• 10-16% desarrolla MC
• Factores de riesgo desarrollo MC:
– Jóvenes
– N+
– Alto grado
– RRHH negativos
– Her2 +
– Tiempo desde diagnóstico
– M1 extracraneal
• Evento tardío → x 32m desde el diagnostico
• Pronóstico infausto→ SG 2-25m
• La mayor causa de morbilidad y reducción de QoL
Leone JP. European Journal of Cancer 74 (2017) 17e25.Graesslin O. J Clin Oncol. 2010;28:2032-2037.
Sperduto. J Neurooncol. 2013;112:467-472.Leone JP. Cancer Med 2015;4(7):989e94. Li J. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71(1):64e70.
CM y metástasis SNC
CM Her2 + y metástasis SNC
Prevalencia
24,9%
CLEOPATRA→ 12,6% placebo / 13,7% pertuzumab
EMILIA→ basal → 95/991 MC → 9,5%
Akbar Hedayatizadeh O. Asian Pac J Cancer Prev, 16 (4), 1431-1434Swain S.Annals of Oncology 25: 1116–1121, 2014Krop IE. Annals of Oncology 26: 113–119, 2015
Pronóstico de pacientes con BM y BC HER.2
Estudio Periodo de
tiempo
N mOS tras el evento
Tham 1970-1999 21 3 m
Bendell 1998-2000 42 13 m
Gori 1999-2005 43 23 m
Brufsky 2003-2009 377 20.3 m
Hayashi 2001-2008 432 11.5 -16.5 m
Swain
(Cleopatra)
2012 808(106) 26,3-34,4m
Krop ( EMILIA) 2015 991(18) 26,8m
Tham YL. Cancer 2006;107:696 –704. Bendell JC. Cancer 2003; 97:2972.Gori S. Oncologist 2007; 12:766.Brufsky AM.Clin Cancer Res 2011;17:4834–43.Swain SM. Ann Oncol. 2014;25(6):1116-1121.Krop IE et al. Ann Oncol 2015
CM Her2 + MC y pronóstico
– Situación funcional del paciente (PS)
– Síntomas neurólógicos
– Nº de metástasis cerebrales
– Tratamientos previos para la enf. en SNC
– Situación de la enfermedad extracraneal• sin EEC
• en respuesta
• en progresión
• Opciones tratamiento – nº de líneas
– Comorbilidades
– Preferencias del paciente
Factores que influyen en la decisión terapéutica
CM Her2 + MC y pronósticoModified Breast Graded Prognostic Assessment 1
RPA ( Recursive Partitioning Analysis)2
Subbiah et al. JCO 2015 ; 2. Gaspar L, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37:745.
Locorregional
- Cirugía
- Radiocirugia/ RT
estereotáxica
- RT holocraneal
- única maniobra
- Complementaria a la
cirugía /RadioCx
Sistémico
- Quimioterapia
- Terapias anti-HER2
Opciones terapeúticas
•Objetivo
•mejorar el control local de la enfermedad
•mejoría sintomática
•aumentar SG
Opciones terapeúticas: guías clínicas Guía Recomendación Evidencia
ASCO1
Terapia local: (cirugía, terapia holocraneal y cirugía estereotáxica) y terapia sistémica (si está indicada) para la enfermedad sistémica (en progresión, o no)
Terapia sistémica: capecitabina (con o sin lapatinib), antraciclinas y platinos, o terapia anti-HER2 ,de acuerdo al algoritmo de tratamiento para el CMM (guías ASCO2)
Serie de casos, o estudios fase II
ESMO3
Tratamiento paliativo: Terapia holocraneal (pacientes con afectación cerebral extensa); cirugía estereotáxica, o resección quirúrgica (pacientes con pocas, o una única lesión)
En pacientes con CMM HER2 positivo debido a su mayor expectativa de vida preferencia de terapias locales sobre terapia holocraneal si es posible
Estudiosrandomizados no
disponibles (1B-1C)
NCCN4 Terapia local: cirugía, radioterapia, o quimioterapia regional (ej: metotrexatointratecal)
Estudiosrandomizados no
disponibles
1. Ramakrishna N, et al. J Clin Oncol 2014; 2. Giordano SH, et al. J Clin Oncol 2014; 3. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2016; 4. NCCN Guidelines v1.2016
RT holocraneal
(30 Gy)
Cirugía +
RT hocraneal
RadioCx
Radiocirugia/
RT estereotáxica
Indicación
No candidatos a
cirugía/radiocirugía
(multiple, mal PS)
Única resecableRápido control de síntomas
Dx AP
< 4 cm, 3-4 lesiones
No accesibles por cirugía
Tasa de
control 50-85%
Recurrencia
46% 1 a; 59% 2 a
RT holo post no aumenta
SVG, si control local,
mayor deterioro
neurológico
Control local
1 año 85%
2 años 65%
Toxicidad
Edema
Leucoencefalopatia
radionecrosis
Endocrinas
ictus…
Secuelas neurológicas
Compicacionesquirúrgicas
Radionecrosis
Ramakrishna N, et al. J Clin Oncol 2014; Patchell RA et. N Engl J Med 1990; Vecht S et al. Cancer 2013; Patchell RA et al.JAMA 1998; Kocher M et al. J Clin Oncol 20112; Brown PD, et al. J Clin Oncol 2015; Aoyama H, et al. JAMA 2006; Kocher M, et al. J Clin Oncol .2011; Soon YY, et al. Cochrane Database Syst Rev 2014; Brown P JAMA 2016; Brown D Lancet Oncol 2017
BHE
• Datos de resistencia diferencial comparado con M1 extracraneales.
• Interrelación con el microambiente neural.
• Células de CM-MC:– Mayor activación PI3K/AKT/mTOR
– pérdida de PTEN
– activación HER-3/neuregulina.
– Aumento de GABA-transporters, Gp-reelina..
• Resistencia específica célula metastasica de CMHER2+ cerebral
Kabraji S et al. Clin Ca Res 2018
Trastuzumab (en combinación con QT)
prolonga la SG (2-9m vs 8-25m) tras M1 cerebrales.
Mehta AI et al. Cancer Treat Rev 2013
Trastuzumab y metástasis cerebrales
Pertuzumab y metástasis cerebrales
Swain S. Ann Oncol 25: 1116–1121
Pertuzumab Placebo
55/402 (13.7%) 51/406 (12.6%)
Mediana de tiempo hasta la progresión cerebral (11.9 m control vs 15 m pertuzumab)
OS 34.4 m pertuzumab vs 26.3 m placeboNo significativo
ESTUDIO EXPLORATORIO (CLEOPATRA) N=808NO INCLUÍAN PACIENTES CON M1 SNC . No RM screening.
TDM1 y metástasis cerebrales Experimental Control HR pEMILIA T-DM1-N495 Cape-LapaN496 SNC-basal 45 50 SNC-progresión(sinenfbasal)
9/4502%
3/4460,7%
SNC-progresión(conenfbasal)
10/4522%
8/5016%
PFS(SNCbasal) 5,9m 5,7m 1 nsOS(SNCbasal) 26,8m 12,9m 0,38 0,008TH3RESE T-DM1-N404 ELECCIONINV-N198 SNC-basal N=40(9,9%) N=27(13,6%) PFS-TODOS 6,2 3,3 0,528 <0,0001PFS-SNC-basal - - 0,47 -
Verma S et al. NEJM 2012; Krop IE et al . Lancet Oncol 2014
TDM1 y metástasis cerebrales
• Similar SLP• Mejor SV global para el grupo con T-DM1
Krop IE et al. Ann Oncol 2015
TDM1 y metástasis cerebrales PFS in patients with and without brain metastases at baseline
PFS 5.5m SNC vs 7.9m sin SNC
Tras progresión cerebral TDM1→236 → 65 (28%) continuaron el tratamiento con TDM1
o La mediana del tiempo hasta progresión (TTP) en el cerebro en esos 65 pacientes fue de 11.3 meses
o La mediana de duración de tratamiento post-progresión con TDM1 fue de 6 meses (rango: 0-30 meses)
Montemurro F et al. SABCS 2016
CMHer-2 + con metástasis en SNC: Conclusiones
• Características biológicas y clínicas diferenciales. Microambiente
específico.
• Evidencia clínica escasa →Necesidad de estudios clínicos y de los criterios
de valoración de respuesta
• Terapia local
– Cirugía / radiocirugía como elección ±RT
– Radioterapia holocraneal en resto de casos.
• Solo progresión SNC → TTO local y mantener sistémico
• Tratamiento sistémico
– Las pacientes viven más si continúan en TTO
– Ofrecer el mejor tratamiento sistémico disponible
– Guías clínicas no diferencian la actitud terapéutica sistémica según la presencia
o no de afectación cerebral.
CMHer-2 + con metástasis en SNC: Conclusiones
• For a patient who receives standard surgical and/or radiotherapy-based approaches to treatmentof brain metastases and whose systemic disease is progressive at the time of brain metastasisdiagnosis, clinicians should offer HER2-targeted therapy according to the algorithms for treatmentof HER2-positive metastatic breast cancer.
• For a patient who receives standard surgical or radiotherapy-based approaches to treat brainmetastases and are receiving anti-HER2 based therapy and whose systemic disease is notprogressive at the time of brain metastasis diagnosis, clinicians should not switch the systemictherapy.
CMHer-2 + con metástasis en SNC: Conclusiones
• HER2-targeted therapy is recommended for patients with HER2-positive advanced
breast cancer, except for those with clinical congestive heart failure or significantly
compromised left ventricular ejection fraction, who should be evaluated on a case-
by-case basis.
• Trastuzumab, pertuzumab, and taxane for first-line treatment
• Trastuzumab emtansine for second-line treatment are recommended.
• In the thirdline setting, clinicians should offer other HER2-targeted therapy
combinations or trastuzumab emtansine (if not previously administered) and may
offer pertuzumab if the patient has not previously received it.
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