caso de HPN o SHUa. El diagnóstico diferencial definitivo de estas patologías se

debe efectuar siempre a través de un estudio que nos permita identificar la causa real de la alteración del

complemento. (5)

En el caso de la HPN se utilizó como método de elección la citometría de flujo, utilizando anticuerpos

dirigidos hacia las proteínas de anclaje a glucosil fosfatidil inositol (GPI-AP) presentes en la membrana

de los eritrocitos, detectando así la proporción de los mismos que presentan una deficiencia en estas

proteínas. Dicha proporción de eritrocitos afectados, también nos da idea de la gravedad de la patología y

nos servirá para descartar que pueda deberse a otros trastornos que también cursan con deficiencias en las

GPI-AP. (5)

En los pacientes 1 y 2 diagnosticados de HPN el porcentaje del Clon HPN en los granulocitos fue de un

81% y 99 % respectivamente. Estos altos valores de células deficientes que se encontraron, condujeron al

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diagnóstico de HPN clásica.

Por otro lado el diagnóstico del SHUa se realiza generalmente por exclusión de otras patologías que

cursan con sintomatología similar, siendo importante descartar patologías como la hipertensión maligna y

la purpura trombocitopénica trombótica. (6)

La confirmación del diagnóstico de SHUa se lleva a cabo realizando un análisis genético de los pacientes

en los que se estudiaron los genes que más frecuentemente se encuentran alterados en el caso de padecer

la enfermedad. En nuestro estudio se tomaron muestras de los 4 pacientes para el análisis genético,

obteniendo como resultado que la paciente 4 poseía una mutación del factor H, cabe mencionar que los

individuos que presentan esta mutación del complemento presentan un riesgo elevado de insuficiencia

renal terminal. (6) Por otro lado en los pacientes 4 y 6 los resultados del análisis genético se encuentran

aún pendientes de entrega. Con respecto al paciente 5, en el estudio genético realizado no se consiguió

confirmar ninguna de las mutaciones relacionadas con el SHUa.

Fue importante realizar un diagnóstico diferencial para poder excluir patologías que cursan con una

sintomatología similar.

Los valores hemáticos más significativos de los pacientes a estudio se recogen en la Tabla 2.

Tabla 2

PARÁMETROS SIGNIFICATIVOS AL MOMENTO DEL DIAGNÓSTICO

PARÁMETROS PACIENTES HPN PACIENTES SHUa VALORES

LÍMITE VALORES HEMÁTICOS PACIENTE

1

PACIENTE

2

PACIENTE

3

PACIENTE

4

PACIENTE

5

PACIENTE

6

Hemoglobina (g/dl) 5,8 10,2 7,1 8,5 6,3 9,9 12,0 – 16,0

Haptoglobina (g/dl) * * * * * * 41 - 165

Lactodeshidrogenasa (UI/L) 1757 1605 558 641 617 601 135 - 214

Leucocitos (x103/μL) 2,4 9,4 5,3 8,6 14 9,4 4 - 10

Plaquetas (x103/μL) 34 138 44 69 21 56 140 - 400

Proteina C Reactiva(mg/dL) 0,2 0,2 1,8 0,9 <0,1 <0,1 0,0 – 0,5

Fosfatasa Alcalina (U/l) * * 72 49 101 99 35 - 105

Bilirrubina (mg/dl) 1,9 2,3 0,6 0,9 0,1 0,1 0,1 – 1,1 AST(U/l) 85 77 EN RANGO NORMAL 16 EN RANGO 10 - 34

ALT (U/l) 51 31 EN RANGO 13 10 EN RANGO 5 - 31

VALORES ÚRICOS PACIENTES HPN PACIENTES SHUa

Filtrado Glomerular (mL/min) > 60 > 60 <15 <15 <15 <15 90 - 120

Creatina (mg/dL) EN RANGO EN RANGO 1,7 4,43 1,2 1 0,50 – 0,90

Urea EN RANGO EN RANGO 217 112 119 117 15-45

Ácido úrico EN RANGO EN RANGO 9,3 4,7 2,7 4,9 2,4-6,0

* valores no calculados por interferencia con otros parámetros

** valores indetectables en sangre

Los niveles de hemoglobina (Hb) se encuentran disminuidos en todos los pacientes y resultan más

notables en los pacientes con HPN, por otro lado los niveles de LDH aumentan en todos los pacientes; en

los pacientes con HPN el aumento de la LDH es bastante acentuado debido a los cuadros recurrentes de

hemolisis intensa, mientras que en los pacientes de SHUa vemos que el aumento es más moderado debido

a que son pacientes sometidos a plasmaféresis y diálisis para atenuar los síntomas de la insuficiencia renal

que padecen.

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Con respecto a los valores úricos destacan los altos niveles de creatina en todos los pacientes con SHUa,

debido a la insuficiencia renal que sufren a causa de la aparición de microangiopatías trombóticas. Por

otro lado los valores de creatina en los pacientes con HPN se mantienen dentro del rango normal.

Antecedentes previos:

Los pacientes 1 y 2 diagnosticados de HPN presentaban en sus antecedentes, episodios de cuadros de

hemolisis recurrentes, astenia, disfagia, debilidad muscular, anemia, ictericia por los altos niveles de

bilirrubina en sangre y depósitos de hierro en los riñones debido al alto grado de hemolisis.

Uno de los pacientes padecía, esplenomegalia, mientras que el otro sufría episodios de trombosis venosa

profunda (TVP) y cuadros de vasoconstricción de la musculatura lisa con episodios de disfagia, dolor

torácico y abdominal severo y disfunción eréctil mantenida pero reversible, con persistencia del riesgo de

enfermedad trombótica, todos síntomas secundarios a la hemolisis.

Solo uno de los pacientes de HPN contaba con un historial de necesidad mantenida de transfusiones

sanguíneas previas al inicio del tratamiento con eculizumab, condición considerada importante para poder

autorizar la utilización de este fármaco. En este caso fueron determinantes los antecedentes de trombosis,

una complicación de la HPN que se encuentra especificada en el informe de posicionamiento terapéutico

(IPT) de eculizumab para la HPN (3) y aunque la eficacia del fármaco no está ampliamente demostrada

para la reducción de eventos tromboembólicos, si se encuentra recogido en el IPT que en estos casos se

debe realizar una evaluación individualizada. Tras la evaluación del caso y teniendo en cuenta que en la

ficha técnica de eculizumab (3) ya no se incluye como requisito contar con un historial de trasfusiones, un

comité de HPN de la Consejería de Sanidad procedió a autorizar la utilización de eculizumab en este

paciente.

La vacunación contra Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumonia y Haemophilus influenza tipo B

es necesaria antes del tratamiento con eculizumab, ya que uno de los acontecimientos adversos graves

(AAG) más habituales de este fármaco es el alto riesgo de adquirir una infección por microorganismos

encapsulados. Además la profilaxis con antibióticos puede ser necesaria en el caso de que la vacunación

contra Neisseria meningitidis no pueda ser administrada al menos dos semanas antes de iniciar el

tratamiento. (4)

En este caso ambos pacientes recibieron las vacunas de Menveo® (Vacuna conjugada contra

meningococo de los serogrupos A, C, W135 e Y ) y Bexero® (Vacuna meningocócica del grupo B), para

cubrir así todos los serogrupos posibles. Posteriormente a dicha vacunación se inició el tratamiento con

eculizumab.

La pauta posológica en pacientes con HPN fue de una fase inicial de 4 semanas en la que se

administraron semanalmente 600 mg del fármaco , seguida de una fase de mantenimiento a partir de la

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quinta semana en la que se administraron 900 mg de Eculizumab, siempre mediante una perfusión

intravenosa de 25-45 minutos de duración, cada 14±2 días. (4)

Por otro lado para el diagnóstico del SHUa fue de suma importancia la identificación de la triada clásica

que comprende síntomas de anemia hemolítica, trombocitopenia e insuficiencia renal. Además de dichos

síntomas los pacientes presentaban astenia, aumento de los de LDH, hipertensión arterial (HTA), acidosis

metabólica, escasa diuresis, y múltiples episodios de MAT debidos a la activación de la vía alternativa del

complemento y que habían estado controlándose mediante terapia plasmática y diálisis, de manera

crónica en todos los pacientes de este estudio. (6)

En la tabla 3 se recogen los valores más significativos específicos de los pacientes con SHUa:

TABLA 3

PARÁMETROS PACIENTES SHUa ADULTOS PACIENTES SHUa PEDIÁTRICOS VALORES IDEALES VALORES

HEMÁTICOS PACIENTE 3 PACIENTE 4 PACIENTE 5 PACIENTE 6

HTA (mmHg) 180/110 150/95 108/64 140/ 90 120/60

TAQUICARDIA SI SI SI SI -

ACIDOSIS METABÓLICA pH=7,32 pH=7,40 pH=7,40 pH=7,31 pH=7,35-7,45

NaHCO3= 26 NaHCO3= 25 NaHCO3= 27 NaHCO3= 22 21- 28 mEq/l

Podemos observar que la tensión arterial aparece elevada en 3 de los 4 pacientes, que todos ellos

presentan episodios de taquicardia y que la acidosis metabólica se consigue controlar en el 2 de ellos con

los procedimientos de plasmaféresis y diálisis.

Se sometió a los pacientes a un diagnóstico diferencial para descartar el origen del SHU por bacterias

enterotóxicas y otras patologías como la hipertensión maligna ya que ninguno de los pacientes sufría de

retinopatías, o la purpura trombocitopénica trombótica (PTT) que se descartó teniendo en cuenta que la

actividad metaloproteasa de la enzima de escisión del factor de von Willebrand (ADAMTS13) no se

encontraba disminuida. (ADAMTS13 >5%).

Realizados dichos estudios y observando que los niveles de la proteína C3 del sistema del complemento

se encontraban disminuidos, en el todos los pacientes, se llega al diagnóstico de SHUa y con ello se

autoriza la utilización de eculizumab.

Tras la correspondiente vacunación con Menveo® (Vacuna conjugada contra meningococo de los

serogrupos A, C, W135 e Y ) y Bexero® (Vacuna meningocócica del grupo B), para cubrir así todos los

serogrupos posibles en los pacientes adultos y Prevenar 13®

(Vacuna antineumocócica polisacárida

conjugada 13-valente) en el caso de los pacientes pediátricos, acompañada en todos los casos de un

tratamiento profiláctico con amoxcicilina-clavulánico, ya que no se pudo esperar las semanas

reglamentarias para que se completara la inmunización tras la vacunación antes de empezar el tratamiento

con eculizumab.

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La pauta posológica de eculizumab en el SHUa comprendía una fase inicial de 4 semanas en la que se

administraron semanalmente 900 mg del fármaco , seguida de una fase de mantenimiento a partir de la

quinta semana en la que se administraron 1200 mg de Eculizumab, siempre mediante una perfusión

intravenosa de 25-45 minutos de duración, cada 14±2 días. (6)

En el caso de los pacientes pediátricos y de igual manera para el tratamiento de la HPN, la dosis que se

debe administrar y la duración de los intervalos se deberán calcular en función del peso del paciente,

según los datos especificados en el IPT del fármaco. (6)

Resultados tras el tratamiento con eculizumab:

Tomaremos como referencia los resultados obtenidos tras la cuarta dosis de eculizumab tras la cual se

observa mejora significativa de los síntomas en todos los pacientes de ambas patologías de nuestro

estudio, además a partir de esta dosis los valores hemáticos empiezan a ser bastante estables.

Hay una mejoría general de ambos pacientes diagnosticados de HPN, disminuyendo la astenia y la

debilidad muscular en ambos desde la primera dosis. Además se observa una disminución importante de

la hemolisis, que se observa con la disminución progresiva de los niveles de LDH y una reducción de la

anemia ya que vemos que los niveles de hemoglobina sanguínea comienzan a alcanzar valores normales.

Es importante mencionar también que se alcanzan niveles de plaquetas normales solo en el paciente 1 ya

que en la paciente 2 reaparecen los cuadros de hemólisis tras el primer mes de tratamiento por lo que

vuelve a requerir transfusiones sanguíneas.

También podemos ver una mejora parcial de casi todos los demás valores hemáticos y úricos que se

encontraban alterados antes del inicio del tratamiento con eculizumab. Ver Tabla 4.

Tabla 4

PARÁMETROS SIGNIFICATIVOS MEDIDOS TRAS 4 DOSIS DE ECULIZUMAB

PARÁMETROS PACIENTES HPN PACIENTES SHUa VALORES

LÍMITE VALORES HEMÁTICOS PACIENTE

1

PACIENTE

2

PACIENTE

3

PACIENTE

4

PACIENTE

5

PACIENTE

6

Hemoglobina (mg/dl) 11,8 11,5 10.4 14,4 12,5 13,8 12,0 – 16,0

Haptoglobina (mg/dl) ** ** ** ** ** ** 41 - 165

Lactodeshidrogenasa (UI/L) 162 257 205 210 196 178 135 - 214

Leucocitos (x103/μL) 5,7 4,1 3,74 8,18 9,9 8,3 4 - 10

Plaquetas (x103/μL) 262 133 144 196 117 120 140 - 400

Proteina C Reactiva(mg/dL) 0,2 1 1 <0,1 <0,1 <0,1 0,0 – 0,5

Fosfatasa Alcalina (U/l) 94 * * 58 124 117 35 - 105

Bilirrubina (mg/dl) 1 1,5 1 0,4 0,1 0,2 0,1 – 1,1

AST(U/l) * En rango En rango En rango 17 12 10 - 34

ALT (U/l) 31 En rango En rango 41 16 11 5 - 31

VALORES ÚRICOS PACIENTES HPN PACIENTES SHUa

Filtrado Glomerular (mL/min) > 60 > 60 50 50 > 60 50 90 - 120

Creatina (mg/dL) 0,39 0,5 1,1 1,24 0,27 1,25 0,50 – 0,90

Urea (mg/dL) En rango En rango En rango 37 38 37 15-45

Ácido úrico 2,6 En rango 8,8 3,6 5,8 7,9 2,4-6,0

* valores no calculados por interferencia con otros parámetros

** valores indetectables en sangre

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El Paciente 1 se mantiene estable durante el primer año de tratamiento, sin necesitar en ningún momento

transfusiones sanguíneas y manteniendo niveles de Hb, LDH y plaquetas estables. Sin embargo en el

segundo año de tratamiento, observamos un empeoramiento general a causa de la progresión del

síndrome mielodisplásico que padecía, apareciendo anemia y necesidad de transfusiones para mantener

los niveles de hemoglobina sérica normales.

En la paciente 2 diagnosticada HPN se observa una pequeña disminución de las necesidades

transfusionales, sin embargo es necesario mantener un régimen de transfusiones habitual para mantener

los valores hemáticos estables. Las transfusiones antes del tratamiento con eculizumab se realizaban

aproximadamente dos veces al mes disminuyendo con el tratamiento a una vez al mes y en ocasiones se

llegaron a espaciar incluso dos meses. Durante el tratamiento la paciente sufrió cuadros de hemolisis

intensa por lo que fue necesario variar los intervalos de administración de eculizumab ya que se

observaba que si se administraba el fármaco cada 12 días en lugar de 14 se conseguía mantener estables

los niveles de LDH.

Tras dos años de tratamiento se hace necesaria una esplenectomía, ya que sufría esplenomegalia

mantenida debido a los cuadros de hemólisis. Tras dicha esplenectomía la paciente 1 no vuelve a requerir

transfusiones sanguíneas hasta la fecha actual y se estabiliza el régimen de administración de eculizumab

en 14 días manteniéndose estables los niveles de Hb, LDH y plaquetas y los síntomas asociados a la

hemolisis.

En el paciente 1 también fue necesario variar los intervalos de administración que se especifican en la

ficha técnica, ya que se observaba que acortando dicho intervalo se evitaba la reactivación de los cuadros

de hemólisis y se mantenían normales los niveles de Hb y LDH.

La Tabla 5 recoge los intervalos de administración que se siguieron en ambos pacientes:

Tras dos años de tratamiento con eculizumab el Paciente 1 sufre una crisis de HPN con hemolisis intensas

y reactivación de la anemia con necesidad de transfusiones diarias. Presenta además cefalea intensa y

TABLA 5

INTERVALOS DE TRATAMIENTO

PACIENTE

1

INICIO DEL TRATAMIENTO

(ABRIL/ 2015) oct-16 dic-16 mar-17 mar-17

1º MES

Dosis inicial

cada 7 días.

A partir del 2º

MES: Dosis de mantenimiento cada

14 días.

Dosis de

mantenimiento cada 12 días durante 2

meses.

Recuperación de la dosis

de mantenimiento cada 14 días, vigilando los niveles

séricos de HB y LDH.

Dosis de

mantenimiento cada

14 días.

Suspensión de la

medicación por

agravamiento de su estado general y

posterior

fallecimiento.

PACIENTE 2

INICIO DEL TRATAMIENTO (NOVIEMBRE/ 2015)

abr-16 sep-06 2017- ACTUALMENTE

1º MES

Dosis inicial cada 7 días.

A partir del 2º MES: Dosis de

mantenimiento cada

14 días.

Dosis de

mantenimiento cada 12 días.

Dosis puntual de 1200 mg

por episodio de hemólisis intensa.

Dosis de mantenimiento cada 14 días. Este

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fiebre con sospecha inicial de meningitis que se descarta tras realizar un TAC craneal en el que se observa

un ictus isquémico cerebral que posteriormente desencadena una hipertensión intracraneal severa

refractaria a tratamiento. Esta situación lleva a la comisión médica a suspender el tratamiento con

eculizumab en este paciente. En los días posteriores el paciente fallece por complicaciones derivadas del

infarto. Fue necesario descartar que existiera algún tipo de infección en el paciente 1 ya que es uno de los

acontecimientos adversos asociados al fármaco, más habituales tal como se expone en la ficha técnica de

eculizumab. (2)

Con respecto a los casos de SHUa observamos una disminución progresiva de los niveles de LDH en el

todos los pacientes desde la segunda dosis de eculizumab alcanzando la estabilización a partir de la cuarta

dosis. Además se consigue un aumento significativo de los valores de Hb que se encontraban muy

disminuidos a causa de la anemia. Ver tabla 4

Hay también una mejoría general, de todos los síntomas asociados al SHUa como la astenia, la fatiga y la

debilidad muscular en todos los pacientes. Se observa también que los edemas empiezan a desaparecer y

hay un aumento de la diuresis, todo acompañado de una disminución de los valores de tensión arterial que

empiezan a ser normales, mejorando considerablemente la calidad de vida de los pacientes.

La administración de eculizumab consigue también la recuperación paulatina de función renal, con un

marcado descenso de los valores de creatinina, pudiendo suprimir en todos los pacientes los

requerimientos de hemodiálisis y reduciendo la necesidad de estancia hospitalaria a causa de la

insuficiencia renal.

El Paciente 5, paciente pediátrico diagnosticado de SHUa sufre un empeoramiento general tras 4 meses

de tratamiento con eculizumab, presentando valores hemáticos de Hb, LDH y plaquetas muy inestables,

lo que indicaba una falta de eficacia del fármaco en este caso. Estos hechos llevaron a la comisión médica

a reevaluar la administración de eculizumab en dicho paciente, decidiéndose finalmente la suspensión del

tratamiento.

La paciente 6, también pediátrica, diagnosticada de SHUa asociado a un trasplante alogénnico de médula

ósea al que había sido sometida, evolucionó favorablemente pudiendo en caso suspender la diálisis y la

estancia hospitalaria, ya que sus valores hemáticos y de tensión arterial se mantenían normales y su

función renal se estabilizó. Actualmente continúa en tratamiento con eculizumab acudiendo a al hospital

para su administración cada 14 días.

Los pacientes de nuestro estudio han estado tratados con eculizumab durante periodos de tiempo distintos

y como ya quedó expuesto en párrafos anteriores en algunos momentos se han tenido que variar los

intervalos de las dosis al ver que acortando el periodo de administración del fármaco se conseguía

estabilizar los valores de LDH, evitando la recurrencia de los episodios de hemolisis intravascular.

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En la tabla 6 se detallan las dosis que se han administrado y la duración del tratamiento en cada paciente.

TABLA 6

PARÁMETROS PACIENTES HPN PACIENTES SHUa

ADULTOS PACIENTES SHUa

PEDIÁTRICOS TOTALES

PACIENTE

1 PACIENTE

2 PACIENTE

3 PACIENTE

4 PACIENTE

5 PACIENTE

6

DOSIS TOTALES ADMINISTRADAS 45 64 8 37 12 8 174

SEMANAS TOTALES DE TRATAMIENTO 94 121 16 74 15 15 335

Los datos obtenidos a través del programa FarHos Gestión con respecto al gasto económico que ha

supuesto cubrir todas las dosis de eculizumab que han sido administradas a los 6 pacientes de este estudio

durante todo el tiempo que han estado en tratamiento son aproximadamente unos 2.003.430 €, siendo un

total de 174 dosis del fármaco y teniendo en cuenta que las dosis administradas a los pacientes pediátricos

son menores ya que se calculan en función de su peso.

-DISCUSIÓN:

La Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedad clonal adquirida, que afecta a las

células madre hematopoyéticas. Se caracteriza por un defecto en el glicosil-fosfatidil-inositol (GPI),

debido a mutaciones somáticas en el gen PIG-A, produciéndose una ausencia parcial o total de proteínas

ligadas al GPI, especialmente CD59 y CD55, lo que ocasiona una sensibilidad anormal de los eritrocitos a

la acción hemolítica del complemento.

Se trata de una enfermedad ultra-rara y tiene una prevalencia de 1 a 1,5 casos de cada 1.000.000 de

pacientes. Es una enfermedad crónica con crisis hemolíticas inducidas por factores activadores del

complemento como una vacunación, una intervención quirúrgica, ciertos antibióticos o infecciones

virales o bacterianas y la expresión clínica de la enfermedad es variable, ya que el grado de hemólisis se

relaciona con el porcentaje de células anormales que presenta cada paciente y con el tipo de células madre

hematopoyéticas que estén afectadas.

El aumento de los niveles de hemoglobina extracelular provocados por la hemólisis contribuye a la

activación plaquetaria, la actividad pro coagulante y consecuentemente al tromboembolismo venoso o

arterial presente hasta en un 50% de los pacientes afectados por esta patología según se describe a raíz de

los estudios recogidos en el IPT de eculizumab.

El resto de manifestaciones clínicas son debidas a los síntomas de la propia anemia y a la hemólisis (dolor

abdominal, insuficiencia renal aguda o crónica, dolor torácico, disnea, disfagia, hemoglobinuria,

disfunción eréctil, hipertensión arterial, entre otras), la aplasia o hipoplasia celular y la progresión al

síndrome mielodisplásico (SMD) o leucemia aguda. (3)

La HPN puede clasificarse según el tamaño de la clona, tal y como se expone en los estudios de Charles

Parker y su equipo de investigadores para el “International PNH Interest Group” (7)

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HPN clásica: Los pacientes con HPN clásica presentan evidencia clínica de hemolisis intravascular con

reticulocitosis, altos niveles séricos de lactato deshidrogenasa (LDH) y bilirrubina, una concentración

anormalmente baja de haptoglobina sérica, pero ausencia de otras alteraciones en médula ósea.

HPN asociada a otro trastorno medular: Los pacientes con esta subcategoría de HPN presentan

evidencia de hemolisis con historia previa de anomalías subyacentes de la médula ósea.

HPN subclínica: Los pacientes con HPN subclínica no presentan evidencia de hemolisis ni en su clínica,

ni en los estudios de laboratorio. Se pueden detectar, mediante citometría de flujo, pequeñas poblaciones

de células hematopoyéticas deficientes en GPI-AP (eritrocitos de sangre periférica, granulocitos o

ambos).

Esta clasificación permite predecir la expresión clínica de los pacientes lo que lleva a elucidar su posible

respuesta al tratamiento con eculizumab.

El diagnóstico de la HPN se realiza por citometría de flujo, basándose en la ausencia de proteínas

ancladas a través del GPI. Dicha técnica presenta dificultades, debido a la rareza de la enfermedad, por

ello, se han establecido guías de diagnóstico para establecer los límites de detección del clon HPN y los

criterios diagnósticos. Todos los pacientes incluidos en nuestra serie tienen HPN clásica, lo que explica el

alto porcentaje de clon HPN encontrado (Paciente 1: 81% y Paciente 2: 99 %). La determinación del clon

en granulocitos es importante por su relación con el riesgo trombótico que puede conducir a la muerte del

paciente, por ello se debe realizar un tratamiento previo a eculizumab con anticoagulantes o

antifibrinolíticos, procedimiento que se había seguido en los dos pacientes.

Tratamiento de la HPN:

Antes de la autorización de Eculizumab (Soliris®

) no había ningún tratamiento específico para esta

indicación, excepto el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) en pacientes con

disfunción hematopoyética grave y que dispusieran de un donante adecuado.

El tratamiento con eculizumab está indicado para pacientes adultos con HPN que tengan requerimientos

elevados transfusionales debidos a los cuadros de hemolisis o que padezcan anemia hemolítica

intravascular crónica y un aumento de los niveles de LDH por encima de 150 UI/l, junto con síntomas

clínicos debidos también a la anemia hemolítica. (3)

Eculizumab es el tratamiento de elección en pacientes con HPN clásica ya que disminuye la hemólisis,

reduce los requerimientos transfusionales y mejora la calidad de vida de los pacientes según se describe

en los estudios de eficacia y seguridad citados en el IPT de eculizumab. (3)

Debido a que se trata de un medicamento huérfano, de elevado coste y con potencial riesgo infeccioso se

considera su indicación de manera individualizada. El estudio se centra en los pacientes que cumplen los

requisitos necesarios para su tratamiento con dicho fármaco en el HGUGM. Al ser un estudio hecho sobre

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pacientes vivos, y únicamente considerando aquellos en tratamiento con eculizumab durante un corto

periodo de tiempo, el estudio no se considera suficiente para evaluar la historia natural de la enfermedad.

El resto de medidas son exclusivamente de soporte en pacientes sintomáticos y no van dirigidas al

mecanismo etiopatogénico de la enfermedad, pueden emplearse tratamientos paliativos como trasfusiones

de hematíes para elevar el hematocrito y disminuir la producción de glóbulos rojos durante los episodios

de hemoglobinuria, tratamientos estimuladores de la eritropoyesis y que disminuyan la hemólisis

producida por la activación anormal del complemento como son los andrógenos o los corticoides,

tratamientos frente a la trombosis aguda o globulina antitimocito o inmunosupresión con ciclosporina

cuando existan signos de déficit hematopoyético. (4)

El tratamiento con eculizumab ha resultado eficaz al reducir la hemólisis y el consumo de óxido nítrico,

además de mejorar la astenia y los síntomas de disfonía de músculo liso en ambos casos y la disfunción

eréctil reversible en uno de ellos. Al reducir considerablemente los episodios de hemolisis lo que se

observó con una disminución progresiva de los niveles de LDH y una reducción de la anemia, ya que los

niveles de hemoglobina sanguínea alcanzaban valores casi normales, podemos decir que la

administración de eculizumab en estos pacientes contribuyó a mejorar su calidad de vida, ajustándose

dichos resultados a los obtenidos en otros estudios de utilización de eculizumab como los recogidos en el

estudio de fase III de tipo SHEPHERD, abierto y sin grupo placebo llevado a cabo sobre 85 pacientes, en

el que se estudió su utilización durante 52 semanas de tratamiento. (8)

La mejora de la hemolisis puede conllevar también una reducción del riesgo de padecer eventos

trombóticos muy habituales en esta patología tal y como se explica en los estudios iniciales de utilización

de eculizumab citados en el IPT (3) del fármaco para la HPN, como el estudio de extensión E05-001,

estudio de fase III, abierto, de extensión en pacientes con requerimientos transfusionales que incluía a

casi todos los pacientes participantes en los ensayos clínicos de eculizumab en HPN, durante un periodo

de seguimiento de 66 meses. En este estudio se identificó prospectivamente la tasa de eventos

trombóticos acumulada, comparándose la tasa de eventos durante el tratamiento con la tasa previa y la

reducción en la tasa de eventos trombóticos (arteriales y venosos) fue estadísticamente significativa (7,37

por 100 pacientes año frente a 1,07 por 100 pacientes año.

El tratamiento con corticoides e inmunosupresores es habitual en los pacientes con HPN ya que

disminuyen la hemólisis y aumentan los valores de hemoglobina, pero su eficacia es limitada, y no se

deben administrar durante un largo periodo de tiempo. En los estudios previos a la comercialización de

eculizumab recogidos en se expone que se puede llegar a la suspensión de los corticoides gracias a la

administración de eculizumab aunque en la mayoría de los casos no se consigue, tal y como sucedió con

nuestros pacientes.

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Sabemos por los estudios previos a la comercialización de eculizumab (3, 6) que es útil para evitar la

hemolisis intravascular pero en la mayoría de los pacientes, persiste la anemia debida a la hemólisis

extravascular mediada por la proteína C3 del complemento. A pesar de la buena respuesta de ambos

pacientes al tratamiento, los valores altos de LDH, aunque menores que antes del tratamiento, sugieren

cierto grado de hemólisis extravascular.

Eculizumab fue bien tolerado y con escasos efectos adversos. La cefalea y los síntomas pseudogripales,

fueron los acontecimientos adversos más frecuentes, ajustándose a lo descrito en ficha técnica. (2)

Según estudios de utilización recogidos en los datos expuestos en el IPT de eculizumab para la HPN (3)

uno de los acontecimientos adversos más graves es el riesgo de infección por bacterias encapsuladas

como las del género Neisseria. Lo que provoca que el riesgo de infecciones aumente tras administrar

eculizumab es la inhibición de la fase terminal del sistema de complemento, y por ello uno de los

requisitos previos a la administración de eculizumab es la vacunación frente meningococo, junto con un

tratamiento profiláctico con antibióticos en caso de que no pueda esperar el tiempo prudente entre la

vacunación y el inicio del tratamiento.

Síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa).

Se denomina SHUa a todo cuadro de síndrome hemolítico urémico (SHU) no causado por la toxina Shiga

de Escherichia coli (STEC). Esto incluye formas de SHUa primario o genético causado por desregulación

del sistema del complemento, y SHUa secundario a múltiples causas. En la actualidad, la mayoría de los

autores utilizan la denominación SHUa para designar únicamente al SHUa mediado por complemento. (6)

El SHUa es una enfermedad ultra-rara con una prevalencia de aproximadamente 1 de cada 100000

personas de las cuales un alto porcentaje son niños. El mecanismo patogénico parece depender de un

estímulo (por ejemplo una infección respiratoria alta), que causa la activación continua de la vía

alternativa del complemento, en un individuo susceptible por mutaciones genéticas o anticuerpos anti-

proteínas del complemento. (6)

Se manifiesta con la triada clínica clásica, anemia hemolítica no inmune, trombocitopenia e insuficiencia

renal aguda, característica del SHU, pero precedida de un periodo prodrómico de malestar, fiebre, dolor

abdominal, náuseas o vómitos, aunque el diagnóstico sólo se suele establecer cuando aparece la triada

clásica y habrá que comprobarlo posteriormente por otros métodos más específicos. El paciente puede

presentar de forma permanente un estado inflamatorio y trombótico crónico caracterizado por la

activación endotelial y plaquetaria con elevado riesgo de trombosis, insuficiencia renal crónica y otras

manifestaciones graves de las microangiopatías trombóticas (MAT) como, fenómenos isquémicos,

miocardiopatía, vasculopatía, manifestaciones neurológicas, etcétera. (6)

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El curso clínico depende del componente del complemento afectado, ya que mientras pacientes con

mutaciones en el factor H (CFH), el factor I (CFI) o ganancia de función del componente 3 (C3) y del

factor B (CFB) presentan un riesgo elevado de insuficiencia renal terminal o muerte en el primer episodio

o tras un periodo de 3 a 5 años, los pacientes que poseen mutaciones en la proteína cofactor de membrana

(MCP) presentan un curso más favorable. Es importante destacar además que la mortalidad en pacientes

pediátricos es superior a la observada en adultos. (6)

Tratamiento del SHUa:

Hasta la autorización de eculizumab no existía ningún tratamiento específico para el SHUa, los pacientes

recibían medidas de soporte y se sometían a procedimientos plasmáticos como plasmaféresis o diálisis

que ayudaban a prevenir las recurrencias en aquellos pacientes con sintomatología grave (pacientes que

presentan mutaciones en los factores CFH, CFI, C3, y CFB), disminuyendo las manifestaciones primarias

(anemia hemolítica no inmune, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda) (9). Por otro lado la terapia

con eculizumab (Soliris®) puede además prevenir las complicaciones secundarias debidas a las MAT y

utilizado como profilaxis puede evitar la recurrencia del SHUa tras un trasplante.

Según los estudios recogidos en el IPT de eculizumab para el tratamiento del SHUa (6) se puede

considerar este fármaco como un nuevo estándar de tratamiento para pacientes con episodios agudos de

MAT debido a que es capaz de detener la activación desregulada de la vía alternativa del complemento

evitando la microangiopatía y preservando la función renal.

El tratamiento con inhibidores de la acetil colinesterasa (ACEi) o antagonistas del receptor de

angiotensina (ARA) ayudan a controlar la presión sanguínea y a reducir la progresión de la lesión renal.

Se puede recurrir a una nefrectomía bilateral cuando se observa una trombosis microvascular extensa, una

hipertensión refractaria, o cuando hay signos de una encefalopatía hipertensiva que no responden a las

terapias convencionales, incluyendo manipulación plasmática. (6)

Es necesario vigilar las concentraciones séricas de hemoglobina, plaquetas, concentraciones séricas de

creatinina, LDH, C3, C4 y haptoglobina, todos los meses del primer año tras un episodio de SHUa y en

los años posteriores, se realizarán las analíticas cada seis meses, especialmente en aquellos pacientes con

función renal normal o con insuficiencia renal crónica ya que presentan alto riesgo de recaída y en

pacientes que presentan la variante patogénica, después de la exposición a eventos desencadenantes

potenciales. (6)

Con respecto a los pacientes con SHUa fue de gran importancia el rápido diagnóstico de los pacientes, se

debe realizar inicialmente un diagnóstico por exclusión de otras MAT tal y como se explica en Guía

diagnóstica y terapéutica de las microangiopatías trombóticas del Grupo Español de Aféresis (10). Se

deben excluir patologías como la PTT adquirida o congénita para lo que se llevan a cabo pruebas

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analíticas que incluyen la detección de anticuerpos anti ADAMTS13, el estudio de la actividad de la

metaloproteasa ADAMTS13 que en caso de ser inferior al 5% sería indicativo de una PTT. También se

debe realizar descartar que no sea o el SHU causado por bacterias enterotóxicas mediante la búsqueda de

la toxina Shiga o los genes que la codifican en las heces o en el cultivo de estas.

Tras el tratamiento de los pacientes de SHUa con eculizubas se pudo observar una mejora de los síntomas

asociados a la hemolisis como la astenia, la fatiga y la debilidad muscular, de la misma manera que en los

pacientes con HPN, hay además un aumento importante de los valores de Hb y una disminución gradual

de los niveles de LDH desde la primera dosis, datos concordantes con el estudio principal de eficacia del

fármaco recogido en la ficha técnica (2) en el que se analizaron 100 pacientes en cuatro ensayos

controlados prospectivos, tres en pacientes adultos y adolescentes (ensayos C08-002A/B, C08-003A/B y

C10-004), uno en pacientes pediátricos y adolescentes (C10-003) y datos de 30 pacientes de un estudio

retrospectivo (C09-001r).

La administración de eculizumab contribuye además a mejorar la función renal de los pacientes, pudiendo

suprimir en todos los pacientes los requerimientos de hemodiálisis y reduciendo la necesidad de estancia

hospitalaria, resultados que se ajustan a los obtenidos en estudios de extensión realizados sobre pacientes

con progresión de las microangiopatías trombóticas en los que se consigue llegar a valores normales de

filtración glomerular durante el primer año de tratamiento con la administración de eculizumab. (11)

Los resultados obtenidos en nuestros pacientes pediátricos son consistentes con los obtenidos en el

estudio de eficacia y seguridad realizado en pacientes con SHUa (12), en el que se incluyó una muestra

pediátrica de 22 pacientes con una edad de entre 5 meses y 17 años en los que se realizó un análisis

retrospectivo de la administración del fármaco obteniéndose excelentes resultados en cuanto a mejora de

la función renal y demostrando que el fármaco resulta seguro y con escasa aparición de efectos adversos

relacionados en la mayoría de los pacientes pero que en algunos casos el ajuste del tratamiento en los

pacientes pediátricos resulta complicado como ocurre en el paciente 5 de nuestro estudio que tras 15

semanas de tratamiento con eculizumab sufre un empeoramiento general por lo que tras evaluar

detenidamente su caso, teniendo en cuenta que no mejoraba tras las administraciones del fármaco y

debido a que el análisis genético realizado no consiguió confirmar ninguna de las mutaciones del

complemento que confirman el diagnóstico del SHUa, se decide suspender el fármaco por falta de

eficacia.

Sin embargo aunque en este paciente se haya decido suspender el tratamiento con eculizumab no se puede

descartar el diagnóstico de SHUa ya que aunque el análisis genético haya sido negativo, podría tratarse de

una mutación desconocida que no se estudia en los test diagnósticos actuales.

Debido a que nuestro estudio carece de un grupo control y se basa en un número de pacientes muy

limitado no se puede tomar con referencia para la descripción de la eficacia y seguridad de eculizumab en

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el tratamiento de la HPN y el SHUa pero si sabemos que nuestra experiencia aporta datos muy similares a

los recogidos en otros estudios de utilización de este fármaco en las patologías citadas.

Por otro lado, en términos presupuestarios, el tratamiento de las enfermedades raras y en concreto las

ultra-raras como las mencionadas en este trabajo, generan un gran impacto económico. En nuestro estudio

el tratamiento de los 6 pacientes supone un gasto anual que representa un porcentaje muy elevado del

presupuesto con el que cuenta el hospital, de ahí la necesidad de realizar un diagnóstico concienzudo de

los pacientes antes de prescribir eculizumab y la importancia de realizar un seguimiento estrecho de las

variables de eficacia y seguridad del tratamiento para reevaluar con el tiempo la necesidad de

continuación o suspensión, como pudimos ver en los dos pacientes en que se suspendió el fármaco.

CONCLUSIÓN

La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) y el síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa) son dos

enfermedades ultra raras que solo cuentan con un fármaco específico para su tratamiento. Los pacientes

del HGUGM en tratamiento con eculizumab refieren un mejor control de ambas patologías, mejorando

los valores clínicos de la LDH, Hb y plaquetas ya que se consigue el control de los cuadros de hemólisis

disminuyendo así las necesidades transfusionales en los pacientes de HPN y la insuficiencia renal en los

pacientes de SHUa, lo que sin duda supone una mejora en su calidad de vida. Eculizumab ha resultado

también un fármaco seguro y bien tolerado, concordando también con lo descrito en estudios anteriores,

sin aparecer efectos secundarios graves en los pacientes analizados en este estudio.

Eculizumab es el tratamiento farmacológico de elección en estos casos, sin embargo debido a la propia

naturaleza de las enfermedades para las que va dirigido y a su elevado coste, ha sido necesario definir

unos criterios objetivos de inicio y seguimiento del tratamiento para reevaluar la idoneidad del mismo

según la respuesta del paciente.

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BIBLIOGRAFÍA:

1 Base de datos Orphanet acerca de enfermedades raras. Disponible en

https://www.orpha.net/consor4.01/www/cgibin/Education_AboutRareDiseases.php?lng=ES

2 Base de datos Orphanet acerca de medicamentos huérfanos. Disponible en

https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Education_AboutOrphanDrugs.php?lng=ES

3 Ficha técnica o resumen de las características del producto de Eculizumab. Disponible en

http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_Product_Information/human/000791/W

C500054208

4 Informe de Posicionamiento Terapéutico de eculizumab (Soliris®) en la Hemoglobinuria Paroxística

Nocturna Fecha de publicación: 26 de febrero de 2015. Disponible en

https://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPublicos/docs/IPT-eculizumab-soliris-

HPN.pdf

5 Guía diagnostica de HPN del Consenso español para diagnóstico y tratamiento de Hemoglobinuria

Paroxística Nocturna. Disponible en http://www.sehh.es/documentos/42/HPN_guia_clinica_v17.pdf

6 Informe de Posicionamiento Terapéutico de Eculizumab (Soliris®) en el Síndrome Hemolítico Urémico

atípico Fecha de publicación: 27 de noviembre de 2014. Disponible en

https://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPublicos/docs/IPT-eculizumab-soliris.pdf

7 Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Charles Parker, Mitsuhiro Omine,

Stephen Richards, Jun-ichi Nishimura, Monica Bessler, Russell Ware, Peter Hillmen, Lucio Luzzatto,

Neal Young, Taroh Kinoshita, Wendell Rosse and Gerard Socié for the International PNH Interest Group.

Disponible en http://www.bloodjournal.org/content/106/12/3699?sso-checked=true

8 Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of patients with

paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Brodsky RA1, Young NS, Antonioli E, Risitano AM,

Schrezenmeier H, Schubert J, Gaya A, Coyle L, de Castro C, Fu CL, Maciejewski JP, Bessler M, Kroon

HA, Rother RP, Hillmen P. Disponible en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18055865

9 Genetic Atypical Hemolytic-Uremic Syndrome Synonym: Familial Atypical Hemolytic-Uremic

Syndrome. Marina Noris, PhD, Elena Bresin, MD, Caterina Mele, Biol Sci D, and Giuseppe Remuzzi,

MD. Disponible en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1367/

10 Efficacy and safety of eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome from 2-year extensions of

phase 2 studies. ChristophLicht1Larry, A.Greenbaum2PetraMuus, SunilBabu, Camille L.Bedrosian,

David, J.Cohen, YahsouDelmas, KennethDouglas, Richard R.Furman, Osama, A.Gaber,

TimothyGoodship, MariaHerthelius, MaryvonneHourmant, Christophe, M.Legendre, GiuseppeRemuzzi,

NeilSheerin, AntonellaTrivelli, ChantalLoirat. Disponible en

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S008525381530106X

11 Diagnostic and therapeutic guidelines of thrombotic microangiopathies of the Spanish Apheresis

Group. Enric Contrerasa, Javier de la Rubia b, Julio del Río-Garma, Maribel Díaz-Ricart, José María

García-Gala, Miguel Lozano. Disponible en

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0025775314007362

12 Eculizumab is a safe and effective treatment in pediatric patients with atypical hemolytic uremic

syndrome. Larry A. Greenbaum, Marc Fila, Gianluigi Ardissino, Samhar I. Al-Akash, Jonathan Evans,

Paul Henning, Kenneth V. Lieberman, Silvio Maringhini, Lars Pape, Lesley Rees, Nicole C.A.J. van de

Kar, Johan Vande Walle, Masayo Ogawa, Camille L. Bedrosian, Christoph Licht. Disponible en

https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(15)00182-9/fulltext

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