扩张型心肌病免疫诊治进展 - FUMED.COM.CN

ICUHInstitute of Cardiology Union Hospital

武汉协和医院

扩张型心肌病免疫诊治进展

廖玉华

华中科技大学同济医学院心血管病研究所

附属协和医院心内科

生物靶向治疗教育部重点实验室


近20年中国VCM/DCM患者抗心肌抗体(AHA)检出资料荟萃

作者地区研究时间

（年）

VCM

（例）

DCM

（例）

VCM/DCM的AHA检出率（%）健康人

（例）

ANT抗体 β1AR 抗

体

M2R抗体 MHC抗体 Ca2+ 通道

抗体

AHA

肖楠[10] 5个研究荟萃（山东/

江苏/湖北/河南/吉林）

1996-2001 20843 - 58.2 42.7 54.7 53.3 NA 34/683

Liu[11] 山西太原 1999 - - - - - - - 66/408

苑海涛[12] 湖北武汉 2000 - 40 64.6 54.2 41.7 47.9 NA 4/40

林玲[13] 云南昆明 2001-2007 - 747 93.2 96 NA NA NA NA

付卿卿[14] 湖北武汉 2002-2005 - 301 60.74 62.39 60.14 59.47 NA NA

肖华[16] 湖北武汉 2004-2005 - 60 56.67 NA NA NA 48.33 4/60

Xiao[9] 湖北武汉 2006-2010 - 80 NA NA NA NA 47.6 NA

瞿新[16] 湖北郧阳 2009 48 43 72.9/83.7 NA NA 64.6/ 7.4 NA 1/58

严小飞 [17] 武汉/西安/哈尔滨 2011-2014 176 226 90.3/91.5 97.3/98.9 NA 94.7/88.6 98.7/98.9 -

袁璟廖玉华. 临床心血管病杂志,2015,31(2):115-118


分子模拟：心肌蛋白与病毒蛋白的同源性

CVB3 1218-1228 CRIEPVCLLLH

ANT 27-36 CGGPIERVRLLLQ

Mouse hepatitis virus AVVPFGGAAY

ß1-adrenoceptor LVVPFGATIV

Human cytomegalovirus LNVLVITTIL

ß1-adrenoceptor GNVLVIVAIA

Schwimmbeck PL. Clin Imm Immunopath,1993,68:135

Hoebeke J. Int J Cardiol, 1996,54:103

virul Proteins cardiac Peptides


病毒性心脏病肠病毒与抗ADP/ATP载体抗体检测的一致性

EVs-RNA in sera

Positive Negative(n=41) (n=19)

Antibody-ADP/ATP

Positive (n=35） 30 5

Negative (n=25) 11 14

ｘ2=11.73，P<0.001， r=0.442

刘颖，廖玉华。临床心血管病杂志，1999,15:106-9


CD4+ Th cells

Yuan J, Liao YH,et al. J Clin Immunol. 2010, 30:226–234

急性病毒性心肌炎患者Th17细胞功能亢进，辅助B细胞产生抗心肌抗体

Th17=CD4+INF-γ-IL-17+

Th1= CD4+ INF-γ+IL-17-

Th2= CD4+ IL-4+ IL-17-

* P<0.05 and ** P<0.01 versus Healthy

# P<0.05 and ## P<0.01 versus AVMC


Yuan J, et al. Intern Immunopharma 2010;10: 272–27

Yuan J, et al. J of Immunology, 2010, 185: 4004–4010

急性病毒性心肌炎小鼠模型IL-17促进病毒复制，IL-17单克隆抗体增加IFN-γ心肌表达并抑制病毒复

制和B细胞产生自身抗体

IL-17促进病毒复制 IFN-γ抑制病毒复制

IL-17促进B淋巴细胞增殖 IL-17促进抗ANT抗体分泌*p<0.05 vs LPS or LPS+isotype control


增殖抑制试验比较扩张型心肌病患者和正常人群CD4+CD25highCD127 lowTreg细胞调节活性

细胞分离出来后加入抗CD3(1.5 mg/ml)和抗CD28(2 mg/ml)预先包被的平板中，孵育三天后，加入3H标记胸腺嘧啶核苷检测细胞增殖活性

Hongxia Tang,et al. Heart 2010;96:765-772.


Acute Virus

Myocardial

Damage

DCM

病毒性心肌炎-扩张型心肌病的免疫发病机制

Imbalance

Th1/Th2

Th17/Treg

＋＋

IL-17A,IL-17F

AVMC

Th1

Th2

Th17

Treg

IL-4,IL-5

DCM

B

Th0

CTL

＋＋

AHA

IFN-γ,TNF-α

＋＋AVMC

TGF-β,IL-10

DCM

X


一种抗心肌抗体检测试剂盒的验证评价

组别 Anti-ANT-Ab Anti-β1AR-Ab Anti-MHC-Ab Anti-CC-Ab

对照组(210例) 26（12.4） 54（25.7） 38（18.1） 77（36.7）

DCM组(226例) 204（90.3）1) 220（97.3）1) 214（94.7）1) 223（98.7）1)

AVMC组(176例) 161（91.5）1) 174（98.9）1) 156（88.6）1) 174（98.9）1)

颜小飞等. 临床心血管病杂志，2015，31（2）：125-128

病毒性心脏病与对照组抗心肌抗体阳性结果例（%）

与对照组比较，1)P< 0.01


亲和纯化的抗L-型钙通道自身抗体诱导室性心律失常和动作电位改变

Xiao H, et al. Eur J Heart Fail 2011; 13: 264-70


扩张型心肌病患者抗L-型钙通道自身抗体致室性心律失常和猝死

Positive (n = 39) Negative (n = 41) P Value

Age (years) 53±14 51±15 NS

Sex F/M (n) 9/30 9/32 NS

Presence of ventricular arrhythmias

n (%) 36/39 (92.3%) 29/41 (70.7%) 0.013

VPBf n (%) 35/39 (89.7%) 27/41 (65.9%) 0.011

VPB (frequency in 24 hours) 3214±2587 1409±2165 < 0.001

VTg n (%) 23/39 (59.0%) 10/41 (24.4%) 0.002

VT (frequency in 24 hours) 48±51 41±39 0.035

Follow-up (32±8 months)

Primary end point (sudden death) 8/39 (20.5%) 2/41 (4.9%) 0.045

Secondary end point (all- cause death) 10/39 (25.6%) 8/41 (19.5%) NS



Sudden Death in DCM

Calcium Channel of Myocyte

INa-Ca

ICa-L

[Ca2+]i

CC-AAb in DCM

Prolongation of APD and EAD

Ventricular Tachycardia

DCM患者CC-AAb

致猝死的机制



1、针对心力衰竭的治疗

• 针对DCM心力衰竭各个阶段进行治疗• 国内多中心资料将DCM分为三期：1、早期：针对病因和发病机理的治疗

β-阻滞剂、ACEI

2、中期：针对心脏扩大、射血分数降低的治疗利尿剂、 ACEI/ARB、 β-阻滞剂、螺内酯

3、晚期：针对顽固性终末期心力衰竭的治疗利尿剂、ACEI/ARB、地高辛、心脏移植

4、栓塞的预防：口服阿司匹林75mg～100mg/天口服华法令，调节剂量使INR保持在2～2.5之间

5、改善心肌代谢：辅酶Q10片，曲美他嗪

廖玉华等．扩张型心肌病．中华心血管病杂志，2007，35(1):5-9


2、感染/免疫性扩张型心肌病的免疫学治疗

① 阻止自身抗体效应

② 免疫吸附抗体

③ 免疫调节：静脉注射免疫球蛋白

④ 抑制抗心肌抗体的产生：实验研究发现抗CD4单

抗可以抑制CD4+Th2细胞介导产生抗心肌自身抗

体，可望早期阻止DCM的进展


探索性治疗


针对DCM病因的治疗

• 改变不良的生活方式：

• 酒精性心肌病早期诊断与戒酒是其重要的治疗原则

• 围产期心肌病是一种异质性心肌病，大多数患者预后良好，但也有部分患者表现为DCM难治性心力衰竭


Bern C. NEJM 2015;373:456-66

Chronic Chagas Heart Disease:

scale of the problem

• estimated global prevalence of T.cruzi infection:

6 mln people (2010)

• 20-30% of T cruzi – infected individuals will develop

cardiomyopathy within 20 years after being infected

• cardiac involvement is the main cause of death

in chronic Chagas disease

BENEFIT Trial：BENznidazole

Evaluation For Interrupting

Trypanosomiasis

苄硝唑评价阻止克氏锥虫病

BENEFIT试验设计

• BENEFIT试验纳入了2854例携带克氏锥虫（可引发Chagas病及典型Chagas心肌病[CCM]特征）的患者，受试者随机接受40~80天的安慰剂或苄硝唑治疗，随访5.4年

• 主要终点：全因死亡、心脏骤停、持续室性心动过速、植入起搏器或除颤器、心脏移植、新发心衰与卒中、系统性或肺栓塞复合事件

BENEFIT：PCR Negativization（66.2% vs. 33.5%）苄硝唑治疗组锥虫阴性率较安慰剂组明显升高

不同国家受试者的寄生虫DNA检测量变化有所差异，哥伦比亚与萨尔瓦多受试者的反应明显低于其他国家受试者（2年及5年时OR 1.33与0.96）

BENEFIT试验：主要终点

苄硝唑组

空白组

随访时间（年）

苄硝唑组与空白组主要终点发生率相似Chagas心肌病由锥虫感染后免疫反应所引起

Chagas心肌病患者血清检测出抗β1肾上腺素受体抗体


1．β-受体阻滞剂

• 抗β1-受体抗体介导心肌细胞损害，早期进行美托洛尔

治疗，会得到更好的疗效

• 适用于心率快、室性心律失常，抗β1-受体抗体阳性的

病人

• 美托洛尔从6.25mg 每日2次开始，逐渐增加到25～100

mg 每日2次

• 卡维地洛6.25mg每日1次开始，逐渐增加12.5～25 mg

每日2次

阻止自身抗体的作用-1



MDC试验

• DCM345例，MG组 n=177 and PG组 n=168 年龄16-

75岁

美托洛尔10mg/day →100~150mg/day

心衰治疗：digitalis、diuretics、ACEI

随访18个月

MDC试验提示美托洛尔治疗改善DCM心衰患者的生活

质量

Wagstein F，et al. Lancet，1993，342:1441-46



2、地尔硫卓：扩张型心肌病患者血清抗ANT抗体和抗钙

通道抗体通过增加心肌细胞膜钙电流介导心肌细胞损伤

，应用钙拮抗剂可以保护心肌细胞

临床试验证明地尔硫卓治疗DCM安全有效，适合于

DCM的早期、抗ANT抗体阳性患者

其主要药理机制是干预抗体介导心肌损害和保护心肌

用法：地尔硫卓30 mg，每日2～3次

Liao YH. Int J Cardiol, 1998, 64:25-30.

阻止自身抗体的作用-2



ISDDC试验

ISDDC trial

为了评价地尔硫卓对DCM患者心功能和预后的影响多

中心、随机、安慰剂对照，治疗随访6~12月

DCM病人221例, PG n=107和DG n=114 平均年

龄46±12岁

地尔硫卓60~90 mg/day or Vit B1 60mg/day

心衰治疗: 地高辛、利尿剂、ACEI

• 平均随访7.8月




ISDDC扩张型心肌病预后分析


安慰剂组

n=107

地尔硫卓组

n=114

门诊治疗 63 (58.9) 102 (89.5 )***

重复住院治疗 44 (41.1) 12 (10.5 )***

死亡 12 (11.2) 4 (3.5 )**

Compared with placebo group ** p<0.05, ***p<0.01



Before After

LVEDd> 70 mm(n=28)

LVEDd 77.61±5.38 74.50 ±8.92*

EF 27.68 ± 11.69 33.71 ± 12.64*

LVEDd< 70 mm (n=86)

LVEDd 61.34 ± 4.91 56.88 ± 5.32**

EF 38.76 ± 8.75 46.07 ± 7.88**

Compared with before treatment, * p>0.05, ** p<0.01

ISDDC trial

地尔硫卓治疗心功能亚组分析



DCM自身抗体的免疫吸附治疗

• 在心衰治疗基础上，采用免疫吸附法清除DCM患者血

液中抗β1-受体抗体，随访1年：

DCM组

LVEF增加15%（22.3±3.3% to37.9±7.9 %)

LVEDd减少14.5%（74.5 ± 7.1 to 63.7 ± 6.0 mm）

对照组

LVEF（23.8 ± 3.0 to 25.2 ± 5.9%）没有改善

LVEDd减少 3.8%

• 结论：临床实验证实清除DCM患者血液中抗β1-受体抗

体可以改善心功能

Schimke I,et al. J Clin Apher，2005，20:137-42


武汉协和医院心内科开展我国首例扩张型心肌病免疫吸附治疗

• 2016年1月11日武汉协和医院程翔教授团队选择一位49岁女性扩张型心肌病患者连续5天每天7小时的持续免疫吸附，将患者体内的90%以上的球蛋白吸出体外，抗心肌抗体检测转为阴性，再补充正常人的球蛋白以保证患者的正常免疫力

• 治疗完成后患者激动万分，她的心衰症状明显好转，目前正在随访


IL-1受体拮抗剂预防AMI患者心脏重构

• 应用anakinraIL-1受体拮抗剂抑制IL-1能够

预防AMI患者梗死后心脏重构

• 可能机制是预防炎症和抑制炎症介导心脏

重构进展

Abbate A,et al. Am J Cardiol, 2010, 105: 1371-1377


阿托伐他汀抑制Th1免疫应答、抑制炎症反应

*P<0.05

IFN

-γ（

%）

γ干扰素(IFN-γ) 由Th1淋巴细胞产生。阿托伐他汀显著抑制AMI患者Th1的免疫应答，提示阿托伐他汀通过调节Th1/Th2 功能平衡，抑制炎症反应，从而改善AMI患者的心功能

Cheng X, Liao YH, et al. Eur J Heart Fail. 2005;7:1099–1104

人体研究体外研究

IFN

-γ（

%）

阿托伐他汀（ μmol/L）阿托伐+甲羟戊酸

阿托伐对照阿托伐对照

基线治疗后

*与基线相比P<0.05#与阿托伐3 μmol/L组相比P<0.05

阿托伐他汀+甲羟戊酸组IFN-γ水平显著高于阿托伐他汀3μmol/L组，提示阿托伐他汀抑制Th1免疫应答是通过抑制HMG-CoA还原酶路径而实现

他汀抑制Th1细胞应答


阿托伐他汀增加Treg数量恢复其抑制功能

增加Treg数量恢复Treg抑制细胞增殖的功能

他汀改善Treg细胞应答

*

0

1

2

3

4

5

6

CHFcB CHFaB CHFc1 CHFa1

CD

4+

CD

25

+F

ox

p3

+ T

cell

s/C

D4

+ T

cell

s (%

)

*

*

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

4.5

A0 A 1 A 5 A 10

CD

4+

CD

25

+F

ox

p3

+ T

cel

ls/C

D4

+ T

cel

ls (

%)

对照阿托伐

基线

阿托伐他汀（umol/L）

对照阿托伐

治疗后

*与基线比较p<0.05

0 1 5 10

*与未加他汀比较p<0.05

* * *

* *

*

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1:1 1:2 1:4

Treg:responders ratio

% s

up

pressio

n

A0

A5

A10

阿托伐他汀 (0umol/L)



*与未加他汀比较p<0.05

Ding, YJ, Cheng, X et al. CIRCULATION. 2008;18: S1025.


瑞舒伐他汀抑制p38MAPK活性改善MI大鼠心肌细胞炎症细胞因子表达

*P < 0.05

瑞舒伐他汀降低MI大鼠心肌胶原积分

瑞舒伐他汀降低MI大鼠心肌细胞TNF-α蛋白表达

瑞舒伐他汀抑制MI大鼠心肌细胞p38磷酸化

*P < 0.05 *P < 0.05

Xu YY, et al. Am J Med Sci 2010;340:121–127

药物调节心肌细胞因子的产生


RAS抑制剂调节AMI心脏细胞因子表达

RAS抑制剂对缺血心肌细胞具有免疫调节作用：

1. 卡托普利能够减少AMI大鼠心脏TNF-α和IL-6表

达，明显改善梗塞后大鼠的存活、心功能和心脏

重构 [1]

2. 厄贝沙坦和奥美沙坦能够减少AMI大鼠心脏TNF-

α, IL-1和IL-6 表达和预防心脏功能不全 [2,3]

1.Lapointe N,et al. J Am Coll Cardiol, 2002, 39: 1692-1698

2.Berthonneche C,et al. Cardiovasc Drugs Ther, 2005, 19: 251-259

3. Sandmann S, et al. Blood Press, 2006, 15: 116-128


*P < 0.01 vs. Sham group. # P < 0.05 vs. MI group

A

#

*

#

*

*

#

*

0

0.5

1

1.5

2

Sham MI MI-B

Cytokine/ß-actin

TNF-α

IL-1ß

IL-6

IL-10

B

美托洛尔调节MI心肌细胞因子的产生

程翔, 廖玉华等. 中华心血管病杂志, 2005;33(5):448-452


芪厉强心改善MI大鼠心功能

Group 1 week 4 weeks

MI1 MI-Q1 S1 MI4 MI-Q4 S4

LVEDd (mm) 5.4±0.3* * 4.5±0.3 3.5±0.2 6.2±0.8* 4.7±0.5** 3.2±0.5

EF (%) 56±18* 76±7* * 85±8 42±3 * 79±8 * 92±3

FS (%) 26±10* 39±7* * 50±8 18±2 * 42±9* * 58±4

*means P＜0.05, * * means P ＜0.01

Xiao H, Liao YH, et al. Cell Immunol. 2009;260:51-55

ES

ED

MI-Q4MI4MI-Q1MI1 S


*means P＜0.05, * * means P ＜0.01

芪厉强心改善MI大鼠细胞因子失衡

Group 1 week 4 weeks

MI1 MI-Q1 S1 MI4 MI-Q4 S4

TNF-α 26.50±7.06 ** 1.70±0.703 * 0.61±0.18 137.0±33.99**1

4.46±2.23* 3) 0.29±0.147

IL-10 7.27±3.099 * 85.94±30.08 * 0.81±0.15 5.01±1.150**1)

180.8±27.39*3)

0.33±0.102

TNF-/ IL-10 3.91±0.878 * 0.02±0.006** 0.79±0.32 26.40±10.19** 0.03±0.008* 0.93±0.130

TGF-β 11.57±1.99* 77.53±13.02** 0.38±0.21 49.63±6.31* 195.85±85.1*

*

0.24±0.152

Xiao H, Liao YH, et al. Cell Immunol. 2009;260:51-55


1.Lapointe N,et al. J Am Coll Cardiol, 2002, 39: 1692-1698

2.Berthonneche C,et al. Cardiovasc Drugs Ther, 2005, 19: 251-259

3. Sandmann S, et al. Blood Press, 2006, 15: 116-128

JACC, 2012

J Immunol, 2010

J Clinical Immunol, 2005

J Clin Immunol. 2010

Intern Immunopharma 2010Cell Physiol Biochem. 2010 Plos One. 2011Heart, 2010Basic Res Cardiol, 2012

Acute

Myocardial

Damage

CHF

DCM

心衰T细胞介导免疫发病机制

Imbalance

Th1/Th2

Th17/Treg

＋＋

IL-17A,IL-17F

AVMC、AMI

Th1

Th2

Th17

Treg

IL-4,IL-5

VMC-DCM

B

Th0

CTL

＋＋

AHA

IFN-γ,TNF-α

＋＋AVMC、AMI

TGF-β,IL-10

CHF、DCM

X

↑

↓

他汀

他汀

RAS抑制剂β-受体阻滞剂芪苈强心

与免疫调节治疗


扩张型心肌病的免疫机制与治疗

心衰常规治疗

电压门控钙通道

细胞内钙超载细胞损害心脏扩大

病毒持续感染和自身免疫反应

扩张型心肌病

心衰无心衰严重心衰

抗钙通道抗体抗ß1-受体抗体

受体门控钙通道

免疫吸附抗体免疫吸附抗体

ß1-受体阻滞剂地尔硫卓

免疫调节治疗


非药物治疗

• 猝死的预防：主要是控制诱发室性心律失常的可逆性因素：① 纠正心衰，② 纠正低钾低镁，③ 改善神经激素机能紊乱，选用ACEI和β-受体阻滞剂，④ 避免药物因素毒副作用，⑤ 胺碘酮(200mg/天)控制心律失常，

⑥ ICD

• 心脏再同步化治疗（CRT）：8个全球大范围随机临床试验资料提示，LVEF＜35%、NYHA心功能3-4级、QRS间期＞120ms伴有室内传导阻滞的严重心力衰竭患者是CRT治疗的适应症

• CRT安装要慎重，注意病人心室壁厚度



外科治疗

• 左室辅助装置治疗可提供血液动力学支持，建议：①

等待心脏移植，②或不适于心脏移植的患者，③或估

计药物治疗1年死亡率大于50%的患者，给予永久性

或“终身”左室辅助装置治疗

• 心脏移植是目前唯一已确立的外科治疗方法，用于常

规内科或介入等方法治疗无效的难治性心力衰竭

• 2015年武汉协和医院心脏移植102例



病毒性心肌炎演变扩张型心肌病的监测和防治策略研究

口服芪苈强心胶囊治疗对扩张型心肌病患者心功能改善和免疫调节作用的多中心、随机、

双盲和安慰剂对照的临床试验研究

QLQX-DCM临床试验

国家十二五支撑计划项目

华中科技大学协和医院牵头

全国24家医院参加

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