Manejo terapéutico

pacientes CM Her-2 +

con metástasis en SNC

Elena Galve

OSI Bilbao- Basurto

• Introducción

• Tratamiento local

• Tratamiento sistémico

• Conclusiones

INTRODUCCIÓN

CM Her2+ Metástasis Cerebrales

• 10-16% desarrolla MC

• Factores de riesgo desarrollo MC:

– Jóvenes

– N+

– Alto grado

– RRHH negativos

– Her2 +

– Tiempo desde diagnóstico

– M1 extracraneal

• Evento tardío → x 32m desde el diagnostico

• Pronóstico infausto→ SG 2-25m

• La mayor causa de morbilidad y reducción de QoL

Leone JP. European Journal of Cancer 74 (2017) 17e25.Graesslin O. J Clin Oncol. 2010;28:2032-2037.

Sperduto. J Neurooncol. 2013;112:467-472.Leone JP. Cancer Med 2015;4(7):989e94. Li J. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71(1):64e70.

CM y metástasis SNC

CM Her2 + y metástasis SNC

Prevalencia

24,9%

CLEOPATRA→ 12,6% placebo / 13,7% pertuzumab

EMILIA→ basal → 95/991 MC → 9,5%

Akbar Hedayatizadeh O. Asian Pac J Cancer Prev, 16 (4), 1431-1434Swain S.Annals of Oncology 25: 1116–1121, 2014Krop IE. Annals of Oncology 26: 113–119, 2015

BM

2,56%

1,94%

Olson E. Annals of Oncology 2013

CM Her2 + y metástasis SNC

CM Her2 + MC y pronóstico

Brufsky AM. Clin Cancer Res 2011;17:4834–43.

Pronóstico de pacientes con BM y BC HER.2

Estudio Periodo de

tiempo

N mOS tras el evento

Tham 1970-1999 21 3 m

Bendell 1998-2000 42 13 m

Gori 1999-2005 43 23 m

Brufsky 2003-2009 377 20.3 m

Hayashi 2001-2008 432 11.5 -16.5 m

Swain

(Cleopatra)

2012 808(106) 26,3-34,4m

Krop ( EMILIA) 2015 991(18) 26,8m

Tham YL. Cancer 2006;107:696 –704. Bendell JC. Cancer 2003; 97:2972.Gori S. Oncologist 2007; 12:766.Brufsky AM.Clin Cancer Res 2011;17:4834–43.Swain SM. Ann Oncol. 2014;25(6):1116-1121.Krop IE et al. Ann Oncol 2015

CM Her2 + MC y pronóstico

TRATAMIENTO

CM Her2+ Metástasis Cerebrales

– Situación funcional del paciente (PS)

– Síntomas neurólógicos

– Nº de metástasis cerebrales

– Tratamientos previos para la enf. en SNC

– Situación de la enfermedad extracraneal• sin EEC

• en respuesta

• en progresión

• Opciones tratamiento – nº de líneas

– Comorbilidades

– Preferencias del paciente

Factores que influyen en la decisión terapéutica

CM Her2 + MC y pronósticoModified Breast Graded Prognostic Assessment 1

RPA ( Recursive Partitioning Analysis)2

Subbiah et al. JCO 2015 ; 2. Gaspar L, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 37:745.

Locorregional

- Cirugía

- Radiocirugia/ RT

estereotáxica

- RT holocraneal

- única maniobra

- Complementaria a la

cirugía /RadioCx

Sistémico

- Quimioterapia

- Terapias anti-HER2

Opciones terapeúticas

•Objetivo

•mejorar el control local de la enfermedad

•mejoría sintomática

•aumentar SG

Opciones terapeúticas: guías clínicas Guía Recomendación Evidencia

ASCO1

Terapia local: (cirugía, terapia holocraneal y cirugía estereotáxica) y terapia sistémica (si está indicada) para la enfermedad sistémica (en progresión, o no)

Terapia sistémica: capecitabina (con o sin lapatinib), antraciclinas y platinos, o terapia anti-HER2 ,de acuerdo al algoritmo de tratamiento para el CMM (guías ASCO2)

Serie de casos, o estudios fase II

ESMO3

Tratamiento paliativo: Terapia holocraneal (pacientes con afectación cerebral extensa); cirugía estereotáxica, o resección quirúrgica (pacientes con pocas, o una única lesión)

En pacientes con CMM HER2 positivo debido a su mayor expectativa de vida preferencia de terapias locales sobre terapia holocraneal si es posible

Estudiosrandomizados no

disponibles (1B-1C)

NCCN4 Terapia local: cirugía, radioterapia, o quimioterapia regional (ej: metotrexatointratecal)

Estudiosrandomizados no

disponibles

1. Ramakrishna N, et al. J Clin Oncol 2014; 2. Giordano SH, et al. J Clin Oncol 2014; 3. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2016; 4. NCCN Guidelines v1.2016

TRATAMIENTO LOCAL

CM Her2+ Metástasis Cerebrales

Brufsky AM. Clin Cancer Res 2011;17:4834–43.

RT holocraneal

(30 Gy)

Cirugía +

RT hocraneal

RadioCx

Radiocirugia/

RT estereotáxica

Indicación

No candidatos a

cirugía/radiocirugía

(multiple, mal PS)

Única resecableRápido control de síntomas

Dx AP

< 4 cm, 3-4 lesiones

No accesibles por cirugía

Tasa de

control 50-85%

Recurrencia

46% 1 a; 59% 2 a

RT holo post no aumenta

SVG, si control local,

mayor deterioro

neurológico

Control local

1 año 85%

2 años 65%

Toxicidad

Edema

Leucoencefalopatia

radionecrosis

Endocrinas

ictus…

Secuelas neurológicas

Compicacionesquirúrgicas

Radionecrosis

Ramakrishna N, et al. J Clin Oncol 2014; Patchell RA et. N Engl J Med 1990; Vecht S et al. Cancer 2013; Patchell RA et al.JAMA 1998; Kocher M et al. J Clin Oncol 20112; Brown PD, et al. J Clin Oncol 2015; Aoyama H, et al. JAMA 2006; Kocher M, et al. J Clin Oncol .2011; Soon YY, et al. Cochrane Database Syst Rev 2014; Brown P JAMA 2016; Brown D Lancet Oncol 2017

TRATAMIENTO SISTÉMICO

CM Her2+ Metástasis Cerebrales

No hay ningún fármaco aprobado específicamente para esta indicación

BHE

• Datos de resistencia diferencial comparado con M1 extracraneales.

• Interrelación con el microambiente neural.

• Células de CM-MC:– Mayor activación PI3K/AKT/mTOR

– pérdida de PTEN

– activación HER-3/neuregulina.

– Aumento de GABA-transporters, Gp-reelina..

• Resistencia específica célula metastasica de CMHER2+ cerebral

Kabraji S et al. Clin Ca Res 2018

Brufsky AM. Clin Cancer Res 2011;17:4834–43.

Lin N. ASCO 2017;37:45–56.

QT en CM metástasis cerebrales

Trastuzumab (en combinación con QT)

prolonga la SG (2-9m vs 8-25m) tras M1 cerebrales.

Mehta AI et al. Cancer Treat Rev 2013

Trastuzumab y metástasis cerebrales

Lapatinib y metástasis cerebrales

Lapatinib y metástasis cerebrales

Pivot X JCO 2012

Pertuzumab y metástasis cerebrales

Swain S. Ann Oncol 25: 1116–1121

Pertuzumab Placebo

55/402 (13.7%) 51/406 (12.6%)

Mediana de tiempo hasta la progresión cerebral (11.9 m control vs 15 m pertuzumab)

OS 34.4 m pertuzumab vs 26.3 m placeboNo significativo

ESTUDIO EXPLORATORIO (CLEOPATRA) N=808NO INCLUÍAN PACIENTES CON M1 SNC . No RM screening.

TDM1 y metástasis cerebrales Experimental Control HR pEMILIA T-DM1-N495 Cape-LapaN496 SNC-basal 45 50 SNC-progresión(sinenfbasal)

9/4502%

3/4460,7%

SNC-progresión(conenfbasal)

10/4522%

8/5016%

PFS(SNCbasal) 5,9m 5,7m 1 nsOS(SNCbasal) 26,8m 12,9m 0,38 0,008TH3RESE T-DM1-N404 ELECCIONINV-N198 SNC-basal N=40(9,9%) N=27(13,6%) PFS-TODOS 6,2 3,3 0,528 <0,0001PFS-SNC-basal - - 0,47 -

Verma S et al. NEJM 2012; Krop IE et al . Lancet Oncol 2014

TDM1 y metástasis cerebrales

• Similar SLP• Mejor SV global para el grupo con T-DM1

Krop IE et al. Ann Oncol 2015

TDM1 y metástasis cerebrales PFS in patients with and without brain metastases at baseline

PFS 5.5m SNC vs 7.9m sin SNC

Tras progresión cerebral TDM1→236 → 65 (28%) continuaron el tratamiento con TDM1

o La mediana del tiempo hasta progresión (TTP) en el cerebro en esos 65 pacientes fue de 11.3 meses

o La mediana de duración de tratamiento post-progresión con TDM1 fue de 6 meses (rango: 0-30 meses)

Montemurro F et al. SABCS 2016

CMHer-2 + con metástasis en SNC: Conclusiones

• Características biológicas y clínicas diferenciales. Microambiente

específico.

• Evidencia clínica escasa →Necesidad de estudios clínicos y de los criterios

de valoración de respuesta

• Terapia local

– Cirugía / radiocirugía como elección ±RT

– Radioterapia holocraneal en resto de casos.

• Solo progresión SNC → TTO local y mantener sistémico

• Tratamiento sistémico

– Las pacientes viven más si continúan en TTO

– Ofrecer el mejor tratamiento sistémico disponible

– Guías clínicas no diferencian la actitud terapéutica sistémica según la presencia

o no de afectación cerebral.

CMHer-2 + con metástasis en SNC: Conclusiones

• For a patient who receives standard surgical and/or radiotherapy-based approaches to treatmentof brain metastases and whose systemic disease is progressive at the time of brain metastasisdiagnosis, clinicians should offer HER2-targeted therapy according to the algorithms for treatmentof HER2-positive metastatic breast cancer.

• For a patient who receives standard surgical or radiotherapy-based approaches to treat brainmetastases and are receiving anti-HER2 based therapy and whose systemic disease is notprogressive at the time of brain metastasis diagnosis, clinicians should not switch the systemictherapy.

CMHer-2 + con metástasis en SNC: Conclusiones

• HER2-targeted therapy is recommended for patients with HER2-positive advanced

breast cancer, except for those with clinical congestive heart failure or significantly

compromised left ventricular ejection fraction, who should be evaluated on a case-

by-case basis.

• Trastuzumab, pertuzumab, and taxane for first-line treatment

• Trastuzumab emtansine for second-line treatment are recommended.

• In the thirdline setting, clinicians should offer other HER2-targeted therapy

combinations or trastuzumab emtansine (if not previously administered) and may

offer pertuzumab if the patient has not previously received it.