DONNEES ACTUELLES DANS LE CANCER DU

CAVUM

IntroductionNasopharynx = Cavum =Rhino-pharynxPb carcinologique majeur méditerranéenPb de santé publique Sud est asiatique

Tms malignes épithéliales du nasopharynx (Nasopharyngeal carcinome : NPC/UCNT)

Diffère des autres VADS par :Entité clinique, bio et histoRelation avec le virus Epstein Barr (EBV)Epidémio % avec l ’alcool et le tabac.Sa répartion géo,sa radioccurabilité,et sa chimiosensibilité

Epidémiologie

A-Répartition géo :1- Zone à très frqce :chine du Sud 30 à 80/100.000/an2- Zone à frqce interm : Méditerranée 8 à 12 / 100.000/an 3-Zone à frqce faible :USA,Europe 0.5 à 2 /100.000/an

Epidémiologie

B-Age :1-Zone à risque : 20 ans Max 50 ans , rare chez l ’enfant2 -Zone à risque intermédiaire : 1 erpic 10-20 ans ; 2 eme pic : 50 ans

C-Sexe : + fréqt Sex ratio 2 à 3,5

EtiologieA- Facteurs viraux :EBV herpès virus-Ubiquité -Persistance durant la vie entière -02 cibles in vivo : a- lymphoïdes B : Burkitt, Hodgkin b - épithéliales pharyngées : NPC Relation Ouganda « old 1966Lien est double NPC Profil séro Empreinte virale ADN détecté 100% UCNTIntérêt EBV Surveillance

EtiologieB-Facteurs génétiquesCas familiaux Prédisposition génétiqueAllèles HLA-A2 + HLA- B Sing -2 UCNTDélétion du bras court 3 C.epEn Algérie HLA -B5 UCNT

C- F.environnementaux et diététiques:Nitrosamines Salaisons et fumaisons (chine ) El quadid Maghreb Aliments épicés « Harissa traditionnelle  » Maghreb

Beurre rance Cancérigènes inhalés : combustion, caoutchouc

Alcool et tabac :Role négligeable

Anatomopathologie A-Tms épithéliales :90%Epithélioma= carcinome epidermoide OMS type 1: C .E Kératinisant 30 à 40 % OMS type 2 : C.E non Kératinisant 15 à 20%OMS type 3 : indifférencié de type nasopharyngé UCNT ou lympho épitheliome de Schminke-Regault (1921 )EGFR+++80 à 100% PC et thérapeutique

B-Tms glandulaires : ADK et c.adénoïdes kystiques ; LNH 15%

C-Tms conjonctives et Tms rares : Excep sauf RMS de l ’enfant ; Mélanome

 

HEAD & NECK CANCERHEAD & NECK CANCERAnatomyAnatomy Paranasal sinuses

Nasopharynx

Oropharynx Pha rynx

Hypopha rynx

La rynx

EsophagusTrachea

Salivary glands

Oral cavity

Nasa l c avity

HEAD & NECK CANCERHEAD & NECK CANCERLymph node regionsLymph node regions

Preauricular

Facial

Intraauricular

Submandibular

Submental

Subdigastric Node

Upper Jugular

Mid-Jugular

Lower Jugular

Postauricular

Upper Post. Cervical(Spinal Accessory Chain)

Superf. Occipital

Middle Post. Cervical(Spinal Accessory Chain)

Lower Post. Cervical(Spinal Accessory Chain)

Supraclavicular(Trans. Cervical Chain)

DiagnosticA-CDD :1-Signes rhinologiques :20 % Epistaxis , rhinorrhée, obstruction nasale , voix nasonée.2-Signes otologiques :25 % Obstruction tubaire, hypoacousie, otorrhée , otite séromuq++++ autophonie, surdité , bourdonnement. UNILATERALITE

3-Signes neurologiques :10%Algies cranio- faciales , céphalées, névralgies (trijumeau ), diplopie (III ,IV,VI ) trismus (V moteur ) TRISYNDROME

4-Envahissement ganglionnaire :50% typiquement hauts situés , s/s dig ,spinaux ou s/s mastoïdiens Examen bilat +++++B- Examen clinique : Interro minutieuxDifficile (Situation profonde du cavum )1- Nasofibroscopie : + rhinoscopie post; permet de préciser:-Aspect tm-Siège exact sur les parois du cavum ,fosses nasales-Taille-Biopsie dgc

2- Ex ORL complet : otoscopie, oropharynx , laryngopharynx, fosses nasales.

3-Ex complet des paires crâniennes

4-Recherche d ’ADP périphériques et leur caractéristiques: Nbre , consistance ,siège ,fixité taille ,signes inflm , forme.

5-Ex ophtalmologique

6-Ex général : M+ viscérales (10 % dgc )Os 70%+++

Examens complémentaires2-Imagerie:a-TDM du cavum: visualise la tm,les espaces parapharyngés,base du crânepermet de préciser :le siège ,extension classificationIntérêt thérapeutique V3 cible (RT) + Surveillance b-IRM: précise +:V3 tmcie le tissu inflm du tissu tmExtention périnerveuse ADP rétropharynngées Utile en cas d’atteinte des parties molles3-Histologie :Bx du cavum /Méta

ExtensionNce FRM muq et s/s muq régions adjacentes : Fosses nasales,oropharynx, espace parapharyngé et base du crane

(dgc 30%)

Lymph s/s muq env ggl 80% dgcM+ viscérales (10 %)

OsPoumon

FoieCerveau

Bilan d extension

Examen général : app par app M+Radiologie :TTX : M+ pleuro-pulmSO : M+OsEchog abd :M+ hep; ADP profondesBio : LDH V3 tm GT M+ hep

Classification(1997)

T1 Tumeur confinée au nasopharynx

T2 Extention vers les tissus mous de l ’oropharynx et /ou fosses nasales

T2a sans extention parapharyngée

T2b avec extention parapharyngée

T3 Tumeur avec envahissement des structures oseuses et/ou des sinus paranasaux

T4 Extention intracranienne et/ou des nerfs craniens et/ou de la fosse infratemporale et/ou hypopharynx et/ou orbite

N0 Absence de ganglion

N1 Ganglion unilatéral <06 cm,au dessus de la clavicule

N2 Ganglions bilatéraux < 6 cm, au dessus des clavicules

N3 N3a > 6 cm

N3b Extention dans les creux susclaviculaires

Surveillance

Ex ORL (Nasofibroscopie ) + Ex clinique (ggls) 3mois

TTX, Sérologie EBV, Echographie abdominale , TDM cavum 06 mois

Pronostic

Survie à 5 ans 30-55 %M+ < 30%

Bilan préthérapeutique

Examen stomatologique avec panoramique dentaire Soins avant RT ( gouttières fluorées )

Dosage des AC anti-EBV : Suivre

l’évolution de la Madie EGFR

EGFR

• L’EGF-R est un récepteur à activité tyrosine – kinase. La fixation d’un ligand à ce récepteur entraîne l’activation du domaine tyrosine – kinase intra cellulaire qui constitue la première étape d’une cascade de réactions aboutissant à la transmission du signal prolifératif de la membrane jusqu’au noyau cellulaire .

• L’activation du récepteur de l’EGF est donc la première d’une série de voies complexes de signalisation qui vont stimuler essentiellement la prolifération cellulaire incontrolée, mais aussi l’apoptose, l’augmentation de la mobilité cellulaire, angiogénése .

Tumeurs surexprimant l’EGFR

Sein

Esophage

Estomac

PancreasOvaire

Col UtérinProstate

Vessie

Colon Rectum

Rein

Poumon

Gliomes

Tete et Cou

Rôle et fonctionnement de l’EGF-R

Modulation de la différenciation

Survie cellulaire

Effet prolifératif

Effet pro-angiogéniqueRecrutement des nouveaux vaisseaux

Domaine intracellulaire

Membrane cellulaire

Domaine extracellulaire

Cytoplasme

Noyau

Activation des gènesProgession au cours

du cycle cellulaire

Tyrosinekinase

Autre adapteurou enzyme

ADNADN

EGF EGF-R

G2 M

G1S

Tyrosinekinase

EGFR et NPC

• Seul Sheen et al en 1999 s’est interessé à la co-expression de la LMP1 et l’EGFR dans les NPC et a ainsi démontré que l’EGFR est surexprimé dans les NPC.

• Puis en 2005 , AT.Chan et al a démontré que sur 66 NPC, 61 surexprimaient l’EGFR soit 92,4% des cas et 55% des patients étaient score 3 .

TraitementA-Radiothérapie: Radiocurabilité+++a-Sources: Accélérateur linéaire ; cobaltothérapieb-V3 cibles : cavum ; aires gglsNouveau : RT conformationnelle en 3 D ++c- Effets IIaires :-Asialie-Radiomucite-Sclérose des masticateurs Trismus-Surdité de transmission ,de perception-Nécrose du lobe temporal-Ostéoradionécrose (mandibulaire)

B- Chimiothérapie: chimiosensibilité +++-Type 2 et 3-Tm localement avancées-Récidives-M+Médicaments actifs:5FU ;CDDP ; taxanes (Docetaxel, Paxlitaxel ) ; Anthracyclines ; Bléomycine

1- CT néoadjuvante: RO avant RT : 66% après RT : 75 à 98%2-CT-RT concomittante:Bénéfice sur la survie + 30% en survie à 3 ans3-CT 2 eme ligne : Essai: Gemcitabine, thérapie ciblée (Cetuximab)

Les Taxanes : mode d’action spécifique sur les microtubules permettant de contourner certaines résistances à des agents comme le cisplatine et l’épirubicine .Un essai récent de l’IGR rapporté par Faivre et al , réalisé prospectivement, a évalué la toxicité d’une chimiothérapie d’induction par une association de docetaxel (70 mg/ m² à J1), cisplatine (70 mg/ m² à J1) Epirubicine (70 mg/ m² à J1) et 5- Fluoro-uracile (700 mg/ m² en perfusion continue à J1) suivie d’une radiothérapie externe de 70 Gy. L’analyse des résultats préliminaires de cette étude comprenant 14 patients atteints de NPC (dont 13 de type III et 8 de stade T3-4 et/ ou N3) a montré une toxicité acceptable, en particulier sur le plan hématologique (2 épisodes transitoires de neutropénie fébrile de 24 à 48 heures chez des malades systématiquement traités par des facteurs de croissance hématopoïétique et s/s ATB

Thérapie cibléeATCs monoclonaux

• Spécificité Composé Phase tion

Sélectif EGFR Cetuximab II ,III,TC

60% de contrôle locale, 24% RO, RT locale+++ Survie G >

• Spécificité Composé Phase • Sélectif EGFR Gefitinib Phase II et III Tête et

cou• Sélectif EGFR Erlotinib Phase II et III Cancer

Tête et cou

Blocage du récepteur de l’EGF et conséquences

Prolifération cellulaire

Résistance à l’apoptose

Angiogenèse

Métastases

BLOCAGE

Mort cellulaireBlocage des voies de transduction

Anticorps monoclonaux

Inhibiteurs de la tyrosine kinase

Couplage ligand-toxine

LigandLigand Ligand

Essais de RT-CT concomitante

CT associée aux thérapies ciblées dans les cancers VADS métastatiques/ récidivants

K.VADS métastatiques/Récidivants en 1ere ligne

Phase II, association CT-Thérapies ciblées

Abst Auteurs

N TRT RO

RC

SSP SG Tolérance

6012

Hitt

46 Pxl 80mg/m2

D1/W

C225 400mg/m2

puis 200mg/w

60%

20%05 mois

Médiane non atteinte

Suivi médian 5,6 mois

Rash cut ¾

24%

PNN fébrile 2%

6013

KIM

50TXT 75mg/m2/q3W

CDDP75mg/m2/q3w

Erlotinib 150mg/J

66%

8%06 mois

Médiane 11 mois

48% à 1 an

PNN febrile 10%

Résultats encourageants par rapport aux données historiques à confirmer par des essais randomisés

• CT d’induction suivie de CT-RT concomitante associée aux thérapies ciblées

CT d’induction suivie de CT-RT + thérapie ciblée en phase II dans les kcers de la tete & cou

localement avancés

Abst autheurs RT CT Thér cib PT OR PFS

6043

Merlano

Altern

2Gy/J pdt 5 j

CDDP

5 Fu

J1J22J43

Cetuximab

EGFR 3+ 91%

24

NPC-

100% 80%

Suivi médian 15 mois

6051

Argiris

conv TPE ind

CDDP

CONCO

Cetuximab

Maintenance 06 mois

21 NPC,hypo et langue

94%

Toxicité : diarhée+ asthénie20%,hypomg10%,rash cut 18 pts 2 eme partie trt, PNN /Throm ,autres 1 Pt

Indications thérapeutiques

T1-T2- No , RT exclusive T3-T4-N0-N1 CT 1 ere +RCC T - N2 -N 3 , CT 1ere puis RCC M+d’emblée CT exclusive si réponse + RT

Essai thérapie ciblée associé CDDPRécidive locale RCC Curiethérapie si < 2 cm

Récidive M+→ CT ou Tciblée + sel platineRécidive ggl Evidement cervical +/- RT+/-CT

Que retenir?

• Thérapie ciblée dans les cancers récidivants et métastatiques 1 ere ligne cetuximab

• CT-RT concomitante confirme ses résultats

• CT-RT concomitante associée aux thérapie ciblées → prometteurs

CONCLUSIONLa collaboration internationale associée à une approche scientifique ont permis de mieux comprendre la pathogénie des c. nasopharyngés.Les progrès concomitants de la balistiques en RT et de connaissance en oncologie médicale ont permis et permettent une amélioration de la survie.