anti-CCP vs. Factor Reumatoide
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anti-CCP vs. FR: De la inmunogenética a
su efecto en el desenlace de la Artritis Reumatoide
Juan Camilo Sarmiento-Monroy, MD, Esp.Universidad del Rosario
![Page 2: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/2.jpg)
anti-CCPAnticuerpos contra Péptidos Cíclicos
Citrulinados
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Recuento HistóricoRecuento Histórico
Naguwa S. Anti-Cyclic Citrullinated Peptide Antibody. In: Autoantibodies. ELSEVIER; 2007:721-723. Anaya, JM et al. Anticuerpos Anti-Péptidos Clínicos Citrulinados. Artritis Reumatoide. Bases Moleculares, Clínicas y Terapéuticas. CiB; 2006:180-186.
Kurt Meyer. Factor sérico aglutinante
Young. AKA
Nienhuis, Mandema.
FAP
Waaler. Ac contra gamma-
globulinas
![Page 4: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/4.jpg)
Anticuerpos anti-FilagrinaAnticuerpos anti-Filagrina• anti-Factor Perinuclear (AFP)
– Gránulos queratohialinos rodean núcleos de Células de mucosa oral humana en diferenciación
– S 49-91%, E 73-99%
• anti-Queratina (AKA)– Epitelio estratificado del esófago de rata– Alta E, + incluso en fase preclínica
• Blanco: Proteína citrulinada, Filagrina• Péptidos citrulinados sintéticos: ELISA
Naguwa S. Anti-Cyclic Citrullinated Peptide Antibody. In: Autoantibodies. ELSEVIER; 2007:721-723.
![Page 5: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/5.jpg)
Recuento HistóricoRecuento HistóricoKurt Meyer. Factor sérico aglutinante
Young. AKA
ARA.Criterios
Diagnósticos AR
Nienhuis, Mandema.
FAP
Waaler. Ac contra gamma-
globulinas
Naguwa S. Anti-Cyclic Citrullinated Peptide Antibody. In: Autoantibodies. ELSEVIER; 2007:721-723. Anaya, JM et al. Anticuerpos Anti-Péptidos Clínicos Citrulinados. Artritis Reumatoide. Bases Moleculares, Clínicas y Terapéuticas. CiB; 2006:180-186.
![Page 6: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/6.jpg)
Criterios ACR, 1987Criterios ACR, 1987• ARE: S 91-94%, E 89%
Arnett, et al. 1987 Rheumatoid arthritis classification criteria. Arthritis and rheumatism. 1988;62(9):2569-81.
![Page 7: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/7.jpg)
Recuento HistóricoRecuento HistóricoKurt Meyer. Factor sérico aglutinante
Young. AKA
ARA.Criterios
Diagnósticos AR
Schellekens.Blancos de AFP y AKA, proteínas citrulinadas
ELISA, anti-CCP1
Nienhuis, Mandema.
FAP
Waaler. Ac contra gamma-
globulinas
Naguwa S. Anti-Cyclic Citrullinated Peptide Antibody. In: Autoantibodies. ELSEVIER; 2007:721-723. Anaya, JM et al. Anticuerpos Anti-Péptidos Clínicos Citrulinados. Artritis Reumatoide. Bases Moleculares, Clínicas y Terapéuticas. CiB; 2006:180-186.
![Page 8: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/8.jpg)
• 20% del AA Arginina de la Filagrina era convertido a Citrulina• Cambio en MM – Carga eléctrica – Interacciones • Citrulina: esencial en reconocimiento antigénico por Ac-antiFilagrina• Modificación post-transcripcional
CitrulinaciónCitrulinación
Anaya, JM et al. Anticuerpos Anti-Péptidos Clínicos Citrulinados. Artritis Reumatoide. Bases Moleculares, Clínicas y Terapéuticas. CiB; 2006:180-186.Holers VM. Antibodies to citrullinated proteins: pathogenic and diagnostic significance. Current rheumatology reports. 2007;9(5):396-400.
![Page 9: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/9.jpg)
• Proceso fisiológico• Especialmente durante Apoptosis, inflamación o queratinización
CitrulinaciónCitrulinación
Anaya, JM et al. Anticuerpos Anti-Péptidos Clínicos Citrulinados. Artritis Reumatoide. Bases Moleculares, Clínicas y Terapéuticas. CiB; 2006:180-186.Szodoray P, Szabó Z, Kapitány A, et al. Anti-citrullinated protein/peptide autoantibodies in association with genetic and environmental factors as indicators of disease outcome in rheumatoid arthritis. Autoimmunity reviews. 2010;9(3):140-3.
![Page 10: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/10.jpg)
CitrulinaciónCitrulinación• AR no afecta tejidos que contienen
normalmente filagrina• Filagrina no se expresa en MS• MS infiltrada por LB productores de
anticuerpos antifilagrina, presencia de autoantígeno reconocido por estos Ac
• Proteínas citrulinadas intracelulares, no reconocidas por Ac. Monoclonales contra Filagrina
Anaya, JM et al. Anticuerpos Anti-Péptidos Clínicos Citrulinados. Artritis Reumatoide. Bases Moleculares, Clínicas y Terapéuticas. CiB; 2006:180-186.
![Page 11: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/11.jpg)
CitrulinaciónCitrulinación• Diversas proteínas citrulinadas en MS de
pacientes con AR no relacionadas con la Filagrina
• LB, LT, Mo, PMN-N en MS expresan PAD2/4
• Podrían disparar respuesta autoinmune en AR
• Inflamación - Destrucción articular• Cambios radiológicos
Anaya, JM et al. Anticuerpos Anti-Péptidos Clínicos Citrulinados. Artritis Reumatoide. Bases Moleculares, Clínicas y Terapéuticas. CiB; 2006:180-186.Szodoray P, Szabó Z, Kapitány A, et al. Anti-citrullinated protein/peptide autoantibodies in association with genetic and environmental factors as indicators of disease outcome in rheumatoid arthritis. Autoimmunity reviews. 2010;9(3):140-3.
![Page 12: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/12.jpg)
PAD 1-4, 6. Mayor prevalencia en ♀
Apoptosis alterada?
Pérdida de la Tolerancia
Inmunológica
Respuesta Autoinmune - AR
Anaya, JM et al. Anticuerpos Anti-Péptidos Clínicos Citrulinados. Artritis Reumatoide. Bases Moleculares, Clínicas y Terapéuticas. CiB; 2006:180-186.
![Page 13: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/13.jpg)
McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. The New England journal of medicine. 2011;365(23):2205-19.
Vimentina, Fibrinógeno,
Fibrina
![Page 14: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/14.jpg)
McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. The New England journal of medicine. 2011;365(23):2205-19.
![Page 15: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/15.jpg)
Mejor Marcador para ARMejor Marcador para AR• Altamente Específico de la
enfermedad• Capaz de aclarar cuadros de
artropatías no diferenciadas en fases tempranas
Naguwa S. Anti-Cyclic Citrullinated Peptide Antibody. In: Autoantibodies. ELSEVIER; 2007:721-723. Anaya, JM et al. Anticuerpos Anti-Péptidos Clínicos Citrulinados. Artritis Reumatoide. Bases Moleculares, Clínicas y Terapéuticas. CiB; 2006:180-186.
![Page 16: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/16.jpg)
RelevanciaRelevancia• Curso altamente variable e impredecible de AR• Desarrollo de nuevos y más efectivos DMARDs• Daño articular sustancial• Estadios tempranos de la enfermedad• Diagnóstico temprano y preciso• Herramientas más S y E• Tratamiento modificador oportuno y agresivo• Prevención de daño articular• Estrategia T2T
Naguwa S. Anti-Cyclic Citrullinated Peptide Antibody. In: Autoantibodies. ELSEVIER; 2007:721-723. Vallbracht I, Helmke K. Additional diagnostic and clinical value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies compared with rheumatoid factor isotypes in rheumatoid arthritis. Autoimmunity reviews. 2005;4(6):389-94.
![Page 17: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/17.jpg)
Recuento HistóricoRecuento HistóricoKurt Meyer. Factor sérico aglutinante
Young. AKA
ARA.Criterios
Diagnósticos AR
Schellenkens.Blancos de AFP y AKA, proteínas citrulinadas
ACR/EULAR.Nuevos Criterios
Nienhuis, Mandema.
FAP
Waaler. Ac contra gamma-
globulinas
Naguwa S. Anti-Cyclic Citrullinated Peptide Antibody. In: Autoantibodies. ELSEVIER; 2007:721-723. Anaya, JM et al. Anticuerpos Anti-Péptidos Clínicos Citrulinados. Artritis Reumatoide. Bases Moleculares, Clínicas y Terapéuticas. CiB; 2006:180-186.
![Page 18: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/18.jpg)
Criterios ACR, 2010Criterios ACR, 2010
Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis and rheumatism. 2010;62(9):2569-81.
![Page 19: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/19.jpg)
Anticuerpos anti-CCP2 en ARAnticuerpos anti-CCP2 en AR• Excelente E, 96-99%• S variable, 56-80%• Importancia en clasificación temprana de AR• Pronto inicio de DMARDs• Remisión de la enfermedad• Retraso en progresión radiológica
Naguwa S. Anti-Cyclic Citrullinated Peptide Antibody. In: Autoantibodies. ELSEVIER; 2007:721-723.
![Page 20: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/20.jpg)
Anticuerpos anti-CCPAnticuerpos anti-CCP
• Sensibilidad variable• AR Temprana (41-81%)• AR Establecida (56-80%)
Naguwa S. Anti-Cyclic Citrullinated Peptide Antibody. In: Autoantibodies. ELSEVIER; 2007:721-723.
![Page 21: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/21.jpg)
anti-CCP en EAIsanti-CCP en EAIs• SS: artritis, FR 60%, anti-CCP 3%• LES: artritis, FR 20%, no erosiva 0.5%, erosiva
anti-CCP 20%• APs: artritis similar a AR, anti-CCP 12%. Total de
pacientes, anti-CCP OR 9.8, enfermedad erosiva• AIJ: AR poliarticular, FR-IgM (+). Ventajas?• Espondilitis Anquilosante• Individuos sanos
Naguwa S. Anti-Cyclic Citrullinated Peptide Antibody. In: Autoantibodies. ELSEVIER; 2007:721-723.
![Page 22: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/22.jpg)
anti-CCPanti-CCPPapel Fisiopatológico o Epifenómeno?Dx: S, E, VPOrientación terapéutica?Seguimiento?
anti-CCPanti-CCPPapel Fisiopatológico o Epifenómeno?Dx: S, E, VPOrientación terapéutica?Seguimiento?
• Comportamiento de la Enfermedad?
Pronóstico Clínico
Pronóstico Radiológico
Medio Ambiente
Inmuno- genética
![Page 23: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/23.jpg)
• Comportamiento de la Enfermedad
Medio Ambiente
Inmuno- genética
Tabaquismo, CitrulinaciónACO, cafeína, otros?
HLA-DRB1, EC; DERAA, HLA-DR3PTPN22; FcRIIIA Polimorfismos PAD4
Pronóstico Clínico
Pronóstico Radiológico
![Page 24: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/24.jpg)
McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. The New England journal of medicine. 2011;365(23):2205-19.
![Page 25: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/25.jpg)
• Contribución de factores genéticos en patogénesis de AR: 60% - Principal (40%), HLA
• HLA-DR4 y AR. Formas severas• HLA-DRB1 alelos, 5AA, Hipótesis del EC, desarrollo AR• HLA-DRB1 alelos, DERAA, protección AR severa
![Page 26: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/26.jpg)
• Alelos HLA-DRB1, EC (+)• Asociados exclusivamente con AR/anti-CCP (+)
• HLA-DRB1*03• Asociado exclusivamente con AR/anti-CCP (-)
• Curso y severidad variable en AR
![Page 27: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/27.jpg)
Susceptibilidad y ECSusceptibilidad y EC• Lugar esencial para
unión peptídica• Alta afinidad por Q• Predice unión de
los mismos péptidos
• Péptidos inductores?
• Rta. AI = AR
de Vries RRP, Huizinga TWJ, Toes REM. Redefining the HLA and RA association: to be or not to be anti-CCP positive. Journal of autoimmunity. 2005;25 Suppl:21-5.
![Page 28: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/28.jpg)
Protección contra AR y DERAAProtección contra AR y DERAA• Igual ubicación EC• Q K/R R AA• D E R AA• Reconocido como
péptido por Treg• Protección AR (8-16%)
• Independiente de presencia alelos de susceptibilidad
• HLA-DQde Vries RRP, Huizinga TWJ, Toes REM. Redefining the HLA and RA association: to be or not to be anti-CCP positive. Journal of autoimmunity. 2005;25 Suppl:21-5.
![Page 29: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/29.jpg)
HLA y Severidad en ARHLA y Severidad en AR
de Vries RRP, Huizinga TWJ, Toes REM. Redefining the HLA and RA association: to be or not to be anti-CCP positive. Journal of autoimmunity. 2005;25 Suppl:21-5.
• HLA-DRB1, alelos del EC asociados con curso severo de AR
• HLA-DRB1*04, 5 veces más erosiones que pacientes DR4 (-), 8 años de seguimiento
• Alelos DERAA, protección desarrollo de AR y destrucción ósea
• Efecto de DMARDs en curso de la enfermedad asociado a HLA ocurre dentro de los primeros 6 meses después del Dx
![Page 30: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/30.jpg)
Heterogeneidad, HLA y ACPAHeterogeneidad, HLA y ACPA• FR y HLA-DRB1• Progresión de daño
articular: CCP+• DERAA: protección
de daño articular en CCP+ y CCP-
de Vries RRP, Huizinga TWJ, Toes REM. Redefining the HLA and RA association: to be or not to be anti-CCP positive. Journal of autoimmunity. 2005;25 Suppl:21-5.
![Page 31: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/31.jpg)
EC, ACPA y AREC, ACPA y AR• HLA-DR1/DR4 asociados con susceptibilidad y/o
progresión de AR• Factor de Riesgo para enfermedad más severa,
destructiva y desarrollo de MEA• EC, no responsable directo de este desenlace• Producción de ACPA (HLA-DR4)• EC Probablemente Factor de Riesgo más
importante para producción de ACPA en AR
Szodoray P, Szabó Z, Kapitány A, et al. Anti-citrullinated protein/peptide autoantibodies in association with genetic and environmental factors as indicators of disease outcome in rheumatoid arthritis. Autoimmunity reviews. 2010;9(3):140-3.
![Page 32: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/32.jpg)
InmunogenéticaInmunogenética• Susceptibilidad genética en AR• HLA-DRB1, Epítope Compartido• Resultados independientes, no asociación• Notable asociación con anti-CCP (+)• Valor pronóstico de marcadores genéticos?• Variaciones geográficas• Importancia de estudios inmunogenéticos según
población estudiada
Naguwa S. Anti-Cyclic Citrullinated Peptide Antibody. In: Autoantibodies. ELSEVIER; 2007:721-723. Anaya, JM et al. Anticuerpos Anti-Péptidos Clínicos Citrulinados. Artritis Reumatoide. Bases Moleculares, Clínicas y Terapéuticas. CiB; 2006:180-186.
![Page 33: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/33.jpg)
• Comportamiento de la Enfermedad
Medio Ambiente
Inmuno- genética
Tabaquismo, CitrulinaciónACO, cafeína, otros?
HLA-DRB1, EC; DERAA, HLA-DR3PTPN22; FcRIIIA Polimorfismos PAD4
Pronóstico Clínico
Pronóstico Radiológico
![Page 34: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/34.jpg)
TabaquismoTabaquismo• En algunas regiones geográficas, se ha asociado
con desarrollo de MEA (nodulosis, complicaciones CV), así como mayor progresión de la enfermedad
• No se ha encontrado relación con progresión radiográfica
• Promueve la Citrulinación de proteínas sinoviales y por ende la producción de ACPA
• HLA-DRB1*0101/0102/1001, mayor asociación con ACPASzodoray P, Szabó Z, Kapitány A, et al. Anti-citrullinated protein/peptide autoantibodies in association with genetic and environmental factors as indicators of disease outcome in rheumatoid arthritis. Autoimmunity reviews. 2010;9(3):140-3.
![Page 35: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/35.jpg)
Otros FactoresOtros Factores• Cohortes Escandinavas• Mayor peso al nacer• Uso de ACO• Consumo excesivo de cafeína• Mayor riesgo de AR/anti-CCP+• Obesidad, AR/anti-CCP-• Consumo de vino moderado podría disminuir
susceptibilidad
Szodoray P, Szabó Z, Kapitány A, et al. Anti-citrullinated protein/peptide autoantibodies in association with genetic and environmental factors as indicators of disease outcome in rheumatoid arthritis. Autoimmunity reviews. 2010;9(3):140-3.
![Page 36: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/36.jpg)
FisiopatologíaFisiopatología
Lipsky PE. Why Does Rheumatoid Arthritis Involve the Joints ? The New England journal of medicine. 2007:2419-2420.
![Page 37: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/37.jpg)
anti-CCPanti-CCP: : Papel Fisiopatológico o Epifenómeno?
- Presencia en fase preclínica/poliartritis no diferenciada (años)- Pacientes ACPA+ con PND temprana tienen mayor riesgo de desarrollar AR: Factor Predictor
Szodoray P, Szabó Z, Kapitány A, et al. Anti-citrullinated protein/peptide autoantibodies in association with genetic and environmental factors as indicators of disease outcome in rheumatoid arthritis. Autoimmunity reviews. 2010;9(3):140-3.
![Page 38: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/38.jpg)
• Evaluar prevalencia y valor predictivo de ACPA en individuos que posteriormente desarrollan AR y determinar la relación entre cualquier isotipo de FR
• Northern Sweden Health and Disease Study (NSHDS), 3 Subcohortes• Maternity Cohort or Northern Sweden
![Page 39: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/39.jpg)
Predicción de ARPredicción de AR• 122.800 muestras de sangre• 79.940 individuos• 45.565 mujeres - 34.375 hombres
Rantapää-Dahlqvist S, de Jong B a W, Berglin E, et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis and rheumatism. 2003;48(10):2741-9.
![Page 40: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/40.jpg)
Rantapää-Dahlqvist S, de Jong B a W, Berglin E, et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis and rheumatism. 2003;48(10):2741-9.
![Page 41: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/41.jpg)
Predicción de ARPredicción de AR
Rantapää-Dahlqvist S, de Jong B a W, Berglin E, et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis and rheumatism. 2003;48(10):2741-9.
![Page 42: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/42.jpg)
Predicción de ARPredicción de AR• ACPA detectados en 34% de individuos que
posteriormente desarrollaron AR• 4.5 meses – 9 años• Frecuencia incrementada cerca al momento de
inicio clínico• FR-IgA• Tiempos de aparición de marcadores diferente,
proceso patogénico distinto• Screening - Prevención?
Rantapää-Dahlqvist S, de Jong B a W, Berglin E, et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis and rheumatism. 2003;48(10):2741-9.
![Page 43: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/43.jpg)
• Evaluación del valor diagnóstico de anti-CCP2 y otros biomarcadores diagnósticos potenciales (FR-IgM, anticuerpos IgG ati-agalactosil, anti-MMP 3, PCR) en la predicción del desarrollo temprano de AR
• 146 pacientes: 18 AR, 54 otras artropatías, 60 AND• Artritis no diferenciada de inicio reciente (<2 años)• Niveles basales de biomarcadores en sangre, seguimiento por 1 año• anti-CCP2: S 83.3%, E 93%, VPP 65.2%, VPN 97.2%• Valores similares con combinación de biomarcadores
![Page 44: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/44.jpg)
ACPA y Predicción en ARACPA y Predicción en AR
Kudo-Tanaka E, Ohshima S, Ishii M, et al. Autoantibodies to cyclic citrullinated peptide 2 (CCP2) are superior to other potential diagnostic biomarkers for predicting rheumatoid arthritis in early undifferentiated arthritis. Clinical rheumatology. 2007;26(10):1627-33.
![Page 45: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/45.jpg)
anti-CCP: anti-CCP: Papel FisiopatológicoPapel Fisiopatológicoanti-CCP: anti-CCP: Papel FisiopatológicoPapel Fisiopatológico
• Incierto• Origen?• Múltiples Hipótesis• Tabaquismo• HLA-DR4, presenta
preferentemente PCC a LT• LT auto reactivos contra
PCC• Propagación del epítope• Desarrollo por inflamación
en sitio diferente• Citrulinación de
componentes articulares, proceso temprano
• Cambios estructurales confieren reactividad
• Citoquinas proinflamatorias
Holers VM. Antibodies to citrullinated proteins: pathogenic and diagnostic significance. Current rheumatology reports. 2007;9(5):396-400.Scott DL, Kingsley GH, Ch B, Ph D. Tumor Necrosis Factor Inhibitors for Rheumatoid Arthritis. The New England journal of medicine. 2006:704-712.
![Page 46: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/46.jpg)
• Fase preclínica• Alta E para Dx• Proteínas citrulinadas
en MS• Origen: inflamación?• Plasmocitos de LS con
producción espontánea de anti-CCP
• Formación de CI• Lesión articular• Proteínas citrulinadas
en articulaciones sanas?
Anaya, JM et al. Anticuerpos Anti-Péptidos Clínicos Citrulinados. Artritis Reumatoide. Bases Moleculares, Clínicas y Terapéuticas. CiB; 2006:180-186.Holers VM. Antibodies to citrullinated proteins: pathogenic and diagnostic significance. Current rheumatology reports. 2007;9(5):396-400.Scott DL, Kingsley GH, Ch B, Ph D. Tumor Necrosis Factor Inhibitors for Rheumatoid Arthritis. The New England journal of medicine. 2006:704-712.
anti-CCP: anti-CCP: Papel FisiopatológicoPapel Fisiopatológicoanti-CCP: anti-CCP: Papel FisiopatológicoPapel Fisiopatológico
![Page 47: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/47.jpg)
• Determinar factores que influencian la edad de inicio en AR• 152 Colombianos, Dx confirmado de AR, ACR• Modelo multivariado: Cox• ACPA+, DERAA, género, historia de tabaquismo, historia familiar de AR,
polimorfismo TNF-308 A, alelos EC, FR• Impacto multifactorial
![Page 48: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/48.jpg)
ACPA y edad de inicio en ARACPA y edad de inicio en AR
Diaz FJ, Rojas-Villarraga A, Salazar JC, et al. Anti-CCP antibodies are associated with early age at onset in patients with rheumatoid arthritis. Joint, bone, spine : revue du rhumatisme. 2011;78(2):175-8.
![Page 49: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/49.jpg)
ACPA y edad de inicio en ARACPA y edad de inicio en AR
Diaz FJ, Rojas-Villarraga A, Salazar JC, et al. Anti-CCP antibodies are associated with early age at onset in patients with rheumatoid arthritis. Joint, bone, spine : revue du rhumatisme. 2011;78(2):175-8.
• Promedio edad 4214a• DERAA+/anti-CCP3- 45.519.5a• DERAA+/anti-CCP3+ 51.413.3a• DERAA-/anti-CCP3- 45.715.6a• DERAA-/anti-CCP3+ 39.512.1a
![Page 50: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/50.jpg)
ACPA y edad de inicio en ARACPA y edad de inicio en AR
Diaz FJ, Rojas-Villarraga A, Salazar JC, et al. Anti-CCP antibodies are associated with early age at onset in patients with rheumatoid arthritis. Joint, bone, spine : revue du rhumatisme. 2011;78(2):175-8.
• No se encontró asociación significativa entre alelos del EC y la positividad de ACPA
• Datos literatura mundial
![Page 51: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/51.jpg)
Anticuerpos anti-CCP en Anticuerpos anti-CCP en Diagnóstico de ARDiagnóstico de AR
SensibilidadEspecificidadValores Predictivos
Anticuerpos anti-CCP en Anticuerpos anti-CCP en Diagnóstico de ARDiagnóstico de AR
SensibilidadEspecificidadValores Predictivos
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AR, DiagnósticoAR, Diagnóstico• Sensibilidad comprable a FR (80%)• Altamente Específicos (98%)• AR/FR(-), 35-40% anti-CCP(+)• Valores según tipo de pacientes incluidos• AR Temprana vs. Establecida• Títulos, punto de corte• ELISA para determinación de anti-CCP2• Tipo de Antígeno utilizado
Anaya, JM et al. Anticuerpos Anti-Péptidos Clínicos Citrulinados. Artritis Reumatoide. Bases Moleculares, Clínicas y Terapéuticas. CiB; 2006:180-186.Vallbracht I, Helmke K. Additional diagnostic and clinical value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies compared with rheumatoid factor isotypes in rheumatoid arthritis. Autoimmunity reviews. 2005;4(6):389-94.
![Page 53: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/53.jpg)
• Uso de PCC mostró mejor S y E que los AKA y que el PCL
• Menor S de los anticuerpos anti-CCP en AR Temprana vs. Establecida
![Page 54: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/54.jpg)
• Comparar poder diagnóstico de FR y anti-CCP• 768 pacientes, 132 clasificados como AR• Se realizó anti-CCP a muestras de pacientes a quienes se habían solicitado
FR• anti-CCP mostró mejor E, VPP y LR vs. FR
![Page 55: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/55.jpg)
Diagnóstico y anti-CCPDiagnóstico y anti-CCP
Silveira IG, Burlingame RW, von Mühlen C a, Bender a L, Staub HL. Anti-CCP antibodies have more diagnostic impact than rheumatoid factor (RF) in a population tested for RF. Clinical rheumatology. 2007;26(11):1883-9.
![Page 56: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/56.jpg)
Diagnóstico y anti-CCPDiagnóstico y anti-CCP
Silveira IG, Burlingame RW, von Mühlen C a, Bender a L, Staub HL. Anti-CCP antibodies have more diagnostic impact than rheumatoid factor (RF) in a population tested for RF. Clinical rheumatology. 2007;26(11):1883-9.
![Page 57: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/57.jpg)
Diagnóstico y anti-CCPDiagnóstico y anti-CCP
Silveira IG, Burlingame RW, von Mühlen C a, Bender a L, Staub HL. Anti-CCP antibodies have more diagnostic impact than rheumatoid factor (RF) in a population tested for RF. Clinical rheumatology. 2007;26(11):1883-9.
![Page 58: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/58.jpg)
Diagnóstico y anti-CCPDiagnóstico y anti-CCP
Silveira IG, Burlingame RW, von Mühlen C a, Bender a L, Staub HL. Anti-CCP antibodies have more diagnostic impact than rheumatoid factor (RF) in a population tested for RF. Clinical rheumatology. 2007;26(11):1883-9.
![Page 59: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/59.jpg)
• Comportamiento de la Enfermedad
Pronóstico Clínico
Peor?Curso más agresivo?
Actividad (RFA, DAS28)MEAMortalidadRespuesta a DMARD
AR/anti-CCP+•Diferencias según estudios•Rol pronóstico importante•Peor pronóstico en pacientes con AR/anti-CCP+•Comportamiento clínico similar en pacientes con AR/anti-CCP+ comparados con pacientes (-)•Mayor mortalidad en pacientes seropositivos
Szodoray P, Szabó Z, Kapitány A, et al. Anti-citrullinated protein/peptide autoantibodies in association with genetic and environmental factors as indicators of disease outcome in rheumatoid arthritis. Autoimmunity reviews. 2010;9(3):140-3.
![Page 60: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/60.jpg)
• Cohorte de 454 pacientes con AR• 228 Anti-CCP(+), 226 Anti-CCP(-)• Seguimiento por 4 años• Síntomas tempranos, conteo articular, destrucción Rx• Anti-CCP(+): Mayor conteo articular (AI), destrucción radiológica más severa• Fenotipo similar respecto a presentación clínica, pero difiere en el curso de
la enfermedad
![Page 61: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/61.jpg)
• Comportamiento de la Enfermedad
Pronóstico Rx
Curso más severo?Mayor destrucción articular?Evidencia de Erosiones?
AR/anti-CCP+- Enfermedad más severa, mayor destrucción articular- Progresión radiológica marcada- Enfermedad erosiva más agresiva- Selección de DMARD según probabilidad de enfermedad erosiva
Szodoray P, Szabó Z, Kapitány A, et al. Anti-citrullinated protein/peptide autoantibodies in association with genetic and environmental factors as indicators of disease outcome in rheumatoid arthritis. Autoimmunity reviews. 2010;9(3):140-3.
![Page 62: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/62.jpg)
• 157 Pacientes Colombianos con AR• Historia familiar de AR, MEA, FR, anticuerpos anti-CCP, Polimorfismo TNF
308, HLA-DRB1• Cambios Radiográficos• Método de Sharp-van der Heijde• DEA
![Page 63: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/63.jpg)
• Cohorte 238 pacientes con AR, seguimiento por 10 años• Anti-CCP, FR-IgM, VSG, sexo femenino predictores independientes de
progresión radiográfica• Pacientes con altos niveles de anti-CCP, especialmente en riesgo de
desarrollar cambios• Anti-CCP predictor independiente más fuerte en progresión radiológica (OR
4,0). 3,1-3,2-3,3
![Page 64: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/64.jpg)
• Presencia de anti-CCP basales estuvieron fuertemente asociados con prevalencia de erosiones (OR 2,53) y desarrollo de las mismas en un periodo de 5 años (OR 10,2)
• Mayor que FR (1,63)• A pesar de su asociación con la presencia, el desarrollo y la extensión de las
erosiones, la sola presencia de anti-CCP no era una medida suficientemente válida para la toma de decisiones clínicas
![Page 65: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/65.jpg)
Enfoque Terapéutico
Selección de DMARD?Mejor efectividad Rituximab en pacientes con AR-Seropositiva
![Page 66: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/66.jpg)
• Comportamiento de la Enfermedad
Seguimiento
• Parecen no tener utilidad• Títulos se pueden modificar durante
tratamiento en algunos estudios con anti-TNF
Pronóstico Clínico
Pronóstico Radiológico
![Page 67: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/67.jpg)
Conclusiones
![Page 68: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/68.jpg)
anti-CCPanti-CCPPredicciónPapel Fisiopatológico?Dx: S, E, VPOrientación terapéuticaSeguimiento
anti-CCPanti-CCPPredicciónPapel Fisiopatológico?Dx: S, E, VPOrientación terapéuticaSeguimiento
• Comportamiento de la Enfermedad?
Peor Pronóstico
Mayor daño articular
Medio Ambiente
Inmuno- genética
![Page 69: anti-CCP vs. Factor Reumatoide](https://reader038.fdocuments.us/reader038/viewer/2022102815/556e2180d8b42a6a2c8b5060/html5/thumbnails/69.jpg)
…Gracias