XIV-Workshop-En-Coagulopatias-Congenitas. Con Ponencias de Dr. Querol Impartidas en INFOHEMO 2012.

Local handout produced and distributed in Spain with the permission of:

XIV Workshop en Coagulopatías Congénitas

Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia

La Mola, Parque Natural de Sant Llorenç

Barcelona, 19 al 20 de abril de 2012

ImprintFuente: “XIV Workshop en Coagulopatías Congénitas”. Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia. La Mola, Parque Natural de Sant Llorenç (Barcelona). 19-20 de abril de 2012. El contenido de este suplemento se presenta como un servicio a la profesión médica, reflejando las opiniones, conclusiones o hallazgos propios de los autores incluidos en el mismo. Dichas opiniones, conclusiones o hallazgos no son necesariamente compartidos por Baxter, por lo que Baxter no asume ninguna responsabilidad derivada de la inclusión de los mismos.Spanish handout produced for and distributed in the Spanish market with the kind permission of Schattauer GmbH, Publishers for Medicine and Natural Sciences, Hoelderlinstr. 3, 70174 Stuttgart, Germany. Neither Schattauer GmbH, the Publisher, nor the Editors-in-Chief of Thrombosis and Haemostasis are responsible or in any way liable for the currency of the information, for any errors, omissions, inaccuracies or for any consequences arising from the information published herein.

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Introducción ......................................................................................... 4R. Murillo

Nuevas líneas de investigación en coagulopatías congénitas ............ 5R. Pérez, R. Núñez

Proyecto “Perfil clínico y molecular de pacientes con EvW”. Registro español (PCM-EVW-ES). Avances 2012 ................ 9J. Batlle

Profilaxis secundaria en el paciente hemofílico adulto grave ........... 15J.A. Aznar, A. Marco, M. García Dasí, S. Pérez-Alenda, M. Jaca, A. Moret, F. Querol

Artropatía hemofílica: protocolo de exploración ............................... 21 ecográfica para el control de los episodios hemorrágicos intraarticulares agudosF. Querol, S. Pérez-Alenda, M. Jaca, J.A. Aznar

Tratamiento con agentes bypass .................................................... 28C. Altisent

Advances in inhibitor therapy and prophylaxis ................................. 29A. Gringeri

Situación actual de la profilaxis en pacientes con hemofilia e inhibidor ................................................................... 32V. Jiménez Yuste, M.ªT. Álvarez Román, M. Martín Salces, I. Fernández, N. Butta

Episodios hemorrágicos en los pacientes no respondedores ............ 35 a los agentes bypass: experiencia y alternativasM. Martín Salces, V. Jiménez Yuste, M.ªT. Álvarez Román, A. Rodríguez de la Rúa

Programa científico


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La introducción del primer factor VIII para el tratamiento de la hemofilia permitió el abordaje terapéutico de la coagulopatía más conocida. A pesar de los enormes avances surgidos en los cuarenta años que nos separan, siguen abiertos aspectos rela-cionados con el factor utilizado y con la elección del régimen terapéutico, lo que deja mucho espacio para la innovación y el desarrollo de nuevas soluciones. Si esto es cierto en el caso de la hemofilia, la coagulopatía más frecuente, la enfermedad de von Willebrand, continúa sin tener un abordaje satisfactorio a pesar de haber sido descrita en el primer tercio del siglo XX. Más allá de los aspectos terapéuticos, la calidad de vida del pa-ciente y la prevención de futuras lesiones constituyen –debido al enorme coste que supone el tratamiento de estas patolo-gías en contraste con el porcentaje de población afectada– un área importante de desarrollo y absorben buena parte de los esfuerzos tanto de clínicos como de expertos en gestión sani-taria. Sobre este punto es importante resaltar el hecho de que se trata de una población muy joven y con una expectativa de vida larga, lo que implica un deber de la sociedad para con ellos y una carga sanitaria considerable en la que la búsqueda de la eficiencia es fundamental.

En la primera parte de este Workshop, la Dra. Rosario Pé-rez Garrido nos brindará la oportunidad de acercarnos a los nuevos avances y principales líneas de desarrollo en el campo de las coagulopatías congénitas. Dichos avances abarcan fun-damentalmente no sólo los relacionados con los factores de la coagulación implicados, sino también su forma de administra-ción o los avances relativos a los nuevos agentes bypass.

En relación a la enfermedad de von Willebrand (EvW), el Dr. Francisco Javier Batlle nos pondrá al día sobre el registro español de la enfermedad enfocado a conocer el “perfil clínico y molecular de pacientes con EvW”. Este proyecto pretende contrastar el diagnóstico de la población española y exponer los avances en el área diagnóstica, lo que permitirá revisar los datos epidemiológicos de la misma.

Además, en esta primera parte, el Dr. José Antonio Az-nar hará una revisión de la “profilaxis secundaria” en la he-mofilia desde el punto de vista clínico y expondrá los resulta-dos de su estudio prospectivo sobre el cambio del tratamiento a profilaxis secundaria en hemofílicos adultos graves realizado en su hospital. El Dr. Felipe Querol compartirá su protoco-lo de exploración ecográfica para el control de los episodios hemorrágicos intraarticulares agudos en el seguimiento de la artropatía hemofílica.

Como mencionaba con anterioridad, la sociedad no sólo demanda un tratamiento más efectivo y eficiente de las coa-gulopatías congénitas, sino que exige además que se tengan en cuenta aquellos aspectos cualitativos a los que todo pa-ciente tiene derecho. En este sentido, el abordaje de la pro-filaxis primaria en la hemofilia sí ha logrado ese marchamo de necesidad y objetivo irrenunciable, aunque con diferente grado de implantación incluso en países de nuestro entorno, mientras que la profilaxis secundaria, orientada a preservar un determinado nivel de calidad en la vida del paciente he-mofílico con artropatía ya desarrollada, aún ha de recorrer un camino.

Introducción

Ricardo Murillo Director Médico para España y Portugal de Baxter S.L.


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Introducción

La estandarización de la profilaxis en niños y su implemen-tación en adultos ha conseguido un aumento de la calidad de vida en los pacientes con hemofilia. Sin embargo, aún existen barreras que impiden que los beneficios de la profilaxis sean universales, como la existencia de aloanticuerpos, el coste de la profilaxis, la necesidad de disponer de un adecuado acceso venoso o las repetidas infusiones que pueden disminuir la ad-herencia al tratamiento.

La tecnología del ADN recombinante y la ingeniería de proteí-nas han sido utilizadas para producir nuevos agentes terapéuticos con la finalidad de mejorar la producción y la actividad funcional, y para aumentar la vida media o disminuir la antigenicidad de los factores de coagulación. Otros agentes hemostáticos alternativos proteicos y no proteicos han demostrado resultados prometedores en estudios preclínicos. También se han estudiado vías alternati-vas de administración, como la oral o la subcutánea(1,2).

Factores de coagulación de vida prolongada

Una de las líneas de investigación más importante se ha centrado en el desarrollo de factores con una vida media más larga, que contribuyan a disminuir la frecuencia de las infusiones, mejo-rando la eficacia de la profilaxis al aumentar la adherencia y, en definitiva, incidiendo en la calidad de vida de estos pacientes.

Para el desarrollo de estas nuevas proteínas terapéuticas se han aplicado estrategias que han tenido éxito con otros fárma-cos, basadas fundamentalmente en dos metodologías: por un lado, la conjugación con determinadas moléculas, a veces uni-das a liposomas; y, por otro, la tecnología de fusión con proteí-nas. Aunque en menor grado, también se han realizado modifi-caciones en las proteínas para disminuir su aclaramiento.

La pegilación es la conjugación de una proteína y/o péptido con una o más moléculas de polietilenglicol [H–(OCH

2CH

2)

n–

OH] (PEG), un polímero hidrófilo, no tóxico, no inmunogé-nico y aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). La pegilación aumenta la vida media por disminuir el aclaramiento, lo que se produce por la combinación de la reducción del filtrado glomerular, la disminución de la afini-dad por los receptores y una mayor resistencia a la proteólisis e incluso a la fagocitosis. La eliminación del PEG se produce por vía hepática y, cuando los polímeros son de menos de 20 KDa, también por la orina. No existe evidencia de acúmulos de PEG en modelos experimentales, aun utilizando dosis muy superiores. Los avances en la conjugación química han permi-tido la selección de sitios específicos para evitar la generación

de proteínas pegiladas con inactivación de lugares funciona-les. En algunos productos el liposoma es utilizado mediante su unión en superficie a moléculas de PEG(3).

La otra alternativa para aumentar la vida media es la tec-nología de proteínas de fusión con el dominio Fc de la IgG1 y con albúmina. Las moléculas de fusión son expresadas por células de mamíferos y tienen una actividad similar a la de los factores originales.

La tecnología de fusión de proteínas se basa en la vía natu-ral de degradación de éstas. Biogen ha desarrollando factores FVIII y FIX recombinantes fusionados con el dominio Fc de la IgG1 humana. Una vez el factor es infundido, accede al interior de las células endoteliales mediante endocitosis. El fragmento Fc protege al factor del catabolismo por los lisosomas al unir-se al receptor Fc neonatal (FcRn). Esta unión es dependiente de pH ácido. Posteriormente es segregado a la sangre, donde el pH 7,37 hace que el fragmento FcRn se separe y el factor quede activo. De esta manera, el factor alarga la vida media al permitir su reciclaje. Por tecnología de ADN recombinante se obtienen células que han sido transfectadas con un gen capaz de producir rFIX y rFVII unido a albúmina, siendo éste el mé-todo elegido por CSL Behring para alargar la vida media de los factores de coagulación.

El primer producto de larga duración (BAY 79-4980, Ba-yer) fue un rFVIII reconstituido con liposomas pegilados que había demostrado su eficacia en relación a periodos libres de sangrado, aunque sin demostrar en estudios de farmacocinética una vida media prolongada. Tras unos comienzos prometedo-res se inició un estudio en fase 2/3, y en el análisis intermedio fue suspendido por no ser efectivo(4).

Los productos actualmente en desarrollo con vida media más larga son:

Factor VIII

• BAY 94-9027 (Bayer) es una molécula de FVIII truncada en el dominio B con una secuencia de glicanos, donde es pegi-lada con una sola molécula de PEG. Presenta una farmaco-cinética aumentada en modelo animal canino, con una vida media unas dos veces superior a la del rFVIII(5). Actualmen-te en ensayo clínico en fase 2/3 en pacientes hemofílicos, en periodo de reclutamiento (www.clinicaltrials.gov).

• N8-GP (Novo Nordisk) es una molécula de FVIII glico-pegilada, mediante técnica enzimática, al único residuo de O-glicano del dominio B. Tiene una eficacia similar al ADVATE y una vida media dos veces superior en estudios preclínicos. Están en marcha dos ensayos clínicos en fase

Nuevas líneas de investigación en coagulopatías congénitas

Rosario Pérez, Ramiro Núñez Unidad de Hemofilia. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla


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3, uno para cirugía y otro de farmacocinética (www.clini-caltrials.gov).

• BAX 855 (Baxter) es una molécula completa de rFVIII que está pegilada para alargar la vida media. Se ha ini-ciado en enero de 2012 un ensayo clínico en fase 1 y un ensayo fase 2/3 está siendo evaluado por las agencias re-guladoras (www.clinicaltrials.gov).

• rFVIIIFc (Biogen) es una proteína de fusión recombinan-te, compuesta por una molécula de FVIII deplecionada en el dominio B unida covalentemente al dominio Fc de la IgG1 humana. Producida por la línea celular HEK (human embrionic kidney) con modificaciones postraduccionales comparables a los rFVIII existentes. En modelos de rato-nes y perros hemofílicos se ha demostrado una vida media superior de aproximadamente 2 horas. En estudios reali-zados en pacientes con hemofilia A grave, la vida media comparada con ADVATE es de 1,5 a 1,7 veces mayor. Está en curso un ensayo clínico en fase 3 en adultos y otro en pacientes pediátricos en fase de inclusión(6).

Se están estudiando estrategias que permitan alargar la vida media del factor von Willebrand y, de esta forma, conseguir una mayor vida media del factor VIII.

Factor IX

• El N9-GP (Novo Nordisk) es una molécula de factor IX variante, glicopegilada con una molécula de 40 kDa me-diante una unión selectiva de N-glicanos al péptido acti-vado. En pacientes hemofílicos ha demostrado una vida media 5 veces superior a la del rFIX y una recuperación superior en un 20% al factor IX plasmático(7). Se encuen-tra en periodo de reclutamiento un ensayo en fase 3 en pacientes pediátricos tratados previamente.

• El rFIX-Fc (Biogen) es una proteína recombinante de fu-sión compuesta por el rFIX fusionado con el dominio FC de la de IgG1 humana. Está producido por la línea celular HEK293 con capacidad de realizar γ-carboxilación. Tiene una vida media aproximadamente 3 veces superior al rFIX en pacientes hemofílicos y una recuperación (0,93 IU/dL por IU/kg) parecida al FIX plasmático. Los datos aporta-dos por el ensayo en fase 1/2a en pacientes con hemofilia A grave demuestran que el factor rFIX-Fc podría adminis-trarse una vez a la semana(8). Hay ensayos clínicos en fase 3 tanto en adultos como en niños.

• rIX-FP (CSL Behring) es una proteína recombinante de fusión de la albúmina con el rFIX. Los resultados en mo-nos y perros hemofílicos demuestran una vida media 3 ve-ces superior comparada con el rFIX(9). Se está llevando a cabo el reclutamiento para realizar el estudio en fase 2/3.

Factor VII

• N7-GP (Novo Nordisk) es un rFVII glicopegilado en el que una molécula de PEG de 40 kDa se une a la estructura

del rFVIIa en sitios N-carbohidratos, sin producir cambios en las propiedades enzimáticas de rFVIIa. Estudios reali-zados en humanos sanos demuestran que el N7-GP tiene una vida media de 15 horas en comparación con la vida media de 3,5 horas del rFVIIa(10). El estudio en fase 1 en pacientes hemofílicos está terminado.

• rFVII-FP (CSL689, CSL Behring) es una proteína re-sultante de la fusión del FVIIa con la albúmina humana por medio de una unión flexible de serina glicina al C-terminal del rFVIIa (rFVII-FP). En estudios preclínicos ha demostrado una vida media 4 veces superior al rFVIIa con disminución del aclaramiento, una mayor recupera-ción y una actividad similar(11).

• rFVII PEGLipo (Omri Lab) es un rFVIIa (NovoSeven) reconstituido con una solución de PEGLipo en la que se produce una unión covalente, que ha demostrado una ma-yor eficacia hemostática en modelos preclínicos. En un ensayo en fase 1/2, donde la eficacia se mide por trom-boelastografía y por el test de generación de trombina, muestra una duración superior a las 5 horas, sin aumento del riesgo trombótico. De los 7 pacientes del ensayo, uno presentó una reacción no mediada por IgE (CARPA) y se excluyó del estudio. Estudios adicionales son necesarios para demostrar su eficacia(12).

• BAY 86-6150 (BAY 7, Bayer) es un rFVIIa con una ac-tividad prolongada. El aumento de la vida media se debe al cambio de 2 aminoácidos para doblar el número de N-glicanos en la superficie, lo que estabiliza el coágulo con menor número de infusiones. Mejora la potencia por au-mentar la unión a las plaquetas activadas, debido al cam-bio de 4 aminoácidos en el dominio Gla para aumentar la γ-carboxilación. En estudios preclínicos, la eficacia hemostática se consigue con dosis 5-10 veces menores y la vida media es 5 veces mayor que en el caso de Novo-Seven(13). Terminada la fase 1, la fase 2/3 está en fase de inclusión de pacientes.

Nuevos agentes bypass

• NN1731 (vatreptacog alfa, Novo Nordisk) es un análogo de rFVIIa en el que se sustituyen tres aminoácidos en el dominio proteasa, lo que aumenta la actividad indepen-diente del factor tisular. El NN173 aumenta la unión a las plaquetas activadas, así como la actividad proteolítica, y actúa de forma más rápida, lo que produce una mayor efi-cacia hemostática que el NovoSeven(14). Ensayo en fase 3 en periodo de reclutamiento.

• OBI-1 (Inspiration Biopharmaceuticals) es un FVIII re-combinante porcino que posee baja reactividad cruzada con los inhibidores del FVIII humano. Esto permitirá co-rrelacionar actividad y eficacia con los niveles de FVIII para monitorizar el tratamiento. OBI-1 puede representar una alternativa de tratamiento en los sujetos con hemofilia e inhibidor. Ensayo en fase 2/3 en pacientes con hemofilia adquirida, aún en fase de reclutamiento.


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Nuevos rFVIII

• Human-cl rhFVIII (Octapharma) es un rFVIII deple-cionado del dominio B, derivado de la línea celular hu-mana “embryonic kidney (HEK) 293F”, con un patrón de glicosilación humano (teóricamente más seguro y menos inmunógeno), sin participación de proteínas humanas o animales, con inactivación viral con solvente detergente y nanofiltración. Actualmente hay un estudio clínico en fase 3 en marcha para evaluar farmacocinética, eficacia, seguri-dad e inmunogenicidad de esta molécula, en pacientes con hemofilia A previamente tratados.

• N8 (Novo Nordisk) es un rFVIII de tercera generación, deplecionado del dominio B y producido en la línea celu-lar de ovario de hámster chino. Es una molécula de FVIII con una cadena pesada de 88 kDa, incluyendo un residuo del dominio B de 21 aminoácidos y una cadena ligera de 79 kDa. El ensayo se encuentra en fase 3.

• BAY 81-8973 (Bayer) es un rFVIII de molécula completa que va a reemplazar al rFVIII de segunda generación en el que se han eliminado todos los materiales derivados de origen animal o humano de los procesos de fermentación y purificación, tiene una glicosilación superior y se ha aña-dido nanofiltración. El ensayo se encuentra en fase 3.

Agentes hemostáticos alternativos

Inhibidor del factor tisular

Otra nueva área de investigación es a través de la vía del inhi-bidor del factor tisular (TFPI), como vía reguladora de la vía extrínseca. El TFPI inhibe el complejo TF/factor VIIa y el FX, lo que limita el inicio de la coagulación por la vía extrínseca. La inhibición del TFPI puede realizarse por medio de inhibi-dores naturales o sintéticos.

Entre los inhibidores naturales se encuentran los fucoides. BAX 513 es un polisacárido que procede de un alga con la propiedad de acelerar la formación del coágulo en el plasma de hemofílicos A y B. Es efectivo a bajas dosis en presencia de subóptimas concentraciones de FVIII y a altas dosis en hemo-filia grave. Ha demostrado su eficacia tanto por vía subcutánea como por vía oral en perros hemofílicos. Unos de los objetivos a confirmar es si el BAX 513 podría ser usado como medica-ción coadyuvante oral complementaria a los regímenes de pro-filaxis en pacientes hemofílicos, aunque su biodisponibilidad podría ser limitada(15).

Los aptámeros son inhibidores sintéticos del TFPI. El aptá-mero ARC 19499 es un oligonucleótido conjugado a un PEG, que es un potente y específico antagonista del TFPI, siendo un efectivo agente procoagulante in vivo en modelos de hemofilia (monos) e in vitro en plasma de hemofílicos. Este aptámero tiene la ventaja de poder administrarse de forma subcutánea(16). A partir de estos prometedores resultados, Baxter inició un en-sayo clínico en fase 1 (BAX 499), cuyos resultados, sin em-

bargo, fueron contrarios a lo esperado, de forma que BAX 499 empeoraba la generación de trombina y el ensayo fue suspen-dido. Se especula con la posibilidad de que, al estar pegilado y ser el TFPI una molécula muy compleja, aumentaría las pro-piedades anticoagulantes de ésta (www.clinicaltrials.gov).

Se precisan futuros estudios para demostrar la aplicabilidad de estos agentes hemostáticos, a la vez que aumentamos el cono-cimiento del papel del TFPI en la regulación de la coagulación.

Variantes del FIX

FIX-ITV es una proteína del FIX que contiene tres aminoáci-dos mutados que induce la coagulación en ausencia de FVIII, activando directamente al FX en un modelo de ratón hemofí-lico con inhibidor. Su vida media es muy similar a la del FIX. Los ratones tolerantes al FIX humano no desarrollan inhibido-res contra el FIX-ITV, aunque la respuesta inmunitaria en hu-manos no es predecible a causa de la diversidad del complejo mayor de histocompatibilidad. Este agente terapéutico podría ser usado en los hemofílicos A tanto con inhibidor como sin él. Son necesarios nuevos estudios para evaluar el posible riesgo de estos agentes en la activación espontánea de la coagulación y su posible implicación en fenómenos trombóticos y en una respuesta inmunitaria(17).

Ataluren

El ataluren (PTC124, Genzyme) es una pequeña molécula de 284 D (1,2,4-oxadiazol) que, administrada por vía oral, es ca-paz de actuar a nivel del ribosoma y reparar el efecto prematuro del codón de parada, produciendo un FVIII/FIX funcional(18). Esta droga está siendo investigada en otras alteraciones genéti-cas por codón de parada, como la fibrosis quística y la distrofia muscular de Duchenne. Se inició un estudio en fase 2 en pa-cientes con hemofilia A o B con dicha mutación para evaluar eficacia y seguridad, pero ha sido suspendido sin indicar los motivos (www.clinicaltrials.gov./ct2/show/NCT00947193).

Animales transgénicos

Los animales transgénicos han demostrado ser una fuente efi-ciente de proteínas recombinantes a través de la leche. Las glán-dulas mamarias del cerdo son capaces de realizar las modifica-ciones postraduccionales necesarias para la producción de FIX recombinante (rFIX), con actividad biológica y propiedades farmacodinámicas para ser consideradas terapéuticas en hemo-filia B. El rFIX ha sido producido en la leche de cerdos a una concentración muy alta (100 UI/mL). Durante el proceso de pu-rificación tiene una rentabilidad 20 veces superior a la esperada, estimándose que la leche de 60 cerdos (12.000 L/año) podría suplir las necesidades para profilaxis en los pacientes hemofí-licos de EE UU(19). Administrada por vía oral tiene un 10% de absorción, por lo que podría tener indicación en profilaxis.


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En la leche de animales transgénicos también se ha pro-ducido rFVIII a una concentración elevada; sin embargo, la actividad específica es muy baja, en torno al 0-10% de lo es-perado, a causa de la ineficiencia de los mecanismos postra-duccionales. En recientes estudios en ratones con el 226N6, un FVIII con el dominio B modificado y coexpresado con FvW, se obtiene una alta concentración en la leche y buena actividad hemostática. Las modificaciones en el dominio B podrían au-mentar la neoantigenicidad, aunque al ser muy infrecuentes los inhibidores dirigidos contra el dominio B y que, después de la activación con trombina, el 226N6 tiene una estructura similar al FVIII de cadena completa, éstos podrían no producirse. Es-tos resultados animan a continuar la investigación en modelos porcinos(20). La EMA aprobó una antitrombina III producida a partir de leche de cabra.

Biosimilares

“Biosimilar” es el nombre dado por la EMA a un biomedica-mento comparable en cuanto a calidad, seguridad y eficacia a uno innovador, llamado fármaco de referencia, que tiene la pa-tente expirada. La diferencia con un genérico es que se trata de un fármaco de síntesis química, en el que se estudia la calidad y la farmacocinética, pero se asume la eficacia y la seguridad. Un medicamento biosimilar ofrece garantía de seguridad y efi-cacia comparable a la del medicamento innovador-original.

El procedimiento de aprobación está centralizado por la EMA tanto para innovadores como para biosimilares. Tienen las mismas exigencias clínicas y etapas de desarrollo. La EMA exige estudios comparativos de calidad, seguridad y eficacia de los biomedicamentos cuando se produce una réplica de un innovador y garantiza que los biosimilares tienen calidad, eficacia y seguridad comparables a la del medicamento inno-vador.

Los medicamentos biosimilares aumentarán la competen-cia y disminuirán el gasto farmacéutico, a la vez que obligarán a las compañías innovadoras a seguir investigando en nuevas moléculas.

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Introducción

El proyecto “Perfil clínico y molecular de pa-cientes con enfermedad de von Willebrand: Registro español (PCM-EVW-ES)”, inicia-do a finales del año 2010, continúa su curso satisfactoriamente. En la actualidad, ya han sido registrados 190 pacientes (rango de edad: 0-89), que corresponden a 110 familias y han solicitado las claves para participar en este proyecto un total de 37 centros (Tabla 1).

Se presenta a continuación la situación actual del registro (a fecha de 17 de abril de 2012), así como los problemas que se vienen planteando hasta el momento presente. Fi-nalmente, se señalan nuevas iniciativas que han ido surgiendo durante la realización de este proyecto, como por ejemplo la participa-ción en el proyecto internacional “Type 3 von Willebrand Disease International Registries Inhibitor Prospective Study (3WINTERS-IPS)”.

Pacientes reclutados

Como se indicó anteriormente, el número total de pacientes reclutados a día de hoy en la base de datos del registro es 190, pertenecientes a 19 hospitales, de los cuales 9 ya han remiti-do muestras al laboratorio central 1 (LC1). El número de pacientes enviados asciende a 135, de los cuales un total de 97 han sido remitidos al laboratorio central 2 (LC2) para realizar el estudio correspondiente (Figura 1).

En la Figura 2 se representa un esquema de los resultados obtenidos hasta el momento. De los 190 pacientes reclutados en la web, en solamente 121 de ellos se han introducido los datos de diagnóstico local, y los 69 restantes carecen de ellos. Con el fin de confirmar el diagnóstico, se enviaron al LC2 las muestras de 73 pacientes de estos 121, y se pudo ob-servar que 7 de ellos no cumplían ninguno de los criterios de inclusión requeridos para ser incluidos en el registro (Tabla 2).

Tabla 1. Número de centros participantes que, a fecha de 17 de abril de 2012, han solicitado las claves de acceso a la base de datos

Centro Localidad Investigador responsable

C.H.U. A Coruña A Coruña Dr. J. Batlle/Dra. M. F. López Fernández

H. Univ. La Fe Valencia Dra. A. Cid/Dra. P. Casaña

H. Univ. Vall d’Hebron Barcelona Dr. R. Parra/Dra. C. Altisent

H. Univ. Virgen Macarena Sevilla Dr. E. Arbelo Granados

H. Univ. Central de Asturias Asturias Dra. Á. Fernández

H. Univ. de Guadalajara Guadalajara Dra. S. Herrero Martín

H. Clínico San Carlos Madrid Dra. M. P. Maluenda

H. Carlos Haya (Materno-Infantil) Málaga Dra. Á. Palomo/Dr. A. Contento

H. Univ. Río Hortega Valladolid Dr. L. J. García Frade/Dra. E. Fdez. Fontecha

H. Univ. La Paz Madrid Dr. V. Jiménez-Yuste/J. Verbo

H. General Santa Bárbara Soria Dr. C. Aguilar

Salud Castilla y León Segovia Dra. R. María Fisac

H. Univ. Miguel Servet Zaragoza Dr. J. F. Lucía

H. Univ. 12 de Octubre Madrid Dra. M. Martín Mola

H. Univ. de Salamanca Salamanca Dr. J. R. González Porras

H. Virgen de la Salud Toledo Dr. J. Cuesta Tovar

Fundación Jiménez Díaz Madrid Dra. R. Vidal

H. Gral. Univ. Gregorio Marañón Madrid Dra. A. Rodríguez Huerta

H. Univ. Fundación Alcorcón Alcorcón (Madrid) Dra. K. Arribalzaga

Complejo Hospitalario de Jaén Jaén Dra. M. M. Nieto

H.U. de Gran Canaria Dr. Negrín Las Palmas Dra. I. Balda

H. Univ. Lucus Augusti Lugo Dra. O. Arija

H. San Pedro de Alcántara Cáceres Dra. N. Bermejo

H. Univ. Virgen del Rocío Sevilla Dra. R. Pérez Garrido

H. Univ. Virgen de la Arrixaca Murcia Dr. F. García Candel/Dr. M. Moreno

H. Nuestra Sra. de Sonsoles Ávila Dra. M. P. Martínez Badás

H. Carlos Haya (Adultos) Málaga Dra. E. Mingot/Dr. A. Contento

H. Univ. Son Espases Palma de Mallorca Dr. V. Cortina/Dra. M. Canaro

H. Univ. Joan XXIII Tarragona Dra. R. Aguinaco

H. Univ. Marqués de Valdecilla Santander Dra. C. Sedano

H. Univ. Donostia San Sebastián Dr. A. Mendibil

H. de Jerez Jerez de la Frontera Dra. R. M. Campos

H. Univ. Virgen de las Nieves Granada Dra. M. J. Gutiérrez

H. Clínico Univ. Lozano Blesa Zaragoza Dra. R. Cornudella

H. Infanta Cristina Badajoz Dra. N. Alonso

H. Clínico Universitario S. de Compostela Dra. M. D. Vilariño/S. Pérez Crespo

H. Virgen del Camino Pamplona Dra. M.ªJ. Paloma Mora

Proyecto “Perfil clínico y molecular de pacientes con EvW”. Registro español (PCM-EVW-ES). Avances 2012Javier BatlleServicio de Hematología y Hemoterapia. Complexo Hospitalario Universitario A Coruña. Departamento de Medicina. Universidad de Santiago de Compostela (A Coruña)


10

De los 66 restantes se pudo confirmar el diag-nóstico de 58 pacientes, aun cuando en 9 de ellos se nos plantean algunas dudas que se comen-tarán más adelante. En 9 pacientes no se pudo confirmar el diagnóstico, 8 de ellos habían sido diagnosticados localmente con enfermedad de von Willebrand (EvW) tipo 1 y uno como EvW tipo 2A. Tras la realización del estudio central, 7 pacientes resultaron ser normales en el momento del reclutamiento, uno de ellos muy sugerente de tratarse de una hemofilia A, y uno diagnosticado previamente como tipo 2A parece corresponder a un tipo 1.

En la Tabla 3 se puede observar la distribu-ción de los 58 pacientes cuyo diagnóstico ha sido confirmado centralmente siguiendo la clasificación actual de enfermedad de von Willebrand(1).

Asimismo, también se remitieron al LC2 las muestras de 24 pacientes que no tenían introducidos en la web sus datos locales correspondientes. Se comprobó que 5 de ellos no cum-plían ningún criterio de inclusión; un paciente se envió, pero no estaba introducido en la web; y los 24 restantes se podían clasificar como sigue: 5 tipo 1, 4 tipo 2A, 8 tipo 2N y 1 proba-blemente hemofílico.

Dificultades diagnósticas

Del total de pacientes estudiados, en 9 de ellos se nos plantea-ron dudas a la hora de encuadrarlos dentro de un tipo concreto de EvW. Seis de estos pacientes, de acuerdo con los resultados fenotípicos de los que disponíamos, podían incluirse dentro de un tipo 2A o 2B. Los centros a los que pertenecían estos pacientes no podían llevar a cabo la técnica RIPA (ensayo de aglutinación plaquetaria inducida por ristocetina) por diversos motivos, lo que no permitía decantarnos por uno u otro tipo.

En la Figura 3 y Tabla 4, se representan varios ca-sos correspondientes a un mismo centro en los que se manifiesta este problema. Aun cuando disponemos de los valores de FVIII:C, FvW:Ag, FvW:RCo, FvW:CB, e incluso análisis multiméri-co de baja y alta resolución, resulta imposible discernir fenotípicamente entre estos 2 tipos, por lo que considera-mos que resulta imprescindi-ble la realización del estudio genético para establecer un correcto diagnóstico.

En cuanto a los otros 3 pacientes, se plantea su di-ferenciación entre tipo 3 y tipo 1 grave debido a que sus niveles de FvW:Ag son muy bajos (Tabla 5). En la Figu-ra 4 se muestran 8 pacientes de un mismo centro con dis-tintos tipos de EvW. En 3 de ellos vuelve a plantearse la duda de tipo 2A/2B. En las Tablas 4, 5 y 6 se indican los resultados del estudio fenotípico realizado en estos pacientes.

Introducciónde datos:19 centros

Envío de muestras:9 centros

N.º total pacientes enviados a LC1:

135

N.º total pacientes enviados a LC2:

97

No envío demuestras:10 centros

Figura 1. Esquema que representa el flujo o dinámica de distribución de las muestras realizado hasta

la actualidad. Se muestra el número de centros que han introducido resultados en la base de datos, así

como aquellos que han enviado muestras al LC1 y cuántas de ellas han sido remitidas al LC2.

Tipo 1 2A 2B 2A/2M 2N 3 2A/2B 1/3 Tipo 1 2A 2N ¿Hemofilia?

Nº 24 10 1 8 3 3 6 3 5 4 8 1

Pacientes reclutados condatos en web:

190

121 con datos locales 69 sin datos locales

73 enviados aLC2

48 no enviados aLC2

24 enviados aLC2

45 no enviados aLC2

Pacientes concriterios deinclusión:

66

Sin criterios deinclusión:

7

Pacientes con criteriosde inclusión: 18

Sin criterios deinclusión: 5

No confirmados: 9Confirmados: 58

Pacientes enviadospero no en web: 1

Figura 2. Esquema que resume la situación actual del registro, con los resultados obtenidos hasta el momento.


11

Un problema adicional con el que nos encontramos se re-laciona con 6 pacientes que cumplen requisitos de inclusión históricamente, pero no actualmente. Nos planteamos la con-veniencia de su inclusión, aunque tal vez deban ser analizados como grupo especial una vez que se complete el registro.

EvW tipo 3 versus EvW tipo 1 grave

Hasta hace poco tiempo, se consideraban pacientes con EvW tipo 3 aquellos cuyo nivel de FvW:Ag era indetectable(2). Recientemente, y de cara al proyecto internacional 3WIN-TERS-IPS, se ha estipulado incluir como EvW tipo 3 a aque-llos pacientes con niveles de FvW:Ag < 5 UI/dL (Figura 5 y Tabla 7). No obstante, en algunas ocasiones, como ocurre en nuestro registro, hay pacientes en los que resulta difícil distinguir entre tipo 3 y tipo 1 grave debido a que los valores del FvW:Ag superan mínimamente los niveles establecidos de FvW:Ag < 5 UI/dL. En estos casos, se considera que el patrón de herencia debería ser de ayuda en el diagnóstico diferencial. Dado que la EvW tipo 3 se hereda de manera autosómica recesiva, aquellos pacientes (aun cuando pre-senten niveles bajos de FvW) cuya herencia sea autosómica dominante no deberían ser considerados como tipo 3, ya que

el patrón de herencia autosómica dominante, por lo general, sugiere EvW tipo 1 (aunque grave).

Esta distinción tipo 3/tipo 1 grave es importante no única-mente desde un punto de vista académico, sino también desde

Tabla 2. Criterios de inclusión y exclusión del registro

Criterios de inclusión

• Niveles del FvW:Ag, FvW:RCo y/o FvW:CB ≤ 30 UI/dL (%) constatados en dos o más ocasiones diferentes (en ambos valores, histórico y actual)

• Existencia de alguna anomalía de la estructura multimérica, también observadas en dos o más ocasiones diferentes

• En los casos con deficiencia selectiva de FVIII se requerirá la demostración de una anomalía del FvW:FVIIIB

• Conocimiento del defecto genético del FvW

• Presencia de aglutinación plaquetaria en plasma rico en plaquetas a concentraciones bajas de ristocetina

• Parientes heterocigotos de enfermos con EvW tipo 2N y EvW tipo 3

Criterios de exclusión

• Presencia de datos sugerentes de síndrome de von Willebrand adquirido

• No firmar el consentimiento informado

Tabla 3. Clasificación de los pacientes estudiados (datos locales + centrales)

EvW Número de familias Número de pacientes

Tipo 1 12 24

Tipo 2

Subtipo 2A 8 10

Subtipo 2B 1 1

Subtipo 2A/2M 4 8

Subtipo 2N 2 3

Subtipo 2A/2B 3 6

Tipo 3 3 3

Tipo 1/3 2 3

35 58

Figura 3. Análisis multimérico de baja y alta resolución de pacientes posibles tipo

2A o tipo 2B. Se presenta el patrón multimérico de 3 pacientes de un mismo centro

participante en el que se plantearon dudas a la hora de encuadrarlos dentro de un

tipo 2A o 2B. Como control patológico se utilizó un paciente con EvW tipo 2A.

Tabla 4. Resultados fenotípicos de pacientes con EvW tipo 2A/2B

Paciente FVIII:C FvW:Ag FvW:RCo FvW:CB FvW:RCo / FvW:Ag FvW:CB / FvW:Ag

C13-P02-F2 38 31 22 15 0,70 0,48

C13-P03-F2 49 39 19 17 0,49 0,44

C13-P05-F2 42 26 11 14 0,42 0,54

C13-P07-F5 33 37 26 15 0,70 0,41

C27-P003-F2 43 40 8 10 0,20 0,25

C27-P008-F5 45 43 8,7 10 0,22 0,23

C27-P007-F4 162 116 30 63 0,26 0,54

FVIII:C: FVIII coagulativo; FvW:Ag: antígeno de FvW; FvW:RCo: actividad de FvW como cofactor de la ristocetina; FvW:CB: capacidad de unión del FvW al colágeno.


12

un punto de vista práctico, como por ejemplo a la hora de lle-var a cabo un adecuado consejo genético.

Es interesante señalar que en el proyecto 3WINTERS-IPS también se ha discutido la problemática existente relativa al posible enmascaramiento de pacientes verdaderamente tipo 3 por efecto del FvW exógeno infundido previamente. En este sentido, y de forma especial en pacientes en profilaxis con con-centrados de FvW/FVIII, se acepta como tipo 3 a aquel del que se tenga constancia que en sus datos históricos posea FvW:Ag

< 5 UI/dL. En el caso de no tener estos resultados históricos, la no detección de FvW:Ag en el lisado plaquetario puede ayudar a establecer el diagnóstico tipo 3.

EvW tipo 2B versus pseudo-EvW

La EvW tipo 2B y la pseudo-EvW comparten la mayoría de los rasgos clínicos y fenotípicos, incluyendo la RIPA a bajas concentraciones de ristocetina. Sin embargo, el defecto genéti-co es diferente. En la EvW se encuentra en el gen FvW y en la pseudo-EvW en el gen de la GPIb plaquetaria(3,4).

En un estudio multicéntrico internacional realizado recien-temente, dirigido a valorar la posibilidad de confusión entre EvW 2B versus pseudo-EvW, se comprueba la existencia de la problemática de la RIPA anteriormente comentada. Observan que la RIPA, a pesar de ser una prueba crítica para la adecuada identificación de 2B o pseudo-EvW, no está universalmente dis-ponible en todos los laboratorios de diagnóstico de EvW, lo que conlleva un diagnóstico erróneo en varios pacientes. Con base en ello, el estudio concluye que en estas situaciones es impor-tante realizar el estudio genético tanto del exón 28 del gen del FvW como del gen de la GPIb plaquetaria con el objeto de des-cartar una pseudo-EvW(5). La secuencia de pasos a seguir que proponen se esquematiza en la Figura 6.

Se concluyó que de un total de 110 pacientes en los que se realizó el estudio: 56 presentaban mutación en el exón 28 del gen del FvW, 17 mutación en el gen de la GPIb, 1 tenía EvW

Figura 4. Análisis multimérico de baja resolución de pacientes posibles tipo 2A/2B,

posibles tipo 3/tipo 1 grave, un tipo 2A/2M y un tipo 1. Se presenta el patrón multimé-

rico de un total de 8 pacientes pertenecientes a un mismo centro participante. En 6 de

estos pacientes, con dificultad a la hora de clasificarlos dentro de un tipo concreto de

EvW. Tres de ellos (C27-P003-F2, C27-P007-F4, C27-P008-F1) según su patrón multimé-

rico y el resto de resultados fenotípicos, podían incluirse dentro de un tipo 2A o 2B. En

otros 3 pacientes (C27-P009-F6, C27-P010-F6, C27-P024-F13) se planteaban las mis-

mas dudas pero para clasificarlos como tipo 3 o tipo 1 severo. Los 2 pacientes restantes

presentaban patrón multimérico normal y, a la vista del resto de los parámetros estu-

diados, se clasificarían como tipo 2A/2M (C27-P011-F6) y tipo 1 (C27-P018-F9). Como

control patológico, se utilizó un paciente con EvW tipo 2A. (Nota: Las muestras de los

pacientes C27-P009-F6, C27-P010-F6 y C27-P024-F13 fueron concentradas 7 veces.)

Tabla 5. Resultados fenotípicos de pacientes con EvW tipo 1 grave/tipo 3

Paciente FVIII:C FvW:Ag FvW:RCo FvW:CB

C27-P09-F6 15 5,4 < 4 5,6

C27-P10-F6 18 6,8 < 4 4,3

C27-P24-F13 38 5,3 < 4 4,2


Tabla 6. Resultados fenotípicos de pacientes con EvW tipo 2A/2M y tipo 1


C27-P11-F6 70 32 14 26

C27-P18-F9 59 27 33 25


Figura 5. Análisis multimérico de baja resolución de pacientes con EvW tipo 3. La

ausencia total o prácticamente total de multímeros es característica de este tipo

de enfermedad.

Tabla 7. Resultados fenotípicos de pacientes con EvW 3


C21-P002-F2 6,8 < 1 < 4 < 1

C21-P007-F4 10 2,3 < 4 < 1

C13-P008-F6 2,7 < 3,5 < 4 0,7



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adquirida, 10 no estaban afectados y 26 no tenían mutación en ninguno de los 2 genes, por lo que, en este último caso, habría que plantearse la posibili-dad de que existiera otro tipo de trastorno.

Teniendo en cuenta todos estos aspectos mencio-nados, consideramos que sería de sumo interés llevar a cabo dentro de nuestro registro un estudio similar en todos aquellos pacientes en los que se pueda plan-tear una dificultad diagnóstica entre los tipos 2A, 2B y pseudo-EvW.

Type 3 von Willebrand Disease International Registries Inhibitor Prospective Study (3WINTERS-IPS)

Un aspecto adicional a destacar lo constituye la par-ticipación en el proyecto internacional 3WINTERS-IPS (www.vwd-3winters-ips.com), coordinado por el profesor Augusto Federici. Forman parte de este estudio 16 centros internacionales pertenecientes a 8 países europeos (Alemania, España, Francia, Gran Bretaña, Holanda, Hungría, Italia y Suecia) y 7 centros iraníes. Este estudio está coordinado a nivel español por el Dr. Javier Ba-tlle y el Dr. Víctor Jiménez Yuste. Es muy importante resaltar que no se trata de un ensayo clínico. Consideramos que este proyecto constituye una oportunidad muy importante de cara a completar la caracterización de los pacientes con EvW tipo 3 que se recluten en el presente registro. España podría incluir 30 pacientes tipo 3 que hayan sido confirmados en el LC1. La duración del estudio es de 5 años, y consta de dos fases: retrospectiva y prospectiva, en la que el investigador deberá firmar un consentimiento informado. Los objetivos de este proyecto son evaluar:

1. La prevalencia, clínica y parámetros de laboratorio de una gran cohorte (al menos 250) de pacientes con EvW tipo 3 inscritos en centros europeos (125 casos) e iraníes (125 casos) usando criterios estándares y homogéneos.

2. El papel de los datos fenotípicos medidos con marcadores de laboratorio y clínicos.

3. Frecuencia de sangrado y requerimiento de concentrados en la EvW tipo 3.

4. Correlación entre marcadores clínicos y moleculares y tendencia hemorrágica, respuesta al tratamiento con con-centrados y riesgo de inhibidores anti-FvW.

Para ello se establecerán los siguientes objetivos cuantifi-cables:

1. Organización de una red internacional entre centros euro-peos (125 casos) e iraníes (125 casos).

2. Inscripción prospectiva de 250 pacientes con EvW tipo 3 usando una base de datos común.

3. Información detallada sobre sangrados previos y exposi-ciones a concentrados de FvW.

4. Puntuación de la gravedad del sangrado de EvW tipo 3 calculado con un cuestionario común.

5. Recolección de muestras de plasma y ADN de los 250 pa-cientes para realizar estudios centralizados.

6. Confirmación de diagnóstico utilizando tests centraliza-dos.

7. Defectos genéticos del FvW con fenotipos de FvW y ries-gos de inhibidores anti-FvW.

8. Métodos comunes para determinación de anticuerpos anti-FvW y para análisis del gen en EvW tipo 3.

9. Frecuencia y sitios de sangrado en la EvW tipo 3. Segui-miento durante 2 años.

10. Valoración de la eficacia de los concentrados de FvW utilizados para tratar la EvW tipo 3 empleando criterios objetivos de eficacia aceptados por la FDA.

Los logros esperados en este proyecto serían:1. Historia natural, predictores, marcadores clínicos y mole-

culares para el sangrado en una gran cohorte de pacientes con EvW tipo 3 identificados en países desarrollados (Eu-ropa) y en vías de desarrollo (Irán).

2. Clínica común y métodos de laboratorio para identificar pacientes con EvW tipo 3.

3. Guías de tratamiento para pacientes con EvW tipo 3 con o sin inhibidores anti-FvW.

En un principio, dado que los pacientes del registro español que cumplen los criterios de inclusión podrían formar parte de este proyecto internacional (Tabla 8), se pensó en la posibili-dad de solapar ambos proyectos. Sin embargo, posteriormente consideramos que existían dos motivos principales por los que no sería viable llevar a cabo ambos (registro español y 3WIN-TERS-IPS) de forma simultánea:

1. Sería necesario una extracción mayor de sangre. 2. Se requeriría un nuevo consentimiento informado debido

a que el título del proyecto y la codificación de pacientes es diferente (la Contract Research Organization –CRO– del proyecto facilitaría la documentación necesaria que le corresponde a cada centro para que éste someta el consen-timiento informado al comité ético.)

EvW tipo 2B

Secuenciación del exón 28 del gen del FvW

Sí mutación No mutación

No mutaciónSí mutación

EvW tipo 2B Secuenciación del gen de la GPIb plaquetaria

Pseudo-EvW ¿Otros desórdenes?

Figura 6. Secuencia de pasos a seguir en el diagnóstico diferencial de la EvW tipo 2B y la pseudo-

EvW (fuente: adaptado de A. Hamilton et al., 2011)(5).


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Relevancia del proyecto 3WINTERS-IPS

Considerando una prevalencia global de EvW de un 1%, el nú-mero total de pacientes con EvW tipo 3 debería ser previsible-mente de 6.000 en todo el mundo. En estudios previos limitados se ha deducido una cantidad de únicamente 430. Ello parece indicar una clara subestimación de los casos afectados de este problema. Se dispone de escasa información en relación con los métodos diagnósticos moleculares subyacentes, de la metodo-logía de investigación de anticuerpos anti-FvW, así como de las mejores alternativas terapéuticas a emplear en esta situación.

Estudio de anticuerpos anti-FvW

Finalmente, otra posible iniciativa a llevar a cabo una vez el proyecto se encuentre más avanzado sería la investigación de anticuerpos anti-FvW. Con motivo de los primeros ensayos con FvW recombinante, se ha podido observar que algunos pacientes transfundidos únicamente con FvW plasmático pre-sentan anticuerpos anti-FvW aparentemente sin repercusión clínica. Nos planteamos que podría ser de mucho interés ave-riguar en los pacientes reclutados en este registro si presentan anticuerpos anti-FvW y su posible relación con la administra-ción previa de concentrados plasmáticos.

Conclusiones generales

1. Se aprecia un número considerable de pacientes recluta-dos de los que todavía no se han remitido muestras al la-boratorio central.

2. Igualmente no se han incluido los datos locales de un nú-mero relevante de pacientes reclutados, lo que dificulta el proceso de confirmación diagnóstica.

3. Es importante destacar que, de los 97 pacientes ya estudia-dos centralmente, 18 de ellos presentaban históricamente algún criterio de inclusión, pero no en el estudio actual.

4. Bastantes centros no realizan determinación RIPA. Por ello se dificulta el poder distinguir claramente un tipo 2A de un tipo 2B.

5. En la mayoría de los pacientes existe coincidencia entre el diagnóstico local y central, pero en un número significati-vo de casos se aprecia discrepancia en este sentido.

6. Sería interesante llevar a cabo un estudio similar al reali-zado internacionalmente por Hamilton A, et al., en todos aquellos pacientes en los que se pueda plantear una difi-cultad diagnóstica entre los tipos 2A, 2B y pseudo-EvW.

7. La participación en el proyecto 3WINTERS-IPS constitu-ye una oportunidad muy importante de cara a completar la caracterización de los pacientes con EvW tipo 3 que se recluten en nuestro registro español.

8. Sería interesante averiguar en los pacientes reclutados en este registro si presentan anticuerpos anti-FvW y su posi-ble relación con la administración previa de concentrados plasmáticos de anticuerpos anti-FvW.

Deseamos resaltar que, por razones financieras, recientemente

se nos ha planteado la necesidad de cerrar el periodo de recluta-miento de pacientes en este estudio el 31 de octubre de 2012. Es por ello que animamos con nuestro mayor entusiasmo a participar lo máximo posible a todos los centros que atiendan pacientes con EvW. Seguimos pensando que se trata de una oportunidad única.

Agradecimientos

A todos los investigadores y centros participantes, porque su inesti-mable colaboración permitirá el desarrollo del proyecto PCM-EVW-ES. A Baxter, por su patrocinio, ayuda constante y valioso apoyo en todo momento. Al Fondo de Investigación Sanitaria, F.I.S. Carlos III, Ministerio de Sanidad (FIS PI# 07/0229), y a la Consellería de In-novación e Industria, Xunta de Galicia (INCITE08ENA916107ES, INCITE09E1R916138ES, IN845B-2010/188). A María Fernanda Ló-pez Fernández, Almudena Pérez, Esther Lourés, Ángela Rodríguez Tri-llo, Joana Costa Pinto, Julia Carnero y José Luis Núñez, del Servicio de Hematología del Complexo Hospitalario Universitario de A Coruña (CHUAC), y a Ana Cid, Pilar Casaña y José Antonio Aznar, del Hospi-tal Universitario Politécnico La Fe de Valencia.

Nota: A fecha de 2 de octubre de 2012 se han reclutado un total de 446 pacientes.

Bibliografía

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Federici, C Lee, E Berntorp, D Lillicrap, R Montgomery. Wiley Blackwell,

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tional registry-based study. Thromb Haemost 2011; 105 (3): 501-8.

Tabla 8. Criterios de inclusión y exclusión del proyecto 3WINTERS-IPS

Criterios de inclusión

• Mujeres y hombres de cualquier edad

• Consentimiento informado (los padres firman por los niños)

• Diagnóstico previo de EvW3 (FvW:Ag indetectable y/o < 5 UI/dL, o ligeramente superior pero con defecto genético de EvW tipo 3 demostrado)

• Información detallada sobre el patrón de herencia, historia de sangrado, exposición previa a productos sanguíneos

• Disponibilidad de muestras de plasma y ADN

Criterios de exclusión

• Pacientes que no estén disponibles para poder llevar a cabo seguimiento


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Introducción

En hemofilia, se entiende como “profilaxis” el tratamiento sus-titutivo continuado de larga duración, consistente en la admi-nistración intravenosa regular de concentrados del factor defi-citario, con el objetivo de prevenir la aparición de hemorragias espontáneas y el desarrollo de la artropatía hemofílica(1). En el año 1998, el Grupo Europeo de Trabajo para el Manejo de la Hemofilia en la Infancia (PEDNET) definió los distintos tipos de profilaxis, que posteriormente se han ido actualizando hasta el año 2006(2). Estas definiciones son algo complejas y requie-ren una revisión, ya que no contemplan la existencia de los hemartros silentes o subclínicos. Basándonos en los estudios de Aledort(3) y Manco-Johnson(4), podemos simplificar las dis-tintas modalidades de tratamiento profiláctico en:

• Profilaxis primaria (PP), que consiste en la infusión regu-lar de concentrados del factor deficitario, que se mantiene durante más de 45 semanas al año y que se inicia antes de la aparición de alteraciones articulares.

• Profilaxis secundaria (PS), que sería similar a la anterior, pero la profilaxis comienza cuando ya existe alguna lesión articular.

Recomendaciones internacionales

Desde 1994, la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Federación Mundial de Hemofilia (FMH) recomiendan el tra-tamiento profiláctico continuado(5). Ese mismo año, el Comité Médico y Científico de la Fundación Nacional de Hemofilia de Estados Unidos (MASAC), tras estudiar la experiencia sueca en profilaxis(6), recomendó iniciar en niños con hemofilia grave un régimen de PP a partir del primer o segundo año de edad(7). En 1994 en Canadá y en 1996 en los Países Bajos, la propuesta de tratamiento fue la misma(6-8). Posteriormente, a pesar de la escasez de estudios controlados, la profilaxis fue universalmente acepta-da por la comunidad científica como el tratamiento estándar en niños hemofílicos graves en países desarrollados con suficientes recursos sanitarios(9). En el año 2001, el MASAC recomendó la profilaxis como la modalidad de tratamiento óptimo en pacientes con hemofilia grave de cualquier edad(10).

Profilaxis temprana en el niño y su continuidad en el adolescente y el adulto

En agosto de 2007, Manco-Johnson et al.(4) publicaron los re-sultados de su estudio aleatorizado, prospectivo y multicén-

trico en el que, por primera vez, se estableció la evidencia científica de la eficacia del tratamiento profiláctico frente al tratamiento a demanda (TD) en niños con hemofilia A (HA) grave, valorada por métodos ortopédicos, de imagen y biológi-cos, confirmando la eficacia de la profilaxis que ya se suponía por los resultados obtenidos en los estudios observacionales efectuados cuatro décadas antes. Hoy día existe consenso in-ternacional en que el tratamiento de elección para prevenir la artropatía en niños con HA grave es la PP, que, como se ha referido anteriormente, se debe iniciar antes de la aparición de lesiones articulares. Otras razones para instaurar la profilaxis temprana son: la prevención de la aparición de hemorragias graves que puedan comprometer la vida del paciente y su posi-ble acción para prevenir el desarrollo de inhibidores(11).

Trabajos recientes han constatado una adherencia muy alta al tratamiento profiláctico, por parte de los padres y los niños, hasta los 12 años de edad. Sin embargo, la misma desciende en los adolescentes con edades comprendidas entre los 13 y 18 años(12), ya que estos jóvenes tienden a valorar sólo el presente y no perciben la prevención de la previsible artropatía como una prioridad relevante. Por ello, es muy importante establecer estrategias de trabajo en equipo (psicólogos, padres, niños y profesionales sanitarios) que aporten información que permita confeccionar protocolos para mejorar la adherencia al trata-miento en estas fases críticas del desarrollo personal, con el objetivo de asegurar una función musculoesquelética idónea del paciente hemofílico al llegar a su edad adulta.

En la actualidad se mantiene la controversia sobre si el tra-tamiento profiláctico iniciado a temprana edad debe suspen-derse al llegar el paciente hemofílico a la edad adulta. Según recogen en un excelente trabajo Pipe y Valentino(13), tanto el MASAC como la OMS y la FMH(8) recomiendan que, si es posible, la profilaxis se continúe durante toda la vida, ya que los riesgos de las hemorragias traumáticas no desaparecen en la edad adulta, la gravedad de la hemofilia es la misma y los beneficios de la profilaxis se experimentan por igual en todos los tramos de edad(14). Sin embargo, también puede haber ar-gumentos a favor de la interrupción de la profilaxis, basados en que los adultos son menos activos físicamente y más estables psicológicamente que los niños y adolescentes, lo cual implica una menor probabilidad de traumatismos y, por tanto, de he-martros provocados.

Profilaxis secundaria en adolescentes y adultos

Actualmente, no disponemos de suficientes datos para estable-cer criterios sobre la conveniencia de iniciar o no la profilaxis

Profilaxis secundaria en el paciente hemofílico adulto grave

José A. Aznar, Ana Marco, María García Dasí, Sofía Pérez-Alenda, Marlene Jaca, Andrés Moret, Felipe QuerolUnidad de Hemostasia y Trombosis. Servicio de Hematología-Hemoterapia. Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Universidad de Valencia. Valencia


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en aquellos hemofílicos adolescentes o adultos que, por haber estado anteriormente en TD, ya han desarrollado alguna artro-patía. Sin embargo, en países sin restricciones de uso de FVIII y FIX, la implantación de la PS en este tipo de pacientes va en aumento.

El estudio longitudinal de Aledort, publicado en 1994, so-bre 477 hemofílicos A graves, menores de 25 años, demuestra que la PS mantenida durante > 45 semanas/año se asocia con una significativa menor incidencia hemorrágica y una menor progresión de la artropatía, valorada con criterios clínicos y ra-diológicos. También fue significativa la reducción del número de ingresos hospitalarios y del absentismo escolar, con el con-secuente impacto favorable en el desarrollo psicosocial de los niños y adolescentes hemofílicos. Sin embargo, el incremento de la dosis de factor administrado en profilaxis no se relacionó de forma significativa con una mejoría de los signos clínicos y radiológicos ya presentes antes del inicio de la profilaxis(3).

Posteriormente, otros estudios ratifican los beneficios de la PS, tal como se demuestra en los trabajos de Miners, en 1998, que constató una reducción notable de la frecuencia de las hemorragias, pasando de 37 a 13 por año, al cambiar al paciente de TD a PS, aunque ello supuso un incremento de tres veces el gasto de factor(15). Posteriormente, Aznar en 2000(16) y Fischer en 2005(17) señalaron que la PS, a largo plazo, previene las hemorragias y retrasa, aunque no evita, la progresión de las lesiones articulares. Tagliaferri, en 2006, también comprobó una reducción de las hemorragias en 20 pacientes adolescentes y adultos, pasando de 26,1 a 3,4 por año tras el cambio de TD a PS(18).

Por otra parte, se han realizado varias encuestas para va-lorar el impacto de la PS. La realizada por Coppola en el año 2005, entre los miembros de la Italian Association of Haemo-philia Centres, incluyó a 84 hemofílicos graves que habían cambiado de TD a PS en la adolescencia (n = 30) o en la edad adulta (n = 54). Se comprobó una reducción del 70% de las he-morragias al pasar a PS, con un consumo moderado de factor VIII y de los costes, y con una mejoría de la calidad de vida, aunque la puntuación ortopédica no mejoró cuando se consi-deraron los pacientes en conjunto(19).

En el año 2007, Richards(20) realiza una encuesta en Europa a 21 médicos de 15 países que tratan a un total de 6.365 pacientes de diversos trastornos hemorrágicos. En un total de 218 pacien-tes con hemofilia A y B graves, de edades de entre 16 y 24 años, y 251 mayores de 50, se valoraron los cambios de régimen de tratamiento profiláctico, los abandonos permanentes o tempora-les de éste, los incrementos de la dosis o frecuencia y la vuelta a la profilaxis. Los autores señalan que en un número significativo de adolescentes y jóvenes se podría suspender o reducir la inten-sidad de la profilaxis; sin embargo, una proporción importante de pacientes de esta edad aún requiere profilaxis continuada, y un porcentaje notable de pacientes mayores recibe profilaxis. La conclusión del estudio fue que existe una falta de acuerdo en el uso y recomendaciones sobre la profilaxis en adolescentes, pacientes jóvenes y mayores de 50 años.

En el año 2009, Walsh y Valentino(21) practicaron en EE UU una encuesta, similar a la europea, para valorar la PS en he-

mofílicos mayores de 18 años. Se estudió a un total de 479 pacientes. Las conclusiones fueron que se constata que el co-mienzo, la reinstauración o la continuación de la profilaxis en los adultos con HA grave se está aplicando en EE UU, y que la misma reduce las hemorragias y puede otorgar a estos pacien-tes parte de los mismos beneficios que obtienen los pacientes pediátricos en profilaxis. Los resultados son prometedores e indican que es posible disminuir la progresión de la enferme-dad articular y mejorar la calidad de vida en las personas ma-yores con hemofilia.

Por otra parte, en opinión de Hay(22), no hay datos convin-centes que apoyen el cambio a PS en pacientes adultos que han estado toda su vida en TD y que ya tienen una artropatía esta-blecida. La PS quedaría como una opción para el tratamiento de problemas individuales difíciles, valorados caso a caso, ge-neralmente para evitar la progresión de una articulación diana o posponer una intervención ortopédica necesaria.

La mayoría de los trabajos publicados sobre PS son retros-pectivos, por lo que, para terminar con la controversia de si los pacientes en TD que presentan artropatía hemofílica irreversi-ble deben cambiarse o no a tratamiento con PS, se precisa de la realización de trabajos prospectivos, aleatorizados y controla-dos. En este sentido, es muy importante el trabajo prospectivo publicado recientemente por Collins en el año 2010(23) en el que compara la eficacia del TD con la de la PS en 20 hemofílicos adultos con HA grave, sin inhibidores, de edad comprendida entre 30 y 45 años, que presentaban una media de dos hemo-rragias al mes. Los pacientes recibían un tratamiento a deman-da durante 6 meses y luego eran cambiados a un tratamiento profiláctico (20-40 UI/kg/trisemanal) durante 7 meses (un mes de lavado y 6 de seguimiento). La comparación de ambos tipos de tratamiento reveló que la incidencia de hemartros durante el TD fue de una media de 15/semestral frente a 0 de media en el régimen de PS. La función articular mejoró significativamen-te durante la profilaxis (18 puntos de escala Gilbert frente 25 puntos cuando estaban en demanda). No se registraron efectos adversos, ni aparición de inhibidor. Recientemente han apa-recido cinco trabajos sobre PS en hemofílicos graves, de los cuales cuatro hacen una actualización del tema(24-27) y sólo uno de ellos refiere un estudio prospectivo(28).

En este estudio de Valentino(28), se incluyeron 66 pacien-tes con edades comprendidas entre 7 y 59 años, con niveles de FVIII ≤ 2%, que habían recibido TD durante 6 meses y luego se aleatorizaron durante 12 meses en dos esquemas de profilaxis:

• Primera pauta de PS: se administraron 20-40 UI/kg/bise-manal.

• Segunda pauta de PS: se administraron 20-80 UI/kg/trise-manal, ajustado según estudio farmacocinético con finali-dad de mantener niveles de FVIII > 1%.

La incidencia hemorrágica (IH) resultó similar en ambos esquemas de PS, sin observarse diferencias del consumo de factor VIII en ambos esquemas de profilaxis. Al comparar cada una de las dos modalidades de PS con el TD, sí se observaron diferencias estadísticamente significativas, ya que 22 pacientes (33%) en PS no presentaron episodios hemorrágicos, mientras que todos los pacientes que estaban en TD presentaron algu-


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no (p < 0,001). En ningún caso se desarrollaron inhibidores.

Estudio prospectivo sobre cambio de TD a PS en hemofílicos adultos graves realizado en el Hospital La Fe de Valencia

Por las razones anteriormente expuestas, en nuestro hospital hemos instaurado un trata-miento de PS a 15 pacientes hemofílicos A graves, mayores de 21 años, con fenotipo san-grante y sin inhibidores al factor VIII que han estado en TD durante prolongados periodos de tiempo y que presentan una incidencia de ≥ 2 hemartros espontáneos en una misma articu-lación (codos, rodillas o tobillos) en los últimos 6 meses o que presentan una o varias articulaciones con un score Pettersson > 3 puntos en radiografías realizadas en los últimos 12 meses previo a inclusión en el estudio.

Material y métodos

Comparamos la incidencia hemorrágica, el consumo de fac-tor VIII y el absentismo laboral prospectivamente durante 12 meses de PS con un tiempo equivalente en el que el pacien-te estuvo en TD. La edad media de los pacientes fue de 35,9 años(25-45), con un peso medio de 78,2 kg (60-110). Hemos rea-lizado determinación de inhibidores cada 3 meses.

La PS la iniciamos con una dosis de 35 UI/kg y una fre-cuencia bisemanal. Posteriormente, monitorizamos la dosis mediante la medición de los niveles valle de factor VIII (rea-lizado por la técnica coagulativa, cromogénica y antigénica) y la realización del test de generación de trombina (TGT) en plasma pobre y rico en plaquetas.

Para evaluar la función musculoesquelética, incluimos cri-terios clínicos y de imagen (Rx, ecografía, RNM y densitome-tría) y la cuantificamos mediante los scores de Gilbert, de Pet-tersson y Denver. También hemos incorporado un protocolo individualizado de fisioterapia adaptado a la situación concreta de cada una de las articulaciones de cada paciente.

Además incluimos en este estudio la densitometría ósea para detectar la presencia o no de osteopenia y osteoporosis en nuestros pacientes, ya que nos interesa conocer la calidad del hueso debido a que estos pacientes pueden requerir futuras artroplastias.

Para conocer la calidad de vida (CV) de los pacientes uti-lizamos el cuestionario A36 Hemofilia-QoL(29), que es un ins-trumento específico de evaluación de la CV relacionada con la salud para pacientes adultos con hemofilia que explora 9 áreas (salud física, actividades diarias, articulaciones, dolor, satis-facción con el tratamiento, dificultades con el tratamiento, fun-cionamiento emocional, salud mental y relaciones y actividad social). La evaluación de la CV se realizó en la visita 0 y a los 12 meses de estar en PS, con objeto de comparar la percepción

que el paciente tiene de su calidad de vida relacionada con su modalidad de tratamiento.

Las diferencias en las distintas variables estudiadas entre los periodos de TD y PS fueron analizadas mediante la prueba t de Student para muestras relacionadas, considerándose esta-dísticamente significativos los valores de p ≤ 0,05.

Los pacientes han firmado en todos los casos el consenti-miento informado previo a su inclusión en el estudio.

Resultados

En la Tabla 1 se muestran los datos relativos a la incidencia hemorrágica y consumo de factor durante el periodo en que los pacientes estaban en TD y en PS. La media de episodios hemorrágicos en TD fue de 21,42 paciente/año (12,60 hemar-tros, 3,78 hematomas, 5,03 otros) y la del periodo de PS fue de 1,82 paciente/año (1,42 hemartros, 0,16 hematomas, 0,24 otros), respectivamente. La implantación de la PS ha supuesto un incremento del factor VIII 1,75 veces mayor que el con-sumido durante el periodo que estaba con TD. Durante la ad-ministración en PS, se consumieron un total de 185.800 UI paciente/año, mientras que durante el TD se administraron 105.600 UI paciente/año. Si consideramos sólo los 10 pacien-tes que presentaron la mayor incidencia hemorrágica durante el tratamiento de TD (≥1 episodio hemorrágico/mes), esta ratio se reduce a 1,55.

Hemos conseguido una reducción del absentismo laboral y/o escolar, pasando de 17,75 días/año durante el TD a 1,25 días/año, mientras el paciente se encontraba en PS.

Desde un punto de vista musculoesquelético (funcional y de imagen), hemos realizado una evaluación al año del inicio de la PS mediante los scores de Pettersson, Gilbert y Denver, cuyos resultados se exponen en las Tablas 2 y 3. Cuando anali-zamos las articulaciones que iniciaron la PS con un Pettersson > 3 puntos, se observa una ligera mejoría del score de Gilbert, de la hinchazón, del tropismo muscular, del recorrido articular (ROM) y del dolor según la escala EVA, aunque sólo presen-tan significación estadística el aumento del trofismo en bíceps y gemelos y el recorrido articular en los codos. Por otra par-te, cuando realizamos el mismo análisis en las articulaciones sanas o con alteración reversible (<3 puntos en Pettersson), observamos que globalmente presentan una ligera mejoría,

Tabla 1. Consumo de factor e incidencia hemorrágica media anual

Demanda Profilaxis Diferencia* Valor p**

Consumo × 1.000 UI 105,6 ± 61,1 185,8 ± 43,0 – 80,1 <0,001

Episodios hemorrágicos 21,42 ± 9,59 1,82 ± 2,87 19,59 <0,001

Hemartros 12,60 ± 5,32 1,42 ± 2,07 11,18 <0,001

Hematomas 3,78 ± 4,38 0,16 ± 0,43 3,63 0,004

Otros 5,03 ± 4,77 0,24 ± 0,78 4,79 0,002

Media ± DE. *Media de la diferencia entre TD y PS; **test t de Student


18

aunque sólo presentan significación estadística el trofismo en rodillas (Tabla 3).

La densitometría ósea en columna revela que 8 pacientes eran normales y 7 presentaban osteo-penia, y con la realizada en cadera 7 eran norma-les, 6 presentaban osteopenia y 2 osteoporosis.

Desde un punto de CV, hemos comparado la misma mediante el cuestionario A36 Hemofilia-QoL realizado al final del TD y al año de PS, encontrándose diferencias estadísticamente sig-nificativas en la puntuación total de la CV (va-lores mínimo y máximo en A36 Hemofilia-QoL: 28-138), que se incrementa una media de 28,22 puntos tras 12 meses de PS (Tabla 4).

En cuanto a las subdimensiones evaluadas, se encontraron también mejoras estadísticamen-te significativas en salud física (p = 0,002), arti-culaciones (p = 0,001), satisfacción con el trata-miento (p = 0,006) y salud mental (p = 0,032). En el resto de dominios de la escala hubo me-joras, aunque éstas no fueron estadísticamente significativas (Tabla 5).

Discusión

Existe abundante bibliografía sobre la PS en adultos, pero la mayoría de los trabajos publi-cados hasta la fecha son retrospectivos. Hay es-casas referencias prospectivas, entre las que des-tacan el trabajo de Collins publicado en el año 2010 y el reciente de Valentino, de 2012, que compara entre sí dos pautas de PS y cada una de ellas con el TD.

En nuestro hospital, en el año 2010, iniciamos un trabajo prospectivo similar al de Collins, aunque con algunas diferen-cias, entre las que destacan que:

• La PS la iniciamos con una frecuencia bisemanal.• Incluimos en nuestro estudio la realización de densitome-

tría ósea para detectar la presencia o no de osteopenia y osteoporosis en nuestros pacientes.

• Instauramos una rehabilitación adaptada a la situación musculoesquelética de cada paciente.

• El seguimiento es de 1 año, frente a los 6 meses de Collins.La población estudiada presentaba al inicio de la profilaxis

una incidencia elevada de lesiones artropáticas irreversibles (<3 puntos en score de Pettersson), que en uno de los pacientes se detectó en ambos codos, rodillas y tobillos. Por articulacio-nes, la mayor incidencia de artropatía se detectó en tobillos, seguido por codos y rodillas (total de 29 tobillos, 23 codos y 11 rodillas). Estos datos corroboran los resultados de un reciente trabajo multicéntrico español, en el que se destaca la ineficacia del TD para prevenir la artropatía hemofílica(30).

En nuestra población, la PS ha conseguido una reducción importante de la incidencia hemorrágica global, así como de los hemartros, con un discreto aumento del consumo de concentra-

dos de factor VIII. Para controlar el consumo, hemos monitori-zado el tratamiento mediante una continua revisión de las dosis de la PS en función de los niveles valle de FVIII obtenidos a las 72 y 96 horas postinfusión del concentrado de factor VIII. Hay que destacar que iniciamos la profilaxis a una dosis de 35 UI/kg/bisemanal, y en la actualidad la dosis media del tratamiento se ha rebajado a 27 UI/kg/bisemanal, lo cual supone una reducción del consumo del factor VIII de un 23%. En nuestros datos se ob-serva un aumento del coste económico de la PS sensiblemente inferior a otros costes de la PS descritos en la literatura(18,31). En este sentido, hay que resaltar que, al cabo de un año de segui-miento, todavía no hemos alcanzado la dosis mínima de PS bi-semanal requerida para que el paciente presente una incidencia de hemartros espontáneo 0 o menor de 1 cada 3 meses. Por ello, se espera poder disminuir todavía más el coste económico de la PS en nuestros pacientes, manteniendo la mínima incidencia de hemartros espontáneos. Con relación al tiempo de generación de trombina, estamos evaluando su correlación con la valora-ción del FVIII, pero de momento no podemos incluir resultados definitivos que quedan pendientes de próxima publicación.

Aunque todavía es pronto para evaluar la influencia de la PS sobre el sistema musculoesquelético –que la efectuaremos, como mínimo, a los 2 años de estar en PS–, sí que podemos ya

Tabla 2. Valoración musculoesquelética de las articulaciones patológicas (19 codos, 9 rodillas y 27 tobillos)


Gilbert (score)

Codos 9,1 ± 2,7 8,7 ± 1,8 0,4 0,434

Rodillas 9,4 ± 2,5 8,8 ± 2,0 0,7 0,282

Tobillos 6,1 ± 1,8 5,8 ± 2,4 0,4 0,363

Hinchazón (mm)

Codos 26,6 ± 3,0 26,5 ± 3,3 0,1 0,734

Rodillas 38,3 ± 5,4 38,0 ± 5,3 0,3 0,444

Tobillos 26,5 ± 2,3 26,6 ± 1,9 0,0 0,857

Trofismo (mm)

Bíceps 26,6 ± 3,3 27,1 ± 3,6 –0,5 0,043

Cuádriceps 44,2 ± 8,0 44,4 ± 7,7 –0,2 0,272

Gemelos 33,3 ± 2,6 34,0 ± 2,8 –0,7 0,003

ROM flexoextensión (º)

Codos 72,9 ± 18,7 81,1 ± 16,9 –8,2 0,009

Rodillas 75,0 ± 44,2 78,9 ± 50,2 –3,9 0,313

Tobillos 16,5 ± 14,9 16,5 ± 15,3 0,0 > 0,999

EVA (score)

Codos 17,0 ± 22,3 11,5 ± 16,5 5,4 0,311

Rodillas 24,0 ± 26,7 17,0 ± 16,5 7,0 0,335

Tobillos 11,1 ± 20,2 7,4 ± 16,5 3,7 0,195

Media ± DE. *Media de la diferencia entre TD y PS; **test t de StudentROM: rango de recorrido articular


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destacar que tras un año de PS se ha producido una ligera mejoría de la valoración musculoes-quelética, tanto en las articulaciones con artropa-tía irreversible como en las sanas. Por tanto, de momento podemos afirmar que tras un año de PS no se constata en los pacientes incluidos en este estudio una progresión de la artropatía hemofílica al compararla con la situación que presentaban los pacientes cuando estaban en TD, y que las articulaciones sanas (≤3 puntos en score Petters-son) se han mantenido indemnes.

Los resultados de la densitometría realizada previamente a la inclusión de los pacientes en el régimen de PS señalan que la mitad de los pacien-tes presentan osteopenia y en 2 casos osteoporosis. Este dato es importante porque los hemofílicos que han sido tratados a demanda durante largos periodos de tiempo son candidatos a artroplastia en edades tempranas. Por ello, debemos plantear-nos cómo podemos mejorar la calidad del hueso en previsión de que, cuando se realice una artro-plastia, ésta presente una buena evolución.

En relación a la CV, las puntuaciones obteni-das cuando los pacientes estaban tratados a de-manda (visita de inclusión) les situó como grupo en el centil de 35 sobre 100, es decir, en térmi-nos generales los pacientes percibían tener una CV muy baja cuando estaban en TD. Las pun-tuaciones obtenidas tras un año en PS les sitúa como grupo en el centil 70, es decir, se produce un incremento de 35 puntos sobre 100 en la CV percibida por los pacientes cuando llevan un año en profilaxis. Este cambio es clínica y estadística-mente significativo. Hay que señalar que se pro-duce una mejora en todas las subdimesiones de la calidad de vida evaluadas, destacando la mejora percibida por los pacientes en su estado de sa-lud general, en el estado de sus articulaciones, la satisfacción con el nuevo tratamiento, que consi-deran más beneficioso para su salud, y el estado de ánimo. También se observa una reducción del dolor tras la implantación de la PS. Este último dato coincide con el obtenido mediante la escala EVA. Junto a la mejora de la calidad de vida, he-mos de señalar que con la PS hemos conseguido una reducción del absentismo laboral, pasando de 17,75 días/año durante el TD a 1,25 días/año mientras el paciente se encontraba en profilaxis.

El inconveniente del aumento del coste eco-nómico de la PS versus el TD lo hemos minimi-zado mediante la sistemática medición de los ni-veles valle de factor VIII. Creemos conveniente efectuar el TGT porque posiblemente nos pueda ofrecer información farmacológica adicional que nos ayude a reducir todavía más el consumo de factor VIII en la PS.

Tabla 3. Valoración musculoesquelética de las articulaciones sanas (11 codos, 21 rodillas y 3 tobillos)


Gilbert (score)

Codos 0,6 ± 0,9 0,5 ± 1,2 0,1 0,588

Rodillas 1,9 ± 1,0 1,6 ± 1,4 0,3 0,130

Tobillos 6,0 ± 4,6 5,0 ± 5,0 1,0 0,225

Hinchazón (mm)

Codos 27,1 ± 1,3 26,9 ± 1,1 0,2 0,397

Rodillas 36,4 ± 1,9 36,4 ± 2,2 0,1 0,819

Tobillos 29,3 ± 4,0 28,2 ± 3,0 1,2 0,222

Trofismo (mm)

Bíceps 30,7 ± 1,9 30,8 ± 2,0 –0,1 0,640

Cuádriceps 47,0 ± 3,9 47,7 ± 4,3 –0,7 0,036

Gemelos 36,0 ± 2,6 35,3 ± 1,5 0,7 0,423

ROM flexoextensión (º)

Codos 140,1 ± 26,9 147,7 ± 6,1 –6,8 0,307

Rodillas 134,5 ± 1,5 134,8 ± 1,1 –0,2 0,576

Tobillos 51,7 ± 12,6 53,3 ± 12,6 –1,7 0,423

EVA (score)

Codos 0,0 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,0 > 0,999

Rodillas 0,2 ± 0,6 2,5 ± 8,0 –2,3 0,181

Tobillos 3,3 ± 5,8 0,0 ± 0,0 3,3 0,423

Media ± DE. *Media de la diferencia entre TD y PS; **test t de StudentROM: rango de recorrido articular

Tabla 4. Calidad de vida global TD versus PS


Puntuación total CV 82,22 ± 18,76 110,44 ± 19,18 –28,22 0,005


Tabla 5. Dimensiones ítems calidad de vida TD versus PS

Dimensiones calidad de vida Demanda Profilaxis Diferencia* Valor p**

Salud física 14,67 ± 4,53 24,56 ± 5,17 –9,89 0,002

Actividades diarias 7,67 ± 2,65 11,78 ± 4,60 –4,11 0,064

Articulaciones 3,67 ± 1,87 9,78 ± 2,54 –6,11 0,001

Dolor 3,78 ± 1,79 5,22 ± 2,11 –1,44 0,165

Satisfacción con el tratamiento 5,44 ± 1,13 7,33 ± 0,86 –1,89 0,006

Dificultades con el tratamiento 10,67 ± 2,34 12,78 ± 2,77 –2,11 0,057

Funcionamiento emocional 12,78 ± 3,11 14,44 ± 3,36 –1,66 0,081

Salud mental 8,11 ± 2,15 9,56 ± 0,73 –1,44 0,032

Relaciones y actividad social 15,56 ± 4,27 16,11 ± 2,42 –0,55 0,679



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Conclusiones

En este estudio prospectivo sobre la PS en el hemofílico A adul-to grave, con fenotipo sangrante, hemos conseguido reducir al máximo el número de episodios hemorrágicos tras el cambio del TD a PS, con un coste económico ligeramente superior. Hemos constatado una mejora evidente de la CV cuando los pacientes han pasado a PS y una reducción de absentismo la-boral y/o escolar.

Aunque todavía es pronto para evaluar la situación global del sistema musculoesquelético (la cual realizaremos tras un periodo de seguimiento de la PS de más de 2 años), tras un año en PS se ha evidenciado una ligera mejoría de la función arti-cular y, lo que consideramos más importante, no hemos obser-vado una progresión de la gravedad de la artropatía hemofílica en las articulaciones afectas, al tiempo que se han mantenido indemnes sus articulaciones sanas.

Los resultados de este estudio aconsejan cambiar a PS a aquellos hemofílicos biológicamente graves que presentan fe-notipo sangrante y que han sido tratados durante largos perio-dos de tiempo con TD.

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21

Aproximadamente en la década de 1970, los concentrados comerciales de factores de la coagulación hicieron posible el diagnóstico y tratamiento de las alteraciones musculoes-queléticas que conducen a la artropatía hemofílica (Figu-ra 1). En las décadas previas, la situación articular del pa-ciente hemofílico era dramática, la esperanza de vida corta y su calidad nula: hospitalizaciones continuas e invalidez temprana.

Los concentrados comerciales de factores de la coagula-ción cambiaron totalmente el panorama de la hemofilia y se

abrieron las posibilidades de la ortopedia, la rehabilitación y la fisioterapia.

La terapia sustitutiva de factor, en su modalidad “profi-laxis”, ha conseguido normalizar la esperanza de vida y tam-bién dotarla de una calidad impensable hasta hace pocos años. Con todo, la artropatía hemofílica todavía es un problema y su prevención, presumiblemente, es el principal objetivo de la profilaxis en hemofilia (Figura 2).

La terapéutica sustitutiva de factor permite normalizar las actividades de la vida diaria, y también incluir actividades fí-sicas y deportivas, necesarias para una condición física que garantice un buen estado de salud.

Todos los protocolos de profilaxis incluyen revisiones or-topédicas que vigilen y garanticen un correcto estado mus-culoesquelético. En nuestra unidad, la valoración clínica y la exploración ecográfica se realiza anualmente, y el control ra-diológico (Rx convencional y RM) cada 5-7 años.

En la exploración clínica, la objetividad de las lesiones cró-nicas del aparato locomotor la marcan conceptos funcionales, tales como: el recorrido o la deformidad articular (Figura 3) y el trofismo muscular (Figura 4). Forman parte de los proto-colos exploratorios recomendados por la Federación Mundial de Hemofilia, de los cuales el más conocido y utilizado es, sin duda alguna, el score de Gilbert (Figura 5). No obstante, en la actualidad, el comité de expertos trabaja en la puesta a punto del Hemophilia Joint Health Score versión 2.1 (HJHS 2.1), cuya primera versión fue dada a conocer por Hilliard et al. en 2006 (Figura 6) y, presumiblemente, tendrá disponible en 2012 una actualización en diferentes idiomas incluido el español.

Figura 1. Imagen radiológica de una artropatía evolucionada de codo. Obsérvese

la diferencia entre un codo normal (a), una evolución (b) y la completa destrucción

(c) de un codo en un paciente hemofílico de 30 años.

Figura 2. Imagen del programa de enseñanza de autoadministración de factor.

Artropatía hemofílica: protocolo de exploración ecográfica para el control de los episodios hemorrágicos intraarticulares agudosFelipe Querol, Sofía Pérez-Alenda, Marlene Jaca, José A. AznarUnidad de Hemostasia y Trombosis. Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Universidad de Valencia


22

Al objeto de poder “traducir” los datos de una exploración clínica a los diferentes scores, diez son los conceptos elemen-tales que deben explorarse y que se resumen en la Tabla 1.

La fecha de la exploración y la fecha del último episodio he-morrágico (en la articulación que se explora) nunca pueden faltar.

Figura 3. Limitación articular y esquema de su medición goniométrica. Figura 4. Alteración evidente del trofismo muscular.

Paciente: Fecha de nacimiento: Fecha de exploración:

Score de Gilbert Codos Rodillas Tobillos

Score D I D I D I Observaciones

Fecha de la última hemartrosis →

1. Hinchazón 0-2

0: No2: PresenteS: AÑADIR a la valoración en caso de sinovitis crónica

2. Atrofia muscular 0-1

0: No o mínima (<1 cm)1: Presente

3. Deformidad axial 0-1-2

Medición sólo en rodilla o tobillo

Rodilla0: Normal = 0-7º varo1: 8-15º valgo o 0-5º varo2: > 15º valgo o > 5º varo

Tobillo0: No deformidad1: ≤ 10º valgo o ≤ 5º varo2: > 10º valgo o > 5º varo

4. Crepitantes 0-1

0: NO1: Presentes

5. Recorrido articular deficitario 0-1-2

0: Pérdida del 10% del total FROM1: Pérdida del 10-33,3% del total FROM2: Pérdida > 33,3% del total FROM

6. Contractura en flexión 0-2

Medición sólo en cadera, rodilla o tobillo0: > 15º FFC2: ≥ 15º FFC en cadera o rodilla o equino en tobillo

7. Inestabilidad 0-1-2

0: NO1: Observada durante el examen, pero no interfiere la función y tampoco requiere compresivo o férula (bracing)2: Inestabilidad que crea un déficit funcional o requiere compresivo o férula

Total score 12

D: derecha; I: izquierda; FROM: rango completo de recorrido articular (full range of motion); FFC: contractura fija en flexión (fixed flexion contracture)

Figura 5. Score de Gilbert (fuente: adaptado de M.S. Gilbert, 1993).


23

El diagnóstico por imagen de las lesiones comunes que afectan al paciente hemofílico ha evolucionado y, en la actua-lidad, disponemos de parámetros objetivos que permiten valo-rar signos precoces (Figura 7) de los procesos degenerativos. En consecuencia, pueden adoptarse medidas terapéuticas con criterios protocolizados: protocolos que favorecen el éxito en los cuidados de salud.

En relación con las lesiones comunes en la hemofilia, la resonancia magnética (RM) constituye el gold standard para el diagnóstico de alteraciones estructurales degenerativas

precoces. Sin embargo, no existe consenso para el uso de un protocolo o escala concreta (las más conocidas son la escala europea y la de Denver), además de tener otros inconvenien-tes como: técnica compleja y cara no disponible en centros de atención primaria, excesivo tiempo exploratorio y necesidad de sedación/anestesia en niños.

En cuanto a la ecografía o ultrasonografía (USG), su utili-zación y sus ventajas están continuamente afianzándose, tanto como herramienta diagnóstica en los problemas agudos como en la evaluación del progreso evolutivo de la artropatía hemofí-

Paciente: Fecha de exploración: Codos Rodillas Tobillos

Concepto Valor D I D I D I

Fecha de la última hemartrosis →

1. Inflamación 0-1-2-3

0: No; 1: Leve; 2: Moderada; 3: Severa

Duración 0-1

0: NO o menor de 6 meses; 1: Mayor de 6 meses

2. Atrofia muscular 0-1-2

0: NO; 1: Leve; 2: Severa

3. Alineación axial (medida sólo en rodilla y tobillo) 0-2

0: Dentro de los límites normales; 2: Fuera de los límites normales

4. Crepitantes (no consta su puntuación)

5. Rango de movimiento (ROM) (no consta su puntuación)

6. Contractura (no consta su puntuación)

Pérdida flexión 0-1-2-3

0: < 5º; 1: 5-10º; 2: 11-20º; 3: > 20º

Pérdida extensión 0-1-2-3

0: < 5º; 1: 5-10º; 2: 11-20º; 3: > 20º7. Inestabilidad 0-1

0: NO; 1: Laxitud articular considerable patológica

8. Dolor articular 0-1

0: No dolor ni en el recorrido articular ni al final del ROM1: Presente (pueden observarse muecas o el paciente se retrae durante el movimiento o en la resistencia)

9. Dolor en actividad (no consta en su puntuación)

10. Fuerza (escala de Daniels y Worthingham) 0-1-2-3-4

(Fuerza evaluada en todo el recorrido articular)0: BM = 5 Recorrido completo contra gravedad y máxima resistencia1: BM = 4 Recorrido completo contra gravedad y resistencia moderada2: BM = 3+ o 3 Recorrido completo contra gravedad (3) y mínima resistencia (3+)3: BM = 3– o 2+ Recorrido incompleto contra gravedad pero completo desgravado con alguna resistencia (3– o 2+) o completo desgravado sin nada de resistencia (2)4: BM = 1 o 0 Vestigios de movimiento (1) o ausencia total de contracción (0)

11. Férulas/ortesis (no consta su puntuación)

12. Marcha (puntuación global) 0-1-2-3-4

0: Aptitud completa para las habilidades de marcha* 1: Falla una habilidad2: Fallan dos habilidades3: Fallan tres habilidades4: Anormalidad en todas las habilidades(*Habilidades de marcha: caminar, subir-bajar escaleras, correr, saltar)

Puntuación máxima 24

D: derecha; I: izquierda

Figura 6. Hemophilia Joint Health Score (HJHS) (fuente: adaptado de P. Hilliard, 2006).


24

lica (Tabla 2), aunque sobre este concepto todavía se requiere ampliar los estudios.

Dos son las posibilidades, en relación con el uso de la ecografía como herramienta de primera elección en la clínica diaria: 1) la utilización de tecnología ecográfica vanguardis-ta, cuyos resultados se asemejan o incluso superan en algunos aspectos a la RM; y 2) el diagnóstico, simple pero preciso, de la anormalidad estructural provocada por el proceso hemorrá-gico. Para la segunda opción, el empleo de ecógrafos básicos, con sondas apropiadas al sistema musculoesquelético, permi-te protocolos sencillos, pero capaces de aportar objetividad al diagnóstico de alteración y, por tanto, facilitar el tratamiento y prevención de la artropatía hemofílica. En relación con la

opción más sencilla, se trata de la interpretación comparativa de imágenes en dos dimensiones en escala de grises del blanco al negro. Una imagen blanca y brillante llamada “hiperecoica” identifica el hueso; una imagen negra, denominada “anecoica”, identifica la sangre reciente (Figura 8). Obviamente es algo más complejo: niveles de grises y estructuras anatómicas con texturas específicas, pero que partiendo de referencias anató-micas objetivas y esquemas simples, para lesiones concretas, resultan de muy fácil lectura.

El protocolo que se describe a continuación, objetivo de este trabajo, tiene como finalidad la identificación de la anor-

Figura 7. Resonancia magnética de una artropatía de tobillos.

Tabla 2. Protocolo exploratorio ecográfico para la evaluación de la artropatía hemofílica (fuente: adaptado de D. Melchiorre et al., 2011)

Ítem Concepto y valoración Valor

1 Efusión Hidrartrosis (ausente = 0; pequeña = 1; moderada = 2; grande = 3) o hemartrosis (ausente = 0; pequeña = 1; moderada = 2; grande = 3)

2 Septos fibrosos Ausentes = 0; presentes = 1

3Hipertrofia sinovial con banderas en PDU

1 = <3 banderas;2 = >3 banderas

4Hipertrofia sinovial sin banderas en PDU Espesor medido en mm (score 1: ≤ 1,5 mm; score 2: 1,5-2,5 mm; score 3: > 2,5 mm)

5 Depósitos de hemosiderina Aparece como una señal difusa hiperecoica (ausente = 0; pequeño = 1; moderado = 2; grande = 3)

6 Erosión ósea Definida como una “ruptura” cortical con una forma irregular vista en la dirección longitudinal o en el plano coronal (ausente = 0; presente = 1)

7 Osteofitos Definido como formación de hueso hipertrófico marginal (ausentes = 0; presentes = 1)

8 Remodelación ósea Definido como superficies articulares incongruentes e irregulares (ausente = 0; presente = 1)

9 Modificaciones del cartílago Hiperecogenicidad = 1; perfil irregular = 2; calcificación = 3

Rango de puntuaciónPDU: Ultrasonografía con Power Doppler

Tabla 1. Datos que comprende la exploración clínica musculoesquelética del paciente hemofílico

Ítem Concepto

Fecha de la exploración:

Fecha del último episodio hemorrágico en la articulación EXPLORADA

1 Volúmenes articulares (para cumplimentar el apartado Sweling)

2 Volúmenes musculares (para el apartado Atrophy)

3 Movilidad articular (para los apartados ROM y Contracture)

4 Alineación articular (para el apartado Axial deformity)

5 Estabilidad funcional (para el apartado Instability)

6 Crepitantes articulares (para el apartado Crepitus)

7 Dolor (para el apartado Pain)

8 Balance muscular (para el apartado Strength)

9 Ortesis (para el apartado Orthosis)

10 Marcha (para el apartado Gait)


25

malidad estructural en las articulaciones frecuentemente afec-tadas en el paciente hemofílico: codos, rodillas y tobillos. Pretende el diagnóstico y control del proceso provocado por un derrame sanguíneo y sugiere, siempre y cuando identifique alteración, el mantenimiento de una terapia hasta el regreso a la normalidad o la decisión de secuela.

Resumen de las características del protocolo

Para este tipo de exploraciones son suficientes equipos como los dos modelos de ecógrafo que utilizamos (Figura 9): ecó-grafo Mindray DP-6600 (Mindray Bio-Medical Electronics Co. Ltd, Schenzhen, China) con sonda de 7,5 MHz y ecógrafo SonoSite Power Doppler (SonoSite, Inc. Bothell, WA, USA) con sonda multifrecuencia de 5-10 MHz. Ambos equipos son de características básicas para el control de patología muscu-

loesquelética: son de bajo coste, portátiles con dimensiones reducidas, y proporcionan una imagen digital que puede ser archivada y transferida en diferentes formatos (incluyendo el estándar DICOM).

La exploración puede ser realizada por personal sanitario de la consulta habitual en hemofilia, formado en cursos base de exploración ecográfica (cursos de 10 horas, Figura 10). La interpretación de la imagen corresponde al facultativo. Desta-car, como se describe en el trabajo, que se trata de comparar la imagen del problema con una imagen de normalidad (Figu-ra 11), bien comparativa del lado contralateral, bien la imagen previa basal de normalidad de la articulación que se trate.

En nuestro medio, este protocolo se incluye en uno mu-cho más amplio, de “Tratamiento domiciliario de la hemofi-lia”, que lidera el Dr. Aznar. La exploración es llevada a cabo por un técnico especialista en imagen para el diagnóstico (que además es fisioterapeuta). La imagen es remitida vía Internet

Figura 8. Un corte ecográfico (sección longitudinal) que evidencia hueso y líquido

(asterisco*).

Figura 9. Ecógrafos utilizados en la Unidad de Hemostasia y Trombosis del Hospi-

tal Universitario y Politécnico La Fe de Valencia.

Figura 10. Programa estándar de los cursos base que se imparten para hematólogos. Figura 11. Estructuras anatómicas normales visualizables ecográficamente.


26

e interpretada por el facultativo especialista en rehabilitación de la Unidad, en estrecha relación con el Servicio de Radiología del hospital.

Contamos con imágenes ba-sales de la estructura a estudiar (articulaciones de codos, rodi-llas y tobillos, Figura 12) y en la actual fase del estudio identi-ficamos la modificación de la es-tructura normal evidenciando la presencia de líquido y sinovitis.

La metodología exploratoria pretende reducir al máximo el concepto “operador dependien-te”, por lo que, independiente-mente de que el estudio ecográ-fico sea más amplio, tan sólo se describe la alteración de una imagen específica, concretando la referencia anatómica, la po-sición de la articulación afecta y la posición/presión del trans-ductor.

Las características explora-torias de cada articulación son:

• Codo: Posición del “cangre-jo” (Figura 13) que consiste en colocar el codo en flexión de 90°, en rotación interna (pronación). El transductor se coloca longitudinalmente sobre el tendón tricipital visua-lizando el mismo, la cortical del húmero y el olécranon como referencias. Es una posición generalizada para el estudio del codo y, habitualmente, un hemartros agudo del codo obliga a posiciones (recorridos articulares) similares, por lo que la exploración no interfiere en el proceso tera-péutico físico.

• Rodilla: Discreta flexión de 15-30°, colocando en el hue-co poplíteo un pequeño almohadón o sábana plegada (Fi-gura 14). Posición similar al “flexo” con el que acude un

hemofílico cuando presenta un hemartros de rodilla. Corte longitudinal centrado sobre el tendón cuadricipital y el polo superior de la rótula como referencias.

• Tobillo: Discreta flexión plantar 10-20°, corte longitu-dinal, utilizando como referencia el tendón extensor del dedo gordo (Figura 15), por su facilidad de localización y porque puede detectarse sin influir sobre el dolor del típico “pie en equino” en presencia de un hemartros de tobillo.

Las imágenes que se obtienen son comparadas con la ima-gen basal de la articulación cuestionada o con la imagen del lado sano contralateral (Figura 16). Cualquier diferencia ob-

Figura 12. Imágenes ecográficas normales de codos, rodillas y tobillos. AG: almohadilla grasa; F: fisis de crecimiento; FSC: fondo de saco cuadricipital; H: húmero;

O: olécranon; R: rótula; T: tibia; TC: tendón cuadricipital; *: cartílago.

Figura 13. Exploración ecográfica del codo.

Figura 14. Exploración ecográfica de la rodilla.


27

jetiva se interpreta como lesión. Obviamente, el control evolu-tivo permite acoplar la terapia por parte del hematólogo, pero la persistencia de alteración permite consensuar el tratamiento global farmacológico y fisioterápico para la prevención y/o tratamiento del proceso artropático.

Conclusiones

Con infraestructura ecográfica de fácil acceso y una formación bá-sica puede mejorar el diagnóstico y control evolutivo del hemartros, permitiendo, en la consulta diaria, adecuar la terapia sustitutiva de factor con criterios objetivos que favorecen su racionalización.

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Figura 15. Exploración ecográfica del tobillo.

Figura 16. Imagen comparativa lesión-normalidad.


28

En la actualidad, el inhibidor continúa siendo la complicación más grave del tratamiento sustitutivo en la hemofilia. Las ma-nifestaciones clínicas de los pacientes con inhibidor son simi-lares a las de los pacientes que no lo tienen; no obstante, el enfoque terapéutico para lograr la hemostasia es mucho más complejo debido a la ineficacia del tratamiento sustitutivo. Los agentes bypass –el complejo protrombínico activado (Feiba®) y el factor VIIa recombinante (NovoSeven®)– son la mejor opción para el tratamiento de las hemorragias; estudios recientes ava-lan su eficacia cuando se administran de forma profiláctica. En esta sesión se va a revisar este tema, para lo cual se analizan los resultados de los estudios recientes y el enfoque terapéu-tico en nuestro país.

El Dr. Alessandro Gringeri revisa el tratamiento profilác-tico con ambos agentes y presenta la publicación reciente de un estudio de profilaxis con Feiba®, aleatorizado, que demues-tra un descenso significativo de las hemorragias con respecto al periodo de tratamiento a demanda.

A continuación, el Dr. Víctor Jiménez Yuste presenta los resultados de una encuesta nacional sobre la profilaxis con es-

tos agentes y un análisis pormenorizado sobre la experiencia de varios centros sobre esta modalidad terapéutica.

La profundización en el conocimiento de la profilaxis en estos casos es de gran interés para ofrecer esta alternativa te-rapéutica a los pacientes que desarrollan un inhibidor durante el tratamiento profiláctico, en el periodo de descenso del título de inhibidor antes del inicio de la inmunotolerancia, durante el tratamiento de inmunotolerancia si presentan hemorragias y, por último, podría ser el recomendado en los pacientes en los que fracasa al tratamiento de inmunotolerancia. A pesar del alto porcentaje de respuestas con ambos fármacos, siguen existiendo situaciones en las que no se consigue una hemos-tasia eficaz, por lo que es necesaria una minuciosa valoración de la respuesta clínica, en especial para el control de las hemo-rragias con riesgo vital.

La Dra. Mónica Martín Salces revisa la posibilidad de administración concomitante o secuencial de ambos agentes para incrementar su eficacia en este ámbito, su indicación clínica, valoración de su eficacia y las complicaciones trom-bóticas.

Tratamiento con agentes bypass

Carmen AltisentUnitat d’Hemofília. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona


29

Immune tolerance induction (ITI) is the treatment of choice of patients with inhibitors, because it allows replacement therapy with clotting factor concentrates. However, this approach is only successful in about 50-80% of patients(1,2), especially in those with low inhibitor levels(3). It is still controversial wheth-er low dosing regimen (50 IU/kg 3 times a week or every other day), the so called Dutch protocols(4), or high dosing (200 IU/kg a day), the Bonn protocol, are equally efficacious in patients with good response prognosis, even though solid evidence is provided by German cohorts using high dosing regimens(5).

A very recently published randomized clinical trial(6), the International ITI Study, has tried to rule out this issue, but un-fortunately it was unable to provide a definite answer. In fact, 66 of 115 good risk subjects enrolled reached the defined study end points: success, n = 46 (69.7%); partial response, n = 3 (4.5%); and failure, n = 17 (25.8%). Successes did not differ between treatment arms (24 of 58 low dosing patients vs. 22 of 57 high dosing patients, p = 0.909). Nevertheless, it appears that high dose regimen was faster in inducing a decrease of in-hibitor level below the sensitivity of the inhibitor assay: the time taken to achieve a negative titer (p = 0.027), a normal recovery (p = 0.002), and tolerance (p = 0.116) were in fact shorter with the high dosing immune tolerance induction (ITI).

Moreover, high dose regimen was able to better prevent recurrent bleeding: low dosing subjects bled more often (odds ratio, 2.2; p = 0.0019). The early bleed rate/month was 0.62 (low dosing) and 0.28 (high dosing), decreasing by 90% once negative inhibitor levels were achieved.

Another on-going study is comparing the response to im-mune tolerance induction of poor prognosis patients with high dosing(7). This study is looking at differences in immune toler-ance response using plasma-derived FVIII concentrates con-taining vWF (FVIII/vWF) or recombinant FVIII concentrates. In fact, in a reported prospective study of 17 patients at high risk of failure, carried out in Italy and in Spain(8), aimed to evaluate the effectiveness in ITI of a high purity vWF/FVIII concentrate, complete success was obtained in 9 patients (53%), including 2 of 4 patients who had previously failed ITI; 7 patients achieved a partial success, with sustained inhibitor titres below 3 BU but abnormal recovery and/or half-life, while the remaining patient withdraw ITI after 12 months when the inhibitor titre was still 70 BU.

Whatever the case may be, treatment of bleeding in pa-tients with inhibitors is the most challenging in haemophilia management and it absorbs a huge amount of economic re-sources(9). There are two efficacious bypassing agents for the treatment of bleeding episodes in high responders: activated prothrombin complex concentrate (aPCC; FEIBA; Baxter Bio-

Science, USA) and recombinant activated FVII (rVIIa; No-voSeven; Novo Nordisk, Denmark). rFVIIa concentrates are usually given at the dose of 90-120 mcg/kg every 2-6 hours, for the short half-life of FVII(10). A megadose (270 mcg/kg) has been recently licensed in order to overcome the need of very frequent i.v. injections(11). aPCC is administered at the dose of 50-100 U/kg every 8-24 hours, thanks to the longer half-life of FX and prothrombin(12). These agents were shown to be equally effective in 80% of cases when used to treat a mild or moder-ate joint bleed(13). Unfortunately, reliable laboratory monitor-ing is not available for bypassing therapy, and efficacy must be deemed only on the bases of changes in symptoms and signs. Thrombin generation test might be useful to monitor treatment efficacy and to predict outcome and dosing to use(14).

After initiating treatment with one bypassing agent, clini-cians should evaluate patient response frequently to decide if changing products or increasing the dosage or frequency at an early point in the treatment process is warranted. To achieve optimal haemostatic outcomes, re-evaluation of treatment strategies may be required at the first signs of ineffectiveness. Unsatisfactory response to therapy should result in an early therapy change, by increasing dose and/or frequency, or chang-ing bypassing agent, rather than continuing with the same product and dosing with unfavourable results(15). Unresponsive bleed with one or both agents used singularly have been shown to respond to their combination, infused simultaneously(16) or at short intervals from each other(17). In fact, a synergistic ef-fect has been reported in vitro(18-20) and in vivo(21,22). A recent European survey(23) collected 11 sequential bypassing therapy courses in nine haemophilia patients, aged 9-73 years (median 24) with unresponsive bleeds to single therapy with one or both bypassing agents, including 5 major surgeries. Bypassing agents were administrated by alternating one aPCC dose (20-80 U/kg–1 every 8-12 h) to 1-3 rFVIIa doses (90-270 µg/kg–1 every 3-12 h). The combined regimen with the lower consumption of bypassing agents consisted of aPCC 50 U/kg every 12 hours combined at 6-hour intervals with rFVIIa 120 μg/kg every 12 hours. The maximal dosing used was aPCC 100 U/kg every 12 hours or 70 U/kg every 8 hours, combined with rFVIIa 270 μg/kg, single dose, 6 hours from aPCC dose, or 170 μg/kg 3 times at 2-hours interval before the subsequent aPCC dose. Bleeding control was achieved in 12-24 h in all patients and treatment was discontinued after 1-15 days. No clinical ad-verse events were observed, but a significant D-dimer increase was seen in three of five assessed patients. Bypassing agent combination carries a high risk of disseminated intravascular coagulation or thromboembolism(24) and it should be only used as salvage therapy and only for the shortest period of time.

Advances in inhibitor therapy and prophylaxis

Alessandro GringeriDepartment of Internal Medicine. Università degli Studi di Milano.

Department of Medicine and Medical Specialities. Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico. Milan (Italy)


30

Patients should be hospitalised under the direct care of coagu-lation disorder specialists and should undergo daily laboratory evaluations for evidence of disseminated intravascular coagu-lation (DIC) or thrombosis.

Given the morbidity associated with difficult to manage bleeding(25), the prophylactic use of bypassing agents has been suggested in order to reduce bleeding frequency and im-prove quality of life, especially of those with a relatively high bleeding frequency. Both bypassing agents have shown to be capable to reduce bleeding rate in most patients(26,27), and to maintain or increase joint heath(28). Two prospective trials have been recently carried out, one with rFVIIa(29) and one with aPCC(30). Patients with at least 12 bleeding events in the previ-ous 3 months were randomly assigned to receive rFVIIa daily at standard (90 mcg/kg) or high dosage (270 mcg/kg) for 3 months: the bleeding frequency decreased of 45% and 59% respectively, and target joint bleeding of 61% and 43%, com-pared to previous 3 months on-demand.

In the randomised and cross-over FEIBA study, hemophilia A patients older than 2 years with a history of high-level and at least 6 bleeds in the previous 6 months were enrolled. Subjects on or planning immune tolerance therapy were excluded as were patients with thrombocytopenia or other bleeding disor-ders. This study compared 6 months of FEIBA prophylacti-cally dosed at 85 U/kg ± 15% on 3 nonconsecutive days per week to 6 months of on-demand therapy (target dose for the treatment of bleeds: 85 U/kg ± 15%). The 2 study periods were separated by a 3-month washout, during which time patients used on-demand therapy for bleeding. Patients were random-ized to initially enter either the prophylaxis period or the 6-month on-demand period. Twenty-six subjects completed both study arms, aged 3-63 years (median 28.7 years).

The study showed that prophylaxis with FEIBA was able to decrease overall bleeding rate of 62% and bleeding episodes declined from a mean of 2.2 per month during the on-demand period to a mean of 0.8 per month during prophylaxis, these reductions being statistically significant. Similarly, target joint bleeding was reduced by 72% during the prophylaxis period as compared with the on-demand period, a statistically signifi-cant reduction, and the number of subjects with target joints decreased from 18 to 11. Seven patients had had more than 3 bleeding events a month during 6-month on-demand treat-ment: prophylaxis with FEIBA was able to reduce their bleed-ing frequency of 71%; 2 of these 7 patients had no bleeding whatsoever during the prophylaxis period. Moreover, 16 of the 26 subjects had at least a 50% reduction in overall bleed-ing during the prophylaxis period. Within this good responder group, the overall reduction in the bleeding rate was 84%, and 6 of the 16 good responder subjects, or 38%, experienced no bleeding whatsoever during the prophylaxis period.

Both studies proved that prophylaxis with by-passing agents was safe, well tolerated and able to improve quality of life. The daily frequency of rFVIIa administration is necessi-tated by the shorter half-life of rFVIIa compared to aPCC, and might diminish the appeal of rFVIIa as a prophylactic modal-ity. Moreover, costs can represent a major barrier. Patients on

prophylaxis with FEIBA were reported to cost 2.4 times more than during on-demand treatment, with a better incremental cost-effectiveness ratio in good responders.

In conclusion, it is possible to treat and prevent bleeding efficaciously in inhibitor patients. Unfortunately, the prohibi-tive cost of treatment can prevent the access to therapy particu-larly in an era of global financial crisis.

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32

Introducción

Los pacientes con hemofilia e inhibidor son una población es-pecialmente vulnerable, que presenta una elevada morbilidad comparada con la población de pacientes hemofílicos sin in-hibidor(1).

Si se tienen en consideración las graves consecuencias de la persistencia del inhibidor, se justifica el interés que ha surgido tanto desde el punto de vista clínico como de investigación en establecer esquemas de profilaxis eficaces con agentes bypass en este grupo de pacientes, de modo similar a como puede fun-cionar la profilaxis en pacientes con hemofilia sin inhibidor(2-15).

Actualmente, la profilaxis en pacientes con in-hibidor es una modalidad terapéutica de creciente implantación. El objetivo primario es la preven-ción de episodios hemorrágicos a nivel articu-lar en una población de pacientes que, de forma general, presenta importantes artropartías. Otras indicaciones, como la prevención de resangrado tras la aparición de hemorragias a nivel del siste-ma nervioso, han surgido al amparo de la utiliza-ción de los agentes bypass en la profilaxis.

Se debe remarcar que, hasta hace apenas unos años, existían pocos datos en la literatura que sustentaran la decisión del tipo de agente y el es-quema terapéutico a utilizar, fundamentalmente debido a que la mayoría de la evidencia científica provenía de pequeñas series de casos(2,10,16,17). En los últimos años, dos ensayos clínicos han permi-tido ahondar en el conocimiento de la efectividad y seguridad a largo plazo de los agentes bypass en este campo(5,13).

Sin embargo, aún persisten diferentes grupos de pacientes con escasas opciones terapéuticas, en los que la necesidad de mayor información en relación con la seguridad, eficacia y coste-efectividad del uso de estos agentes en la profilaxis es evidente.

Recientemente se ha intentado clarificar cuándo se debe considerar el inicio de tratamiento profi-láctico en pacientes con inhibidor(18), considerando unos objetivos claros de éxito, tanto antes y durante el tratamiento de inducción de tolerancia inmune (ITI) o en pacientes que han fracasado a ITI, espe-cialmente en articulaciones dianas, tras hemorragias cerebrales o en el entorno de cirugía ortopédica.

En nuestro medio, diferentes trabajos han profundizado en la utilización de la profilaxis en

pacientes con hemofilia e inhibidor(2,14,19). El objetivo de este trabajo es conocer la situación de implantación de la profilaxis en nuestro medio.

Material y métodos

A través un formulario de 7 preguntas, dirigido a centros en España de forma anónima, se pretendía profundizar en la im-plantación y experiencia en la utilización de la profilaxis con agentes bypass en personas con hemofilia e inhibidor (Tabla 1).

Situación actual de la profilaxis en pacientes con hemofilia e inhibidor

Víctor Jiménez Yuste, M.ª Teresa Álvarez Román, Mónica Martín Salces, Ihosvany Fernández, Nora ButtaUnidad de Hemostasia. Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz. Madrid

Tabla 1. Encuesta distribuida a los diferentes centros

El objetivo de este formulario es conocer, de forma anónima, la implantación y experiencia en la utilización de la profilaxis con agentes bypass en personas

con hemofilia e inhibidor

1. Indique cuántos pacientes en total con hemofilia (se incluyen tanto A como B, y en sus diferentes formas de gravedad) atiende en su centro:

1.1. Menos de 50: ___1.2. Entre 50 y 100 pacientes: ___1.3. Más de 100 pacientes: ___

2. Indique a que país pertenece su centro:2.1. España: ___2.2. Portugal: ___

3. ¿Tiene su centro experiencia en profilaxis con agentes bypass en personas con hemofilia e inhibidor?

3.1. Sí: ___3.2. No: ___

SI TIENE EXPERICIENCIA, CONTINÚE RESPONDIENDO LAS SIGUIENTES CUESTIONES

4. ¿Cuántos pacientes con inhibidor han recibido profilaxis con agentes bypass en su centro en los últimos 10 años? Si un paciente ha sido tratado con esquemas de profilaxis por diferentes indicaciones (por ejemplo pre-ITI y tras fracaso a ITI), se considerará un único paciente.

4.1. ______

5. En la actualidad, ¿existe algún paciente con hemofilia e inhibidor incluido en esquemas de profilaxis con agentes bypass? Indique su número:

5.1. ______

6. De las siguientes pautas de profilaxis en pacientes con inhibidor, ¿en cuál de ellas tiene experiencia? Marque con X (no son excluyentes los campos).

6.1. Pre-ITI ___6.2. Asociada a ITI ___6.3. En pacientes no candidatos o tras fracaso de ITI ___ 6.3.1. Menos de 6 meses ___ 6.3.2. Más de 6 meses ___6.4. Tras hemorragia cerebral ___6.5. Poscirugía (más de 2 semanas poscirugía) ___

7. De los siguientes agentes bypass, ¿con cuál de ellos tiene experiencia? Marque con X (no son excluyentes)

7.1. rFVIIa (NovoSeven) ___7.2. CCPA (FEIBA) ___


33

La ventaja que se presuponía a este tipo de encuesta reducida era su facilidad de cumplimentar, conociendo a priori su limitación más importante, que era la falta de información precisa.

Resultados

Se enviaron un total de 52 encuestas a dife-rentes especialistas dedicados a la atención de pacientes con hemofilia e inhibidor. Fueron contestadas un total de 28 encuestas (53,8%). La distribución del número de encuestas en función del número de pacientes con hemofilia atendidos en los diferentes centros queda refle-jada en la Figura 1.

De los 28 centros que respondieron a la en-cuesta, 20 (71%) tenían experiencia en la uti-lización de los agentes bypass en la profilaxis

de los pacientes con hemofilia e inhibidor. La distribución en número de pacientes con hemofilia en estos centros viene re-flejada en la Tabla 2.

El número de pacientes incluidos en esquemas de profi-laxis en los últimos 10 años es ampliamente variable en los 28 centros que contestaron a la encuesta (Tabla 3). En el momen-to actual, 7 centros tenían al menos un paciente en profilaxis y 2 centros tenían 2 pacientes, existiendo en el momento de la encuesta 11 pacientes con inhibidor en profilaxis.

En relación con las diferentes condiciones que determina-ron el uso de la profilaxis en los pacientes con inhibidor, la experiencia de los 20 centros queda reflejada en la Tabla 4.

La experiencia en la profilaxis con los dos agentes bypass es muy variada en los 20 centros, siendo la utilización de am-bos agentes la práctica más común (Tabla 5).

Discusión

A pesar de las limitaciones expresadas previamente, los resul-tados de esta encuesta revelan datos interesantes acerca de la utilización de los agentes bypass en la profilaxis de los pacien-tes con hemofilia e inhibidor.

En primer lugar, es de destacar el importante número de centros a nivel nacional que han utilizado los agentes bypass en profilaxis. Según los datos, un veintena de centros han teni-do experiencia en este campo. No es un dato sorprendente a la luz de las publicaciones y las recomendaciones de diferentes grupos de trabajo al amparo de la Sociedad Española de Trom-bosis y Hemostasia(2,14,19,20).

Es interesante que esta experiencia no sólo se realiza en los grandes centros, sino que aproximadamente el 45% de los pacien-tes han sido tratados en centros que atienden de forma rutinaria a menos de 50 pacientes con hemofilia. Como es lógico, dado el es-

< 5057%

> 10014%

Entre 50 y 10029%

Centros< 50 16Entre 50 y 100 18

Total 28> 100 4

Figura 1. Distribución de los centros que respondieron a la encuesta en función del número de

pacientes atendidos.

Tabla 2. Distribución del número de pacientes con hemofilia atendidos en los centros con experiencia en la profilaxis de los pacientes con hemofilia e inhibidor

Pacientes Centros

< 50 9

Entre 50 y 100 7

> 100 4

Total 20

Tabla 3. Número de pacientes con inhibidor que recibieron profilaxis en los últimos 10 años en los 28 centros que contestaron la encuesta

Número de pacientes Centros

0 8

1 7

2 6

3 2

4 2

6 2

14 1

Total 28

Tabla 4. Experiencia de los centros en las diferentes indicaciones de utilización de la profilaxis en los pacientes con inhibidorPautas Centros

Pre-ITI 15

Asociada ITI 15

En pacientes no candidatos o tras fracaso de ITI: MENOS DE 6 MESES

10

En pacientes no candidatos o tras fracaso de ITI: MÁS DE 6 MESES

6

Tras hemorragia cerebral 4

Poscirugía (más de 2 semanas poscirugía) 9

Tabla 5. Experiencia con los diferentes agentes bypass en la profilaxisAgentes Centros

rFVIIa 8

CCPA 1

rFVIIa + CCPA 11

Total 20


34

caso número de pacientes con inhibidor, la experiencia por centro es limitada, con un 65% de los centros con menos de 2 pacientes en profilaxis con agentes bypass.

Otro dato a destacar es que la experiencia en el manejo de los pacientes con inhibidor en profilaxis se mantiene en el tiempo. En el momento de la encuesta, 11 pacientes estaban siendo tratados con agentes bypass en profilaxis. Esta estima-ción, con las limitaciones inherentes a la encuesta, pone de manifiesto el interés creciente en nuestro medio acerca del ma-nejo de los pacientes con inhibidor en profilaxis.

En relación con la indicación que motivó el inicio de la profilaxis, la experiencia más amplia está asociada a esque-mas de inmunotolerancia (ITI), tanto pre-ITI como durante la ITI. Sin embargo, es importante destacar que la utilización de profilaxis a largo plazo, en periodos superiores a 6 meses, es menor en la mayoría de los centros encuestados. Quizás sea en este apartado donde la implantación a nivel nacional sea menor, y probablemente se conseguiría una mejora del control de los episodios hemorrágicos, especialmente en aquellos pa-cientes que presenten importante número de sangrados(2,18).

Finalmente, de los datos analizados se desprende que la ex-periencia de los centros es amplia con ambos agentes bypass; sin embargo, como agente único, la utilización es mayor con rFVIIa.

Consideraciones finales

A pesar de las amplias limitaciones que presenta esta encuesta, que por su naturaleza adolece de precisión, la imagen general que se desprende de los datos no deja de ser interesante. La conclusión fundamental es el creciente interés de la mayoría de los centros del territorio nacional en la mejora del tratamiento de los pacien-tes con hemofilia e inhibidor. Como se ha comentado, es un grupo de pacientes especialmente vulnerable, con una elevada morbi-lidad comparada con la población de pacientes hemofílicos sin inhibidor(1). Sin embargo, como ha sido reflejado por diferentes autores, cualquier medida de mejora se traduce en una percepción beneficiosa en su calidad de vida(21,22). La experiencia nacional re-fleja en gran medida este interés en la mejora de la calidad de vida de los pacientes hemofílicos con inhibidor.

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22. Hoots WK, Ebbesen LS, Konkle BA, Auerswald GK, Roberts HR, Weath-

erall J, et al. Secondary prophylaxis with recombinant activated factor

VII improves health-related quality of life of haemophilia patients with

inhibitors. Haemophilia 2008; 14 (3): 466-75.


35

La presencia de un inhibidor frente al factor VIII/IX representa actualmente la complicación más importante del tratamiento en el paciente hemofílico. El tratamiento de los episodios he-morrágicos en estos pacientes va a depender en parte del título del inhibidor. Los pacientes con inhibidores de bajo título (<5 unidades Bethesda [UB]) pueden ser tratados con dosis altas de factor; sin embargo, aquellos con inhibidores de alto títu-lo (>5 UB) deben recibir tratamiento con agentes bypass. En nuestro medio, los agentes más utilizados son los concentra-dos de complejo protrombínico activado (CCPA, FEIBA®) y el factor VII recombinante activado (rFVIIa, NovoSeven®)(1).

Ambos agentes parecen tener un grado de eficacia bastante similar, y la elección de uno u otro se basa en el perfil de res-puesta del paciente, seguridad, inmunogenicidad, disponibili-dad y experiencia individual.

Estos agentes son efectivos en el 80-90% de los episodios hemorrágicos de pacientes hemofílicos con inhibidor(2,3). A pesar de estas altas tasas de respuesta, siguen existiendo situaciones en las que no se consigue una hemostasia eficaz. En ocasiones algunos pacientes no responden bien al tratamiento inicial con rFVIIa, y sí lo hacen a la infusión de FEIBA® o viceversa. Existe una gran variabilidad inter- e intraindividual en la respuesta a estos agentes, y aunque es bien conocido que ninguno de los dos es capaz de normalizar completamente los niveles de trombina, se desconocen las razones concretas que justifican este diferente comportamiento(4). La concentración del factor tisular, variacio-nes en los niveles de proteína C o S, antitrombina III, el receptor endotelial de la proteína C o polimorfismos en el factor V de Leiden pueden contribuir a la variabilidad en la respuesta de los agentes bypass(5). Se ha objetivado que pacientes con hemofilia B e inhibidores de alto título pueden presentar anticuerpos con reactividad cruzada frente a otros factores de la coagulación, sobre todo vitamina K-dependientes. La presencia de estos anti-cuerpos puede dar lugar a una peor respuesta hemostática a los agentes bypass(6). Igualmente, diferentes estudios han sugerido que la respuesta a estos tratamientos depende de factores espe-cíficos del episodio hemorrágico y de cada paciente, como son la localización y gravedad de la hemorragia, edad del paciente o la presencia de una articulación diana(4).

Ante la variabilidad que existe en la respuesta a los agentes bypass, sin que dispongamos hoy en día de parámetros ni méto-dos de laboratorio que nos permitan de forma estandarizada mo-nitorizar la respuesta, únicamente contamos con la valoración clínica del paciente para determinar la eficacia del tratamiento.

En el 2007, un grupo internacional de expertos publica un documento de consenso con recomendaciones para el manejo de los episodios hemorrágicos en pacientes hemofílicos con alto título de inhibidor(7). Se establece que en el caso de hemorragias

sin riesgo vital se debe iniciar el tratamiento precozmente con un agente bypass y hacer una valoración clínica de la respuesta al mismo el primer día cada 8-12 horas, y posteriormente cada 24 horas. En el caso de hemorragias que conlleven un riesgo vital para el paciente, como aquellas que ocurren a nivel del sistema nervioso central (SNC), se recomienda reevaluar la respuesta al tratamiento cada 2-4 horas. Si el paciente muestra signos de falta de respuesta, se debe aumentar la dosis o reducir los intervalos de administración del agente bypass. Si a pesar de esto la respuesta no es adecuada, debemos cambiar de agente bypass. Y si tras la utilización de ambos agentes bypass en monoterapia a la dosis máxima no se consigue detener la hemorragia, se recomienda instaurar un tratamiento combinado con FEIBA® y rFVIIa.

Tratamiento combinado con agentes bypass: estudios in vitro

En situaciones de refractariedad clínica al uso de FEIBA® y rFVIIa en monoterapia, una opción terapéutica a considerar es el uso combinado de ambos agentes bypass, basándose en un probable efecto sinérgico de su uso combinado. Una de las pri-meras experiencias descritas con esta modalidad de tratamiento es la de Key et al.(8). Este grupo observa in vitro cómo al añadir dosis de CCPA equivalentes a las terapéuticas a un plasma con inhibidor frente al factor VIII, los tiempos de coagulación me-joran inicialmente, volviendo en aproximadamente 60 minutos a los valores basales. Si añadimos a esta muestra rFVIIa de forma concomitante, la corrección del tiempo de coagulación es mayor y más duradera en el tiempo. Estos resultados sugie-ren la existencia de un efecto sinérgico entre ambos agentes terapéuticos y han sido confirmados posteriormente por otros autores. Allen et al. observan que la concentración de protrom-bina modifica la respuesta al rFVIIa de forma independiente a la dosis utilizada de este último(9). Los picos de trombina y la cantidad total de trombina generada varían proporcionalmente a la cantidad de protrombina del medio. Estos autores com-prueban, además, que dosis crecientes de rFVIIa no producen grandes aumentos de trombina, pero sí acortan los tiempos de latencia para el inicio de su producción y para el alcance de su pico máximo.

Experiencias clínicas del tratamiento secuencial

Se han descrito dos modalidades de tratamiento de uso combi-nado de CCPA y rFVIIa: tratamiento secuencial y concomitan-

Episodios hemorrágicos en los pacientes no respondedores a los agentes bypass: experiencia y alternativasMónica Martín Salces, Víctor Jiménez Yuste, M.ª Teresa Álvarez Román, Ana Rodríguez de la RúaUnidad de Hemostasia. Servicio de Hematología. Hospital Universitario La Paz. Madrid


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te. En el tratamiento secuencial se administran ambos agentes bypass de manera alternante, mientras que en el concomitante los dos agentes terapéuticos se administran conjuntamente.

El grupo de Scheneiderman et al. fue el primero en reco-ger su experiencia en terapia secuencial(10). En este trabajo se describe el tratamiento de cuatro pacientes pediátricos hemo-fílicos con inhibidor de alto título, que han presentado algún episodio hemorrágico refractario al tratamiento con rFVIIa o FEIBA® utilizado en monoterapia. Proponen tres esquemas terapéuticos en los que se administran FEIBA® (dosis: 35-80 U/kg) y rFVIIa (dosis: 80-225 µg/kg), alternados cada 6 horas. Los tres regímenes terapéuticos difieren en el número de dosis de rFVIIa administrados: de 1 a 3 infusiones, con un intervalo de separación de 2 horas. La respuesta al tratamiento fue ópti-ma en los 20 episodios hemorrágicos tratados, sin evidenciarse eventos trombóticos. Este grupo propone que la administra-ción de este tratamiento se realice sólo en caso de hemorragias refractarias graves, siempre en régimen de hospitalización y evitando el uso concomitante de fármacos antifibrinolíticos. Igualmente se recomienda una monitorización diaria de po-sibles eventos tromboembólicos, con parámetros analíticos (plaquetas, fibrinógeno, dímero D) y clínicos. Estos resulta-dos fueron revisados y actualizados en el 2007, obteniendo los mismos resultados de eficacia y seguridad(11). En este trabajo se aportan, además, parámetros de hemostasia medidos por tromboelastografía. Se objetiva una aproximación a la norma-lidad tras la administración del agente bypass y una caída de los mismos tras las primeras 4-6 horas de su administración. Se evidencia, además, el efecto sinérgico de la administración secuencial de FEIBA® y rFVIIa y cómo los parámetros de he-mostasia mejoran independientemente del orden en que se ad-ministren ambos agentes bypass.

En el año 2011 se publicaron los resultados de un registro retrospectivo, internacional y multicéntrico (INTERSECT) que recoge la experiencia de la terapia secuencial en pacientes previamente refractarios al tratamiento con agentes bypass en monoterapia(12). Los objetivos de este estudio fueron describir los esquemas terapéuticos utilizados y valorar eficacia, seguri-dad y coste del tratamiento. Se analizan 11 episodios hemorrá-gicos en 11 pacientes con hemofilia grave e inhibidor de alta respuesta. Dos pacientes pediátricos recibieron tratamiento por hemartros en rodilla, uno por hematoma muscular y otro por he-morragia posquirúrgica. De los 7 pacientes adultos, 4 recibieron tratamiento por hemorragia posquirúrgica, 1 por un síndrome compartimental, 1 por hemartros y 1 por hematoma muscular. Se utilizaron 9 esquemas terapéuticos diferentes (Tabla 1). En todos los casos se produjo el control de la hemorragia en 12-24 horas. La duración media del tratamiento secuencial fue de 3 días, y no se evidenciaron eventos tromboembólicos ni coagula-ción intravascular diseminada (CID). Tres pacientes presentaron incremento en los niveles de dímero D, pero sin descenso en la cifra plaquetaria ni del fibrinógeno.

En la página web de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia se ha publicado un documento donde se estable-cen recomendaciones para el uso de esta modalidad de trata-miento. La dosis inicial recomendada es de 90-120 µg/kg de

rFVIIa o de 50-70 U/kg de FEIBA®. Se deben alternar ambos agentes a igual dosis cada 4-6 horas hasta el control de la hemorragia y realizar una vigilancia estrecha de la posible aparición de eventos trombóticos, mediante análisis de labo-ratorio (recuento plaquetario, fibrinógeno, dímero D) y clíni-ca (dolor, asimetría o cambio de color en las extremidades, disnea, obstrucción o manejo doloroso de catéteres centrales, flebitis). Se recomienda que este tratamiento sea realizado por un equipo médico con experiencia en el manejo de agentes bypass en pacientes con hemofilia y siempre en régimen de hospitalización. Se debe evitar su uso en pacientes con fac-tores de riesgo protrombótico y el tratamiento asociado con antifibrinolíticos.

Experiencias clínicas del tratamiento concomitante

El grupo de Martinowitz et al. publicó en el año 2009 su ex-periencia en el tratamiento concomitante con dosis bajas de rFVIIa y FEIBA®(13). Este grupo llevó a cabo un estudio pros-pectivo en 5 pacientes diagnosticados de hemofilia A grave con inhibidor y edades comprendidas entre los 16 y los 60 años. Quedaron excluidos del estudio los pacientes con factores de riesgo cardiovascular o con antecedentes de eventos trombo-embólicos. La pauta de tratamiento administrada fue rFVIIa 30-70 µg/kg y FEIBA® 20-30 U/kg. La respuesta al tratamien-to fue óptima en los 400 episodios hemorrágicos tratados, he-martros en su mayoría. No se evidenciaron efectos adversos ni CID tras la administración de esta pauta de tratamiento. Este grupo concluye que el tratamiento concomitante es eficaz, se-guro y menos costoso que el tratamiento secuencial.

Complicaciones del tratamiento combinado con agentes bypass

En 2011 se publicó un artículo de revisión de los trabajos publicados sobre el uso combinado de rFVIIa y FEIBA® en el tratamiento de los episodios hemorrágicos de pacientes hemofílicos con inhibidor(14). Se recoge la experiencia en 49 pacientes: 9 diagnosticados de hemofilia adquirida y 40 con hemofilia congénita e inhibidor. Presentaron complicaciones trombóticas 10 pacientes: 5 con hemofilia adquirida y 5 con hemofilia congénita. La mayor incidencia de complicaciones trombóticas en los pacientes con hemofilia adquirida puede ser debida a la existencia de otros factores de riesgo, como la edad elevada, en este grupo de pacientes.

Episodios hemorrágicos refractarios al tratamiento con agentes bypass: definición de consenso

Recientemente, un grupo de expertos ha publicado una defini-ción de consenso para identificar los episodios hemorrágicos refractarios al tratamiento con agentes bypass(15). Esta defini-


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ción es únicamente válida para hemorragias articulares y mus-culares.

La identificación de la ausencia de respuesta se basa en la persistencia o empeoramiento del dolor y la tumefacción, disminución de la movilidad, percepción del paciente y pa-rámetros de laboratorio (Tabla 2). Estos criterios deben ser evaluados inicialmente de forma subjetiva según la informa-ción que nos aporte el propio paciente o los padres, y a conti-nuación realizar una valoración objetiva con la anamnesis, ex-ploración física, pruebas de imagen, niveles de hemoglobina o realización del test de generación de trombina. El criterio más importante a valorar en el caso de las hemorragias articulares es el dolor, siendo el grado de tumefacción el fundamental si la hemorragia es a nivel muscular. La primera valoración de la respuesta nunca debe hacerse antes de 6 horas desde que se inició el tratamiento, y se debe considerar ausencia de res-

puesta si se cumplen los criterios a las 24 horas desde que se administró la primera dosis del agente bypass.

Conclusiones

El fallo de tratamiento con un agente bypass es una situación poco frecuente, pero que supone un aumento importante de la morbimortalidad en pacientes hemofílicos con inhibidor. Según recomendaciones de expertos, se establece que, ante la presencia de un episodio hemorrágico refractario a un agente bypass, se debe aumentar la dosis del mismo y/o reducir los intervalos de administración. Si a pesar de ello, la respuesta no es adecuada, se recomienda el cambio de agente bypass, incrementando de nuevo dosis y frecuencia de administración si no objetivamos respuesta. Y finalmente, en aquellos pacien-

Tabla 1. Regímenes de terapia secuencial (fuente: adaptado de A. Gringeri et al., 2011)(12)

Hora Régimen 1 Régimen 2 Régimen 3 Régimen 4 Régimen 5 Régimen 6 Régimen 7 Régimen 8 Régimen 9

0CCPA

65U/kgCCPA

80 U/kgCCPA

40 U/kgCCPA

60 U/kgCCPA

50 U/kgCCPA

20 U/kgCCPA

70 U/kgCCPA

50 U/kgCCPA

70 U/kg12

3rFVIIa

120 µg/kg

4rFVIIa

200 µg/kgrFVIIa

90 µg/kgrFVIIa

95 µg/kg5

6rFVIIa

125 µg/kgrFVIIa

90 µg/kgrFVIIa

270 µg/kgrFVIIa

180 µg/kgrFVIIa

120 µg/kgrFVIIa

120 µg/kg7

8CCPA

20 U/kgCCPA

70 U/kgrFVIIa

95 µg/kg

9rFVIIa

120 µg/kg1011

12CCPA

65 U/kgCCPA

80 U/kgCCPA

40 U/kgCCPA

60 U/kgCCPA

50 U/kgrFVIIa

200 µg/kgrFVIIa

90 µg/kgCCPA

50 U/kgCCPA

70 U/kg1314

15rFVIIa

120 µg/kg

16CCPA

20 U/kgCCPA

70 U/kgrFVIIa

95 µg/kg17

18rFVIIa

125 µg/kgrFVIIa

90 µg/kgrFVIIa

270 µg/kgrFVIIa

180 µg/kgrFVIIa

120 µg/kgrFVIIa

120 µg/kg19

20rFVIIa

200 µg/kgrFVIIa

90 µg/kgrFVIIa

95 µg/kg

21rFVIIa

120 µg/kg2223

24CCPA

65 U/kgCCPA

80 U/kgCCPA

40 U/kgCCPA

60 U/kgCCPA

50 U/kgCCPA

20 U/kgCCPA

70 U/kgCCPA

50 U/kgCCPA

70 U/kgCCPA: concentrado de complejo protrombínico activado; rFVIIa: factor VII recombinante activado


38

tes con episodios hemorrágicos refractarios al tratamiento con agentes bypass en monoterapia a la dosis máxima, se reco-mienda la utilización de una terapia combinada con FEIBA®

y rFVIIa. En conclusión, el tratamiento combinado con ambos agen-

tes bypass es una herramienta terapéutica a tener en cuenta en pacientes con hemorragia refractaria. Pero no debemos olvidar que son escasos los estudios que permiten establecer recomen-daciones respecto a su uso con niveles de evidencia óptimos. Es necesario el desarrollo de ensayos clínicos que nos permi-tan establecer esquemas de tratamiento eficaces y seguros en este grupo de pacientes.

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Tabla 2. Definición de consenso: criterios para identificar la ausencia de respuesta al tratamiento en hemorragias articulares y musculares de pacientes hemofílicos con inhibidor (fuente: adaptado de E. Berntorp et al., 2011)(15)

Criterios Valoración subjetiva Valoración objetivaImportancia en hemorragia

articularImportancia en hemorragia

muscularDolor Empeoramiento o persistencia según

el paciente/padresNo respuesta a analgesia según el paciente/padres

Empeoramiento o persistencia según el médicoNecesidad de analgesiaNo respuesta a analgesia según el médico

Criterio más importante Criterio secundario

Tumefacción Incremento o persistencia según el paciente/padres

Incremento o persistencia según medidas del tamaño por el médico

Criterio secundario Criterio más importante

Movilidad Disminución según el paciente/padres

Disminución evaluada con un goniómetro por el médico

Criterio secundario Poco importante

Percepción del paciente

Sensación persistenciade la hemorragia

Criterio secundario Poco importante

Otras pruebas Pruebas de imagenArtrocentesisTGAHemoglobina

TGA puede usarse paraconfirmar respuesta hemostática

Pruebas de imagen y hemoglobina son criterios secundarios

TGA: test de generación de trombina

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO. Feiba 500 UF Feiba 1000 UF. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA.Feiba 500 UF 1000 UF��Proteína total (máx)

500 UF*600 mg

1000 UF*1200 mg

��2O 80 mg 80 mg�� 160 mg 160 mg��Agua para inyección 20 ml 20 ml��

��la concentración má��ó��ína-quinina. 3. FORMA FARMACÉUTICA. ��-vente para solución para inyección. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1 Indicaciones terapéuticas. �� é��4.2 Posología y forma de administración. �� ó��é�� 4.2.1. Posología. Como guía��ón��ó��ón hemostá��ó��í��se establecerá��Población pediátrica: La experiencia en niños��ñ��ó��ón clí��ño. Hemorragias en articulaciones, músculos o tejido blando: Para hemorragias leves ��í��ón��ó��Hemorragias en membranas mucosas: ��-��4.2.2��ó��-��con la mejoría clí��ón 4.4. 4.2.3 Fo��ón. ��ún��í��á��min. 4.3. Contraindicaciones. ��-��-��émica y en paci-mica y en paci-��ón en pacientes con reacción alé��4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. ADVERTENCIAS. ��rombóticos y tromboembólicos��ó��ó��-��ó��ól��é��ó��ómenos tromboembó��ón 4.3. A la aparició��í��ó��óstico y terapé��í��óticos o tromboembó��ú��é��hipersensibili-��-��ó��ó��é��ón��-��ón��l��ínica��necesariamente una correlación con la mejora clí��ó��recuento plaquetario��-��ú��agentes transmisibles��ó��á��á�� ó��ón��-��ó��ón por ��ón��ín-n-��-��-��ó��-��-��4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. ��í��ó��4.6. Embarazo y lactancia. ��-��ón en ani-n en ani-males con Feiba. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. ��áquinas. 4.8. Reacciones adversas. ��-scriben a continuació��ón de órganos-sistema (SOC) Término preferente de MedDRA��

��éstica)a

��ógico��Urticaria��ó��

��

Parestesia��ó��ólico��Somnolencia��

��

Trastornos vasculares Embolia (complicaciones tromboembólicas)��ón ��ón ��

��

Embolia pulmonar��SibilanciasTos��

Trastornos gastrointestinalesVómitos��

��áneo��Erupción cutánea

��ón

��ón��ón��íosPirexia��ácico��

Exploraciones complementarias ��ó��ón arteriala) ��ésica) (no es té��

La inyecció��ó��és��ó��á��4.9. Sobredosis. ��ó��ól��óticoso tromboembó�� óstico y terapéuticas necesarias. Ver sección 4.4. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. 5.1. Propiedades farmacodinámicas. ��-��ó��ó��teoría por la cual la coagulació��óricamente tambié��ú��ómo actúa el principio activo. 5.2. Propiedades farmacocinéticas. ��-��ínas plasmáticas�� í�� í�� posológi��5.3. Datos preclínicos sobre seguridad. ��á��ón��ó��ínas heterólogas. Ya que la experiencia clí��ñ��é��ólogas. 6. DATOS FARMACÉUTICOS. 6.1. Lista de excipientes. Citrato��6.2. Incompatibilidades. ��ó��ón salina isotónica ��ó��ó��ó��ón��6.3. Periodo de validez. 2 años. 6.4. Precauciones especiales de conservación. ��6.5. Naturaleza y contenido del recipiente. ��ó��ó��ó��ó��reconstitució��6.6. Instrucciones de uso y manipulación. ��-��ón. Usar una té��é��é��ón��ón por si contiene ��ó��ó��ón que ��ó��ón con agujas: ��á��ó��ó��ón��ío existente en este vial aspirará��ó��ó��á��ón con la jeringa a travé��ó��ó��á��ó��í��Si se ��ó��ñ��inyecció��

��ñ��ástico a través��ó��úrpura ��ón��í��ú��manera el material activo no pasará a través��Instrucciones para la Inyección/Perfusión: ��ó��ó��é��ó��é��ía intravenosa la solució��ó��ó��

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. ��8. NÚMERO(S) DE AUTOR-ÚMERO(S) DE AUTOR-O(S) DE AUTOR-IZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. ��ÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Agosto 2008. ��11. PRESENTACIÓN Y PRECIO. ��12. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN. Con��

Figura a Figura b Figura c Figura d Figura e Figura f

an feiba ok.indd 2 20/09/12 17:11

Protéjale hoy de las hemorragias, para prevenirlas mañana2-5

Para los pacientes hemofílicos con inhibidores frente al impacto de las hemorragias con dolor

Complejo Coagulante Anti-inhibidor

Actividad prolongada controlada1

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En comparación con el tratamiento a demanda,la profilaxis con FEIBA ha demostrado2:

62%de reducciónen todas las

hemorragias*

61%de reducción

en las hemorragias articulares*

72%de reducción

en las hemorragias

de lasarticulaciones

diana*

La prevención de las hemorragias se consiguió con 3 infusiones por semana* p<0,001. ‡ Un paciente con buena respuesta se consideraba aquel que tenía una reducción ≥ 50% en todas las hemorragias durante la profilaxis con FEIBA en comparación con el tratamiento a demanda. ** La mayoría (16 de 26, 62%) de la cohorte del estudio tuvieron buena respuesta. Seis de estos pacientes con buena respuesta no experimentaron ninguna hemorragia durante el tratamiento profiláctico.

84%**

de reducción en todas

las hemorragias en pacientes

con buena respuesta* ‡

BS

-PP

-061

Ed.

09/

2012

Baxter S.L. Dirección Comercial y MarketingPolígono Industrial Sector 14 Parque Empresarial San FernandoC/ Pouet de Camilo, 2. 46394 Ribarroja del Turia (Valencia) Edificio Londres. 28830 Madrid - EspañaTel.: 96 272 28 00 - Fax: 96 272 27 95 Tel.: 91 678 93 00 - Fax: 91 678 93 40www.baxter.es

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XIV-Workshop-En-Coagulopatias-Congenitas. Con Ponencias de Dr. Querol Impartidas en INFOHEMO 2012.

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