¿Como usar artículos sobre pruebas diagnosticas?

Dr. Miguel Maldonado AvilaUrólogo

Maestro en Ciencias MédicasHospital General de MéxicoCiudad de México, México

Marzo 2014

PICOT

• Population• Intervention• Comparison• Outcome• Type

“ In patients at risk for bladder cancer (population), how does NMP22(intervention) compare to cystoscopy with urinary cytology (comparison) in making the diagnosis of bladder cancer (outcome) ?” Prospective trial or cohort trial (Type)

La búsqueda en Pubmed

¿Son los resultados validos?

• ¿Hubo una comparación cegada con respecto al referente standard?

• Grossman y cols. utilizaron la cistoscopia• Cistoscopia es mas útil para tumores papilares• Poco útil para CIS por lo que usamos citología • Idealmente biopsias- Costo

¿Son los resultados validos?

• ¿La persona que estaba evaluando la nueva prueba (index test) ignoraba el resultado de la misma al realizar la cistoscopia y viceversa?

• La falta de cegamiento puede hacer que la nueva prueba aparente ser mas útil o exacta de los que realmente es.

• Particularmente importante cuando tienen cierto grado de subjetividad.

¿Son los resultados validos?

• Cuando la interpretación es subjetiva (ej. citología o imagen de Rx), deben de interpretar los estudios DOS observadores.

• Pueden interpretarlas en forma diferente (Variabilidad inter-observador)

• Las pruebas que tienen BAJA concordancia entre los observadores pueden no ser FIDEDIGNAS en la practica clínica.

¿Son los resultados validos?

• Grossman et al mencionan que el personal que realizó la prueba NMP22 estaba CEGADA al resultado de la cistoscopia + citología.

• Así como los urólogos que realizaron la cistoscopia al resultado de la prueba NMP22.

• Cistoscopia mas minuciosa o “menor umbral” para decidir biopsiar una lesión sospechosa

• Citología urinaria lejos de la cistoscopia y en otro momento.

¿Incluyó la muestra un espectro de pacientes apropiados en quienes la prueba pudiera ser aplicada

en la practica clínica?

• Pacientes como los que vemos todos los días• En quienes existe incertidumbre• Distintos grados de severidad• Tumores pequeños de bajo grado hasta

tumores grandes de alto grado• Pacientes sin la enfermedad con síntomas

comúnmente asociados con CA de vejiga (ej. microhematuria)

¿Incluyó la muestra un espectro de pacientes apropiados en quienes la prueba pudiera ser aplicada

en la practica clínica?

• Es particularmente importante, ya que las pruebas diagnosticas se desempeñan en forma distinta dependiendo de la severidad de la enfermedad.

• Lo que se conoce como sesgo de espectro

Sesgo de espectro: Existe cuando la población investigada no refleja a la población general o a la población clínicamente relevante

¿Incluyó la muestra un espectro de pacientes apropiados en quienes la prueba pudiera ser aplicada

en la practica clínica?

• Grossman y cols. reportaron que los pacientes no tenían historia de CA vesical pero todos tenian “factores de riesgo para Ca de vejiga como tabaquismo o síntomas como hematuria o disuria”

• Fueron reclutados de distintos hospitales• No se proporciono un resumen detallado de cuales

fueron las indicaciones para la cistoscopia.• Parecen ser similares a los que evaluamos y

representan un espectro razonable en lo que respecta a CA vesical.

¿Los resultados de la prueba que esta siendo evaluada (NMP22) influyó en la decisión de realizar el standard

de oro?• Sesgo de verificación: Este se presenta cuando el estándar

de oro se emplea para verificar los resultados de la prueba evaluada en los casos positivos.

• Es mas frecuente cuando el standard de oro es una prueba invasiva (ej. Angiografía, biopsia, cirugía).

• En el caso de Grossman et al se muestra un diagrama de flujo el cual demuestra que a los 1,331 pacientes en quienes se realizó la NMP22, se realizó cistoscopia, INDEPENDIENTEMENTE del resultado de la prueba.

¿Los métodos para desarrollar la prueba fueron descritos con suficiente detalle para permitir la

replicación?• Se debe describir con suficiente detalle la metodología para

desarrollar la prueba.• Equipo o personal especialmente entrenado• ¿Es factible realizarlo en nuestro hospital?• Diferencias en los protocolos para la realización de la

prueba dan diferentes resultados• Grossman et al aportan suficiente información y en forma

detallada en la sección de métodos.• Aparentemente la NMP22 puede ser realizada por personal

clínico con entrenamiento básico y es factible de aplicarse para la mayoría de los urólogos.

El estudio de Grossman et al. CUMPLE con los criterios de validez primarios y secundarios

¿ Cuales son los resultados?

• Para todo paciente que requiere una prueba diagnostica todos los clínicos tenemos una estimación de la probabilidad de que el paciente tenga esa enfermedad.

• A eso le llamamos probabilidad pre-test• La información puede provenir de varias fuentes

incluyendo la literatura publicada en pacientes similares, registro de la institución, o incluso experiencia clínica personal.

• O de otros estudios que aporten datos sobre pruebas diagnosticas.

¿ Cuales son los resultados?

Varón de 70 añosFuma 100 cajetillas al año

40 añosSin factores de riesgo

¿Consideran que tienen el mismo riesgo de tener Ca de Vejiga?

¿ Cuales son los resultados?

• El siguiente paso es indagar: ¿Cuanto cambia el resultado de la prueba NMP22 la estimación pre-test que ya teníamos?

• Es decir los urólogos debemos estar interesados en las características de la prueba que nos indiquen la MAGNITUD y la DIRECCION del cambio en la probabilidad pre-test.

Likelihood ratioRazones de probabilidadRazones de verosimilitud

• La razón de probabilidades, constituye la comparación de proporciones entre sujetos con la alteración blanco y aquéllos que no la tienen, que presentan un nivel dado de resultado de una prueba de diagnóstico, sea ésta la presencia (o ausencia) de un signo, síntoma o resultado de un examen de laboratorio (o gabinete) .

LR +Likelihood ratio +

Razon de verosmilitud positiva

• Es la probabilidad de que la prueba sea positiva en individuos CON la enfermedad comparado con la posibilidad de que la prueba sea positiva en individuos SIN la enfermedad.

Evaluación de la prueba diagnóstica para cáncer de vejiga con atención al ensayo proteomico NMP22

Resultado de la prueba NMPP 22

SI cáncer de Vejiga NO cáncer de Vejiga

Positivos 44 179

Negativos 35 1,073

Totales 79 1,252

Tabla de 2 x 2 Standard de oroCistoscopia mas

citología

Prueba “nueva”NMP22

+ -

+

- Falso negativo

Verdadero positivo Falso positivo

Verdadero negativo

Falsos negativos

• Falsos negativos• Proporción de enfermos no detectada por la

prueba.• Individuos que la prueba no fue capaz de

identificar.• Constituye el complemento de la sensibilidad,

es decir, 100 - sensibilidad.• FN= Falsos negativos Total de enfermos

Falsos positivos

• Falsos positivos• Proporción de “sanos” no detectada

correctamente por la prueba. Son individuos que la prueba consideró erróneamente como sospechosos.

• Constituye el complemento de la especificidad, es decir, 100 - especificidad.

Si una prueba tuviera discriminación perfecta………..

Standard de oroCistoscopia mas

citología

Prueba “nueva”NMP22

+ -

+

-

Verdadero positivo

Verdadero negativo

¿ Que es y cómo se calcula la sensibilidad?

• Sensibilidad• Capacidad de una prueba para reconocer

correctamente a los enfermos.• Proporción de enfermos identificados por la

prueba por un resultado positivo.• S = Verdaderos positivos Total de enfermos

Sensibilidad

Prueba

Enfermedad

+ -

+

-

a b

c d

Sensibilidad= a/a+c

Proporción de gente con la enfermedad que tiene la prueba positiva

¿Cómo se calcula la sensibilidad?Resultado de la prueba

NMPP 22 SI Cancer de Vejiga NO Cancer de Vejiga

Positivos (a) 44 (b) 179

Negativos (c) 35 (d) 1,073

Totales 79 1,252

44/79= 0.557 x 100= 55.7 %

Verdaderos positivos entre el total de enfermos

Sensibilidad= a/a+c

¿Que es y cómo se calcula la especificidad?

• Especificidad• Capacidad de una prueba de reconocer

correctamente a los no enfermos.• Proporción de no enfermos identificados por

la prueba por un resultado negativo.• E= Verdaderos negativos Total de “sanos”

Especificidad

Prueba

Enfermedad

+ -

+

-

a b

c d

Especificidad= d/b+d

Proporción de gente sin la enfermedad que tiene la prueba negativa

Evaluación de la prueba diagnóstica para cáncer de vejiga con atención al ensayo proteomico NMP22

Resultado de la prueba NMPP 22

SI cáncer de Vejiga NO cáncer de Vejiga

Positivos (a) 44 (b) 179

Negativos (c) 35 (d) 1,073

Totales 79 1,252

Especificidad= d/b+d 1,073/1,252= 85.7%

E= Verdaderos negativos Total de sanos

Likelihood ratioRazones de probabilidadRazones de verosimilitud

• La razón de probabilidades, constituye la comparación de proporciones entre sujetos con la alteración blanco y aquéllos que no la tienen, que presentan un nivel dado de resultado de una prueba de diagnóstico, sea ésta la presencia (o ausencia) de un signo, síntoma o resultado de un examen de laboratorio (o gabinete) .

LR +Likelihood ratio +

Razon de probabilidad positiva

• Es la probabilidad de que la prueba sea positiva en individuos CON la enfermedad comparado con la probabilidad de que la prueba sea positiva en individuos SIN la enfermedad.

LR -Likelihood ratio -

Razón de probabilidad negativa

• Es la probabilidad de que la prueba sea negativa en individuos CON la enfermedad comparado con la probabilidad de que la prueba sea negativa en individuos SIN la enfermedad.

Likelihood ratio (+)Y (-)NMP22

Resultado de la prueba NMPP 22

SI cáncer de Vejiga

NO cáncer de Vejiga

Positivos 44 179

Negativos 35 1,073

Totales 79 1,252

• En el estudio de Grossman et al

• LR+=(44/79)/179/1,252)=• LR+= 3.90• LR-= (35/79)/1,073/1,252)=• LR-= 0.52

Likelihood ratio (+)Y (-)Citología urinaria

• En este caso Grossman et al no aportaron información suficiente para construir la tabla de 2 x 2 en el caso de citología urinaria….

• Pueden ser calculados a partir de los valores de sensibilidad y especificidad

• LR+ 19.8• LR- 0.85

¿Y ahora que hemos aprendido a como calcular los LR´s, como los aplicamos e interpretamos en la practica

clínica?

• LR´s indican por que factor ( es decir, cuantas veces mas) la nueva prueba diagnostica incrementaría o disminuiría la probabilidad pre-test de presentar la enfermedad (Cáncer de vejiga).

• Es decir una prueba positiva a NMP22 es 3.9 mas probable que ocurra en pacientes CON cáncer de vejiga que SIN cáncer de vejiga.

Interpretación de los LR´s

¿Y ahora que hemos aprendido a como calcular los LR´s, como los aplicamos e interpretamos en la practica

clínica?

• La importancia del efecto de los LR´s no esta solamente determinado sobre que tan grande o pequeño es el efecto sino también esta determinado por la probabilidad pre-test.

• Habiendo determinado los LR´s, ¿Cómo los uso para correlacionar la probabilidad pre-test con la probabilidad post-test?

Nomograma de Fagan

Probabilidad pre-test= 30 %LR+ para NMP22= 3.9Probabilidad post-test= 65%

Probabilidad pre-test= 30%LR+ para citología urinaria= 19.8Probabilidad post-test= 90 %

Este ejemplo demuestra que la citología es una

mejor prueba diagnostica que el

NMP22 al AUMENTAR la probabilidad de

detectar Ca de vejiga

Si la prueba NMP22 o la citología son negativas.. ¿Esto nos ayudaría a disminuir la probabilidad de Cáncer de vejiga?

Probabilidad pre-test= 30 %LR- para NMP22= 0.52Probabilidad post-test= 18 %

Probabilidad pre-test= 30%LR - para citología urinaria= 0.85Probabilidad post-test= 27 %

Comparando la probabilidad pre-test y post-test , notamos que la prueba NMP22 tiene mas posibilidades que la

citología para DISMINUIR la

probabilidad de presentar Ca de vejiga

Ninguna altero la probabilidad pre-test en forma muy significativa como para asegurarle al paciente que NO tiene Ca de vejiga.

Hay otras medidas para poder evaluar las propiedades de una prueba diagnostica

• Valor predictivo Positivo• Valor predictivo negativo

Valor predictivo positivo• Valor predictivo de una

prueba positiva• Indica la probabilidad de que

un individuo con una prueba positiva realmente se encuentre enfermo.

• VPPP = Verdaderos positivos• Total de positivos• Depende de la prevalencia de

la alteración buscada, más que de la sensibilidad y especificidad de la prueba empleada.

VPP= 44/223= 0.197 X 100= 19.7 %

Valor predictivo negativo

• Valor predictivo de una prueba negativa

• Es la probabilidad de que un individuo con una prueba negativa realmente se encuentre libre de la enfermedad en estudio.

• VPPN = Verdaderos negativos Total de negativos

VPN= 1073/1108= 0.968X100= 96.8%

La prevalencia de la enfermedad afecta los VPP y VPN de la prueba

¿Ayudaran estos resultados en el cuidado de mi paciente?

• A pesar de que la reproducibilidad de la prueba puede ser afectada por diversos factores como:– Degradación de anticuerpos monoclonales de la

prueba NMP22 al almacenarse– Variación en las interpretaciones de los patólogos– La NMP22 es sencilla de reproducir y sin errores

de interpretación– Es reproducible en nuestro hospital

¿Son estos resultados aplicables a mis pacientes?

• ¿Qué tan similares son a mis pacientes?• Diferentes estadios de la enfermedad• Grossman et al no reportan criterios de eligibilidad• En demográficos no mencionan la proporción de

historia de tabaquismo y frecuencia urinaria• No se hizo distinción entre pacientes con

microhematuria y hematuria macroscópica• Nuestra posibilidad de generalizar estos hallazgos se

encuentra obstaculizada por la falta de descripción detallada de la población en estudio.

¿Estos resultados cambiaran mi manejo?

• A veces deben basarse en mas de una investigación.

• En el caso de este escenario hipotetico, decidio NO cambiar su conducta y usar rutinariamente NMP22

• Basado en mas estudios, bien diseñados, en distintos tipos de poblaciones que no solo consideren la utilidad de la prueba sino tambien el costo y la facilidad en su uso.

¿Dudas?

• Dr. Miguel Maldonado Avila• mimalavi@yahoo.com

• www.vasectomiareversible.com

Gracias por su atención