1 We will provide direction and light to minds lost in the shadow of Psychiatric illnesses Ricerca...

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We will provide direction and light

to minds lost in the shadow

of Psychiatric illnesses

Ricerca accademica e industriale nel 6°PQ: il Progetto Integrato GENDEP

(Genome-based therapeutic drugs for depression)

Enrico Domenici

Molecular Psychiatry, DirectorCenter of Excellence for Drug Discovery, Psychiatry

GSK Medicines Research Centre, Verona

25 Ottobre 2006

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GSK Italia: il contributo alla Ricerca

Centro ricerche di Verona l’unico polo strategico al di fuori di USA/GB

coordina poli di ricerca in GB, Spagna e USA gestisce tutte le fasi di sviluppo di nuovi

farmaci unico riferimento GSK per la psichiatria

Investimenti in ricerca oltre 100 milioni di euro

Occupazione 619 ricercatori di cui 10% provenienti da 15 Paesi esteri

Dati al 31-12-2005

GSK investe in ricerca il 12% del totale dell’industria farmaceutica privata in Italia, a fronte di una quota di

mercato del 5,4%

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Il Centro Ricerche GSK di Verona

Sede del Centro di Eccellenza in Drug Discovery (CEDD) per la Psichiatria, uno dei nove CEDDs di GSK

Gestisce gruppi di ricerca in UK, US, Spagna e Singapore

Le attività di ricerca sono collocate nei due gruppi principali: Verona e Harlow, UK

Depressione Ansia Disturbi del sonno Dipendenza da droghe

d’abuso Disordini sessuali di

origine centrale

Schizofrenia Disordini bipolari ADHD

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Depressione: necessita’ di trattamenti efficaci e mirati

Efficacia comprovata nel trattamento solo per 50-60% dei casi per una malattia con notevole eterogeneita’ di disturbi e su basi patofisiologiche complesse

Farmacologia basata principalmente sull’ipotesi delle disfunzioni monoaminergiche

Eziologia della depressione: interazione gene/ambiente. Malattia complessa con componente ereditaria poligenica e forte contributo ambientale

Necessiata’ di ampliare la conoscenza dei meccanismi neurobiologici coinvolti

Necessita’ di comprendere l’effetto della diversita’ genetica nella vulnerabilita’ alla malattia e nella risposta ai trattamenti farmacologici

Opportunita’ offerte dalla conoscenza delle basi genetiche e dai nuovi approcci genomici e proteomici

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LSH-2002-1.2.1-3: Genome-based therapeutic drugsfor psychiatric disorders – INTEGRATED PROJECT

The research should focus on the functionalcharacterisation of the molecular mechanisms

of psychiatric therapeutics, the disorder to be addressedin particular is depression. The implications of ethical,

social, legal and public health aspects have to be considered.The research should lead to validated pharmacogenomic

methods for symptom improvement, the prediction of response to psychiatric drug treatment and the reduction

of adverse effects.

Call – Framework 6 Programme

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Un Network Integrato sulla Genomica della Depressione

GENDEP (genomics of depression) – Integrated Project, 6°PQ

“the 1st large first large scale multi-centre study to combine pharmacogenomic and pharmacoproteomic investigation in depression”

1. Studio prospettivo multicentrico randomizzato di farmacogenomica clinica, disegnato per studiare la base genetica e genomica della risposta al trattamento con antidepressivi

1000 patienti, 13 centri Genotipizzazione utilizzando geni candidati Studi genomici di trascrittomica (microarray) e

proteomici su sangue periferico (PBMCs e siero)

2. Modelli preclinici (effetto di antidepressivi sul fenotipo comportamentale e a livello molecolare tramite approcci genomici e proteomici)

3. Modelli cellulari in vitro, effetto di antidepressivi

Gli stessi farmaci, escitalopram and nortriptilina (Lundbeck) usati come riferimento in tutti i gruppi di lavoro

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I Participanti (CRs)

CR1: Institue of Psychiatry, London, UK

CR2: University of Wales College of Medicine, Cardiff, UK

CR3: BIOS, London School of Economics, UK

CR4: Trinity College Dublin CR5: Free University of Brussels,

Erasme Hospital - Brussels CR6: Central Institute for Mental

Health, Mannheim CR7: University of Bonn, Bonn CR8: Karolinska Instuitut,

Stockholm CR9: University of Milan

CR10: IRCCS-FBF Brescia CR11: University of Aarhus

Aarhus CR12: Institute of Public Health

Slovenia CR13: Roche Diagnostics

(joining) CR14: University of Zagreb,

Croatia CR15: Proteome Sciences plc,

UK CR16: University of Medical

Sciences, Poznan, Poland CR17: GSK – Stevenage (UK) CR18: GSK- Verona CR19: GABO

* Reclutamento pazienti per studi clinici* Partners industriali

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FP6: la procedura di applicazione

Espressione di interesse formulata formalmente in Luglio 2002

Notifica relativa alle aree soggette all’espressione di interesse selezionate per le “calls” per finanziamenti: Dicembre 2002

Marzo 2003: sottomissione della domanda di finanziamento del Progetto Integrato alla Commissione

Luglio 2003: risultati del processo di selezione Luglio-Dicembre 2003: negoziazione contrattuale

18 mesi piu’ tardi, Gennaio 2004……..firma del contratto

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Procedura di selezione: Evaluation Summary Report

Proposal No. : 503428Acronym : GENDEP

Overall remarks

This is an ambitious and extensive programme of research. The major strengths include: the quality and quantity of consortium ;

the two-stage approach (clinical and non-clinical) ; innovative ; the ELSI component ; the integration of divergent research methodologies.

Weaknesses include : relatively little emphasis on heterogeneity of adverse effects and symptom improvement ; sample size ; lack of transparency in the financial plan ; putative applicability of outcome to only a small proportion of depressive patients.

1. Relevance (Threshold 3/5; Weight 1) Mark: 4.5

2. Potential impact (Threshold 3/5; Weight 1) Mark: 4.0

3. S&T excellence (Threshold 4/5; Weight 1) Mark: 4.0

4. Quality of the consortium (Threshold 3/5; Weight 1) Mark: 4.0

5. Quality of the management (Threshold 3/5; Weight 1) Mark: 4.0

6. Mobilisation of the resources (Threshold 3/5; Weight 1) Mark: 3.5

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Procedure di Negoziazione

Recommendations for project negotiation:

A development plan, stating how the technology intended for pharmacogenomic testing is to be developed and utilised, must be provided.

A complete description of the funding for each partner must be submitted justifying individual expenditure(s)……...….. Additionally, the budget for partner 3 should be limited to 500k€, the costs of clinical trials can only be funded up to 50% and the pharmaceutical industrial partners’ funding (17 and 18) should be limited to 300k€. In this way, a maximum overall figure of 7.200.000 € in requested funding must not be exceeded.

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Finanziamenti

Genome-based therapeutic drugs for depression (GENDEP), integrated project, finanziato all’interno del Framework 6 Programme, contract number LSHB-CT-2003-503428 (2004-2006)

Costi eleggibili totali: Finanziamento : 8.5 Milioni di Euro 7.5 Milioni di Euro

Costi eleggibili GSK Finanziamento600.000 Euro 300.000 Euro GSK - Stevenage UK

335.000 Euro 130.000 Euro GSK - Verona

Risorse dedicate (GSK- Verona): circa 35 mesi-uomo/due anni, pari a 1.5 FTE (1 ricercatore post-doc + 0.5 ricercatore senior); 2 studenti

* basati sul modello “full costs” (massimo grant richiedibile sulle attivita’ di ricerca e sviluppo tecnologico : 50%)

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Gestione del progetto integrato

Governing BoardGoverning Board Project Executive BoardPEB

Project Executive BoardPEB

ParticipatingInstitution 1












Subproject Leader

Subproject Leader

Project Coordinator

European CommissionProject Officer

European CommissionProject OfficerCONTRACT

CONSORTIUMAGREEMENT

PROJECTHANDBOOK





ProjectManagement

Office

ProjectManagement

Office

Subproject Leader

Subproject Leader

Activity A 1Task Force Group






Subproject Leader

Subproject Leader

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Approccio multidisciplinare all’interno del network GENDEP

Modelli in vitrocolture primarie

Modelli animali: ratto Le linee Flinders come modello

di depressione Deprivazione materna Learned Helpnessness

Tessuti cerebrali e periferici

Pharmacogenetica 1a fase: geni candidati 2a fase: conferma e analisi geni

candidati dagli studi preclinici

PharmacogenomicaProfili di espressione genica/proteomica

siero/PBMC

Modelli animali: topo Quattro ceppi inbred

caratterizzati da diversa risposta agli antidepressivi e livelli di ansia basale

Tessuti cerebrali

Studio clinico (responders/non responders)

GSK - Verona

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Il contributo di GSK-Verona nel gruppo di studio preclinico: proteomica in modelli animali

Identificazione tramite proteomica di networks coinvolti nella vulnerabilita’ allo stress e alla risposta farmcologicaesempio:modulazione differenziale in Flinders resistant vs Flinders sensitive

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Risultati attesi

Dati di associazione tra biomarkers e risposta ad agenti antidepressivi, relativamente a biomarcatori basati su DNA e su prodotti di espressione genica

Dati su mRNA e proteine regolati differenzialmente in modelli animali di depressione con roditori e dati di proteomica funzionale e di plasticitia’ neuronale

Dati su mRNA e proteine regolati differenzialmente in modelli cellulari trattati con antidepreressivi

Dati su mRNA e proteine regolati in modo analogo nei diversi sistemi analizzati o tramite i diversi approcci metodologici

Dati sulle implicazioni etiche, legali e sociali (ELSI; Ethical, Legal and Social Implication) relative agli studi di farmacogenomica, inclusi dati sulle aspettative pubbliche e del paziente e analisi costo/beneficio

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Feedbacks al Comitato Economico e Sociale Europeo

Comitato economico e sociale europeo

INT/286Valutazione quinquennale

attività di ricerca (1999-2003)

Bruxelles, 10 marzo 2006

PROGETTO PRELIMINARE DI PARERE RIVEDUTOdella sezione specializzata Mercato unico, produzione e consumo

in merito alla Comunicazione della Commissione al Consiglio, al Parlamento europeo, al Comitato economico e sociale europeo e al Comitato delle regioni in relazione alla valutazione

quinquennale delle attività di ricerca (1999-2003) svolta da esperti indipendenti di alto livello

COM(2005) 387 def.

Ai consiglierimembri del gruppo di studio Valutazione quinquennale attività di ricerca (1999-2003)

della sezione specializzata Mercato unico, produzione e consumo

•La relazione costituisce la terza valutazione quinquennale dei programmi quadro di ricerca (PQ), e prende in esame la loro attuazione e i risultati conseguiti nel periodo 1999-2003. Le raccomandazioni riguardano la parte rimanente del Sesto PQ, fino al 2006, e suggeriscono miglioramenti all'impostazione e agli orientamenti anche per i prossimi PQ.

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Raccomandazioni del Gruppo di Esperti concernenti il PQ

1. la politica della RST europea deve essere più focalizzata rispetto alle priorità generali, riducendo la specificità a livello dei singoli programmi;

2. il PQ dovrebbe favorire la leadership europea a livello mondiale attraverso l'eccellenza nella ricerca, programmi di ricerca a più lungo termine e una accentuazione più forte sull'innovazione radicale e la ricerca "a rischio";

3. il ruolo dell'industria negli indirizzi e nella partecipazione al PQ deve essere potenziato. In particolare, le PMI ad alta tecnologia dovrebbero essere messe nella condizione di trovare più interessante la partecipazione diretta;

4. per l'elaborazione e l'attuazione dei futuri programmi quadro è necessaria una definizione semplice ma ben fondata di "valore aggiunto europeo";

5. la gestione del programma quadro dovrebbe essere semplificata (per quanto riguarda le procedure di partecipazione, la gestione e il controllo finanziario dei progetti);

6. la scelta degli strumenti dovrebbe essere più flessibile (per rispettare le caratteristiche particolari dei progetti di RST finanziati);

7. i programmi concernenti le risorse umane e la mobilità dovrebbero essere ampliati, con un maggiore collegamento con i programmi nazionali o regionali, e un più forte accento sulla mobilità tra i settori pubblico e privato e su quella da e verso i paesi terzi;

8. il PQ deve continuare ad affrontare il tema della fiducia e della legittimazione della scienza e della tecnologia in Europa;

9. le regole in materia di diritti di proprietà intellettuale nell'ambito dei PQ dovrebbero essere implementate, avviando anche una consultazione dei principali soggetti interessati;

10.la valutazione del PQ dovrebbe essere approfondita e sistematica, in modo da rispecchiare la natura interattiva dell'innovazione

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Conclusioni

Ricerca industriale ⇏ ricerca applicata Anche le compagnie multinazionali sono interessate ad ampliare le

conoscenze e la ricerca di base tramite l’accesso a network qualificati

Partecipazione industriale ⇏ ricerca di finanziamenti Il rapporto sfavorevole costi di gestione/benefici economici rende la

motivazione finanziaria secondaria nella decisione di partecipare ad un network

L’esperienza acquisita nei Programmi Quadro precedenti da’ alcuni suggerimenti:

Snellire gli aspetti burocratici - contrattuali, con chiare linee-guida Favorire l’identificazione di aree strategiche per il rilancio della

ricerca in italia tramite sinergie accademia-industria Aumentare l’integrazione accademia-industria tramite la mobilita’ di

ricercatori e lo scambio di conoscenze tecniche e di base

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