ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD

XX Congreso Regional de MedicinaCapítulo de Medicina InternaTrujillo 8 de 0ctubre del 2010

Virgilio Salinas Rodríguez

BALANCE HEMOSTATICO

Sistema de coagulaciónPlaquetas

Inhibidores de fibrinólisis

Anticoagulantes naturales Factores FibrinolíticosBienestar endotelial

HIPERCOAGULABILIDAD

1

ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDADHEREDITARIAS - NO PROVOCADAS - GENETICAS

VENOSO ARTERIAL Y VENOSOF5 G1691A HomocistinuriaF2 G20210A HomocistinemiaProteínas C y S DisfibrinogenemiaAntitrombinaExceso de Factor VIII

ADQUIRIDAS – PROVOCADAS - AMBIENTALESVENOSO ARTERIAL Y VENOSO

Trombosis previa CáncerInmovilización Anticuerpos antifosfolipídicosCirugía mayor Terapia hormonalEmbarazo y puerperio Síndromes mieloproliferativos

Hemoglobinuria paroxística nocturna

2

TROMBOSIS Y CANCER.

• Datos Generales:– Cáncer RR: 8.0 (7.6-8.5)– Población general RR: 4.7 (4.3-5.1)

• En el primer año luego de diagnóstico:– Cáncer RR: 15.0 (13.8-16.2)– Población general RR: 8.6 (7.6-9.9)

• Cáncer específico:– Páncreas RRa 16.3 (8.1-32.6)– Cerebro RRa 19.8 (7.1-55.2)– Mieloma RRa 46.1 (13.1-162.0)– Quimioterapia RRa 18.5 (11.9-28.7)– Tratamiento combinado RRa 16.2 (12.0-21.7)

Br J Cancer 2010: 103: 947-953

3

TROMBOFILIA ASOCIADA A TROMBOSIS

5 551

1

3318

32

PORCENTAJE

Proteína CProteína SAntitrombinaplasminogenoOtros defectosF5 G1691AF2 G20210ADesconocida

4

Cleve Clin J Med 2000: 67: 825-836

OTROS DEFECTOS CONGENITOS

Exceso de Factores de Coagulación.

Defecto de Anticoagulantes Naturales y fibrinólisis.

Exceso de Factor VII Deficiencia de alfa macroglobulinaExceso de Factor VIII Déficit de co-factor II de heparinaExceso de Factor XI Deficiencia de PAI 1Disfibrinogenemia Deficiencia de TFPI

Deficiencia de trombomodulinaDeficiencia de tPA

5

Cleveland Clinic Foundation 2003

CUADROS CLINICOSCuadro Clínico de Trombosis Condición Hipercoagulable

Trombosis venosa cerebral

F2 G20210AAnticuerpos AntifosfolipídicosDeficiencia de antitrombinaTrombocitemia esencialHemoglobinuria paroxística nocturna

Trombosis venosa cerebral + anticonceptivos F2 G20210A

Trombosis vena cava inferior, vena renal, mesentérica, portal o hepática

Anticuerpos AntifosfolipídicosCáncerDeficiencia de antitrombinaSíndromes mieloproliferativosHemoglobinuria paroxística nocturna

Tromboflebitis migratoria Cáncer

Necrosis dérmica por warfarina Deficiencia de proteína C o S

Púrpura fulminante neonatal Deficiencia homocigoto de proteína C y S

Pérdida fetal inexplicable Anticuerpos Antifosfolipídicos

6

Cleveland Clinic Foundation 2003

PREVALENCIA DE HIPERCOAGULABILIDAD.

DEFECTOSTROMBOFILICOSIDENTIFICADOS

POBLACIONNO - SELECCIONADA

POBLACION SELECCIONADA

Población General (%)

Pacientes con Trombosis (%)

Trombofilia Familiar (%)

F5 G1691A 3-7 20 50F2 G20210A 1-3 6 18D. Antitrombina 0.02 1 4-8D. Proteína C 0.2-0.4 3 6-8D. Proteína S N/A 1-2 3-13Hiperhomocystinemia 5-10 10-25 N/AA. Antifosfolipídicos 0-7 5-15 N/A

7

Semin Hematol 1997: 34: 171-187

ESTADO HIPERCOAGULABLERiesgo Relativo de

TROMBOSIS SIMPLE

TROMBOFILIAS DE ALTO RIESGO

Antitrombina 5-40Proteína C 6.5-31Proteína S 2-36F5 G1691A + F2 G20210A 20Anticoagulante lúpico 11

TROMBOFILIAS DE BAJO RIESGO

Anticuerpo anticardiolipina 3.2F5 G1691A 2-10F2 G20210A 2-6Hiperhomocistinemia 2-4

8Semin Hematol 1997: 34: 171-187Cleve Clin J Med 2000: 67: 825-836Semin Thromb Haemost 2000: 26: 305-311N Engl J Med 2002: 346: 752-763Haematologica 2006: 91: 695-698

RIESGO RELATIVO DE ESTADOS HIPERCOAGULABLES

INDICACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO HASTA LOS “2000”

Duración de tratamiento anticoagulanteIntensidad del tratamiento anticoagulanteElección de medicamentos concomitantesDetección familiarElección del anticoagulante

9

Cleve Clin J Med 2000: 67: 825-836

PRUEBAS DE LABORATORIO PARA TROMBOFILIA

Pruebas de Despistaje Pruebas confirmatorias

Resistencia a proteína C activada F5 G1691A por PCRMutación F2 G20210A por PCR

Pruebas funcionales de: antitrombina proteína C proteína S

Pruebas antigénicas para antitrombina proteína C proteína S

Pruebas preliminares de anticuerpos Antifosfolipídicos

Pruebas confirmatorias para anticuerpos Antifosfolipídicos.

Homocisteína plasmática total

10

Semin Hematol 1997: 34: 171-187

PRIMERA PARADOJARiesgo de recurrencia después de primer TV

570 pacientes. Excepto Cáncer y AAFA dos años de suspender terapia = 11%

Después de cirugía = CERODespués de no cirugía = 19.4 % (P < 0.001)

En pacientes con TV por cirugía: Recurrencia con o sin trombofilia p=0.351

85% de pacientes evaluados para trombofilia:Tasa recurrencia con o sin trombofilia p=0.187

11

Lancet 2003: 362: 523-526

SEGUNDA PARADOJARiesgo de recurrencia después de primer TV

474 pacientes. Excepto cáncer. Recurrencia global: 25.9 eventos/1,000 paciente-año 2.7 (IC 1.8-4.2) hombres vs. mujeres. 2.3 (IC 1.6-4.3) anticonceptivos vs. sin anticonceptivos. 1.9 (IC 1.2-2.9) idiopático vs. provocado. 0.6 (IC0.3-1.1) trombofilia vs. no-trombofilia.

12

JAMA 2005: 293: 2352-2361

TERCERA PARADOJA Riesgo de recurrencia después de primer TVP

Meta-análisis de 11 trabajos para Factor V Leyden y protrombina G20210A.

Con defecto Sin defecto Riesgo Relativo

Factor V Leyden

114/557

(20.5%)

382/2646(14.4%)

1.39 (IC 1.15-1.67)

Protrombina G20210 A

38/212(17.9%)

428/2996(14.3%)

1.2 (IC 1.02-1.82)

13

Haematologica 2007: 92: 1107-1114

CONCLUSION: Estudio MEGA Pruebas de Trombofilia para recurrencia

Entre 1999-2004 Incluidos:

Pacientes con una recidiva.Pacientes con pruebas de trombofilia antes de la recidiva

Grupo caso: 197 pacientes. Grupo control: 324 pacientes. Resultado:

OR para recurrencia = 1.2 (IC 0.9-1.8)TROMBOFILIA vs. NO-TROMBOFILIA

14

J Thromb Haemost 2008: 6: 1474-1477

LA PARADOJA. Resumen TRES ESTUDIOS PROSPECTIVOS en POBLACION NO SELECCIONADA:

“NO tienen VALOR PREDICTIVO de RECURRENCIA” • Lancet 2003: 362: 523-6• JAMA 2005: 293:2352-61• Haematologica 2007: 92: 1107-14

Las pruebas para trombofilia en POBLACION NO SELECCIONADA

“NO REDUCEN RECURRENCIA”J Thromb Haemost 2008: 6: 1474-7

15

Modelo Esquemático

Población AsintomáticaEvento Trombótico

Recurrencia

A

BRecurrencia

Población Asintomática Evento Trombótico

RR 8.3

RR 1.0

16

CONCLUSIONESEn POBLACION NO SELECCIONADA:PRUEBAS DE TROMBOFILIA NO PREDICEN RECURRENCIA.

Lancet 2003: 362: 523-6JAMA 2005: 293: 2352-61

17

CONCLUSION TERAPEUTICA:La duración de la terapia es definida por:

FACTORES DE RIESGO CLINICO RIESGO DE SANGRADO.

Clinical guidelines for testing for heritable thrombophilia

*Br J Haematol 2010: 149: 2: 209-220

Prueba de Trombofilia en POBLACION SELECCIONADA

2479 familias de 877 personas con trombofilia:

18

Defecto Trombofílico

Años de Observación

Eventos Trombóticos

Incidencia Anual (%) Riesgo Relativo

Antitrombina (60) 1416 25 1.77 (1.14-2.6) 28.2 (13.5-58.6)

Proteína C (91) 2301 35 1.52 (1.06-2.11) 24.1 (13.7-42.4)

Proteína S (94) 1846 35 1.90 (1.32-2.64) 30.6 (26.9-55.3)

Factor VIII (776) 26315 130 0.49 (0.41-0.51) 7.1 (4.3-11.8)

F5 G1691A (652) 18237 89 0.49 (0.39-0.60) 7.5 (4.4-12.6)

F2 G20210A (288) 8324 28 0.34 (0.22-0.49) 5.2 (2.8-9.7)

a 2 años = 19%a 5 años = 40%

a 10 años = 55%

Blood 2009: 113: 5314-5322

Riesgo de Recurrencia

TROMBOFILIA ASOCIADO A FACTORES CLINICOS EN POBLACION SELECCIONADA

AntitrombinaProteína CProteína S

F5 G1691A F2 G20210A Factor VIII

Total 1.5 (0.7-2.8) 0.5 (0.1-1.3) 0.4 (0.1-1.1) 0.3 (0.2-0.5)

Cirugía, Trauma,Inmovilización

8.1 (4.5-13.2)

1.8 (0.7-4.0)

1.6(0.5-0.8)

1.2(0.4-0.8)

Durante embarazo 1.2 (0.3-4.2)

0.4(0.1-2.4)

0.5 (0.1-2.6)

1.0(0.3-2.9)

Puerperio 3.0 (1.3-6.7)

1.7(0.7-4.3)

1.9(0.7-4.7)

0.3(0.1-1.8)

Anticonceptivos orales

4.3 (1.4-9.7)

0.5(0.1-1.4)

0.2(0.0-0.9)

0.6(0.2-1.6)

Br J Haematol 2008: 143: 321-325

19

ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD

ESTADOS PRO-TROMBOTICOS

20

CONCLUSION

LO IMPORTANTE:

“Cuantificar” RIESGO DE TROMBOSIS.

2 POSTULANTES: Medir Dimero DMedir potencial de generación de trombina.

21

Dimero D

PAI 1 APt APuPlasminogeno Plasmina Antiplasmina Factor XIIIFibrinógeno Fibrina Fibrina XL

Bb 1-42 PDF Bb 15-42 PDF PDF

Dimero D

22

Evidencias

Medir DIMERO D luego de interrumpir ACO:Dimero D elevado : 9% de recurrenciaDimero D bajo: 3.5 % de recurrencia

» Thromb Haemost 2002: 87: 7-12» N Engl J Med 2006: 355: 1780-9» Circulation 2007: 108: 313-8

Riesgo Relativo 2.4 (IC 95% 1.9 a 3.1)» Ann Intern Med 2008: 149: 481-90

23

Evidencias

Medir POTENCIAL DE GENERACION DE TROMBINA.

Riesgo relativo de 2.5 a 4.0» J Thromb Haemost 2008: 6: 1720-5

» JAMA 2006: 296: 397-402» J Thromb Haemost 2008: 6: 1329-33

Dimero D y potencial de generación de trombina no se correlacionan.

» J Thromb Haemost 2008: 6: 1720-5» Clin Chem 2008: 54: 2042-8

24

REPRESENTACION HIPOTETICA E INTERPRETACION

A B BA

TiempoTiempo

THE VTE Study - J Thromb Haemost 2009: 7(S2) PP-MO.289J Thromb Haemost 2010: 8: 228-233

Primer CASO Segundo CASO

25

Recomendaciones Terapéuticas.

Inicio e intensidad de terapia debe ser igual con o sin factor genético identificado. (1B)

La duración de ACO en paciente no seleccionado debe hacerse en referencia a episodio provocado o no y al riesgo de sangrado. (1B)

En paciente con fuerte historia familiar de trombosis no provocada la duración de ACO puede ser ampliada. (1C)

26

Br J Haematol 2010: 149: 2: 209-220

En mujeres en edad fértil

Si un familiar de primer grado con TV sin pruebas de trombofilia, puede recibir AC transdérmico o alternativa. No se recomienda pruebas de trombofilia. (1C)

Si un familiar de primer grado con TV tiene pruebas de trombofilia NEGATIVO, puede recibir AC transdérmico o alternativo. No se recomienda pruebas de trombofilia. (1C)

Si un familiar de primer grado con TV tiene pruebas de trombofilia POSITIVO se sugiere alternativas a AC transdérmico. Se recomienda pruebas de trombofilia sobre todo si es de alto riesgo. (1C)

27

Br J Haematol 2010: 149: 2: 209-220

Profilaxis en Gestantes

Gestante con antecedente de TV no provocada (1B) o asociado a embarazo o AC oral (2C) debe recibir trombo profilaxis. No es necesario pruebas de trombofilia.

Gestante con TV anterior provocada menor (viaje) debe recibir profilaxis si se encuentra trombofilia (2C)

Gestante con TV anterior provocada mayor (cirugía) no requiere profilaxis ni pruebas de trombofilia. (2B)

28

Br J Haematol 2010: 149: 2: 209-220

PRUEBAS EN GESTANTES

Gestante asintomática con ant. Familiar NO requiere pruebas de trombofilia Si tiene FACTORES DE RIESGO CLINICO: DEBE RECIBIR PROFILAXIS. (2C)

Gestante asintomática con ant. Familiar requiere pruebas de trombofilia si el pariente tuvo TV no provocada o asociada a embarazo o AO o factor de riesgo menor. (2C)

29

Br J Haematol 2010: 149: 2: 209-220

En pacientes no seleccionados con: En pacientes hospitalizados para identificar riesgo de

trombosis nosocomial (1A). El riesgo se establece por criterios clínicos (1B).

En primer episodio de trombosis (1B).En trombosis en miembro superior (1B).En trombosis retiniana (1B).Mujer asintomática antes de concepción (1B).En trombosis arterial (1B).Trombosis asociado a catéter central (1C).En niños con accidente cerebro vascular (2C).

30

Br J Haematol 2010: 149: 2: 209-220

NO SE RECOMIENDA PRUEBAS DE TROMBOFILIA

En familiares asintomáticos de pacientes con trombofilia de bajo riesgo. (1B)

Es “incierto el beneficio” en trombosis venosa cerebral o intra-abdominal. (1C)

No se recomienda pruebas de homocigosidad. (2C)

NO SE RECOMIENDA PRUEBAS DE TROMBOFILIA

31

Br J Haematol 2010: 149: 2: 209-220

INDICACIONES DE PRUEBAS DE TROMBOFILIA

RN y niños con púrpura fulminante. (1B)Familiares asintomáticos de pacientes con

trombofilia de alto riesgo. (1B)Necrosis dérmica por warfarina. (2B)

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Br J Haematol 2010: 149: 2: 209-220

RESUMEN. En trombosis, primaria o recurrente, los factores clínicos

(ambientales, provocados, adquiridos) son los factores determinantes.

La contribución de los factores genéticos es limitada para establecer recurrencia.

La terapia esta determinada por factores clínicos, incluidos la historia personal y familiar.

La suspensión de terapia esta dada por resolución de estado pro-trombótico.

Profilaxis debe establecerse en pacientes con factores clínicos actuales o previos.

33

GRACIAS