Uso clnico de progestinas en perras y gatas: una revisin

Uso clnico de progestinas en perras y gatas: una revisin

S. Romagnoli1 and P. W. Concannon21Department of Veterinary Clinical Sciences, School of Veterinary Medicine, University of Pisa, Italy.2Department of Biomedical Sciences, Cornell University, Ithaca, New York, USA.

Traducido por: C. Gobello y P. E. Fernndez, Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad Nacional de La Plata, La Plata, Argentina. (17-Nov-2005).

Introduccin y terminologa

Los compuestos progestacionales (progestinas) se usan clnicamente en una variedad de aplicaciones en perros y gatos, incluyendo aplicaciones reproductivas tales como la supresin del comportamiento sexual, supresin de los ciclos ovricos y suplemento de progesterona endgena en gestaciones potencialmente comprometidas por insuficiente funcin ltea. Las aplicaciones veterinarias y de investigacin de dosis mayores en comparacin con aquellas hasta ahora consideradas como ms seguras que, aunque son eficaces para perros y gatos, generaron un nmero de informes de efectos secundarios indeseables cuya relevancia e importancia permanecen controversiales. No obstante, estos compuestos pueden probablemente usarse en algunas situaciones clnicas con un nivel de confianza razonable y seguridad si se aplican a dosis cercanas o mnimas eficaces. La siguiente revisin fue preparada basada en la experiencia clnica y de investigacin de los autores con el uso de progestinas, y en una bsqueda significativa en la literatura sobre este tema, incluyendo, pero no limitndose, a las referencias citadas en este captulo [1-58].

Los trminos progestina, progestgeno, y progestgeno, se usan indistintamente para referirse a cualquiera de los esteroides fabricados con actividad progestacional y derivados de la progesterona o esteroides relacionados. La progesterona en si, es tambin fabricada como un frmaco, y ha sido considerada por algunos autores en la categora general de progestinas. La progesterona natural es sintetizada y secretada en cantidades relativamente grandes por los cuerpos lteos durante la fase ltea del ciclo estral, y por la placenta en algunas especies. La progesterona tambin es sintetizada como un precursor de esteroides en varios tejidos, incluyendo los folculos ovricos como precursor para la produccin de andrgenos y posteriormente de estrgenos, en los testculos como precursor de la testosterona y otros andrgenos, y en la corteza adrenal como precursor de corticoesteroides.Las progestinas han sido ampliamente usadas en medicina de pequeos animales, con indicaciones variadas que van desde problemas dermatolgicos hasta problemas de comportamiento, pero el principal uso incluye el control del ciclo reproductivo. Este capitulo revisa el uso clnico de las progestinas ms comnmente usadas en el perro y el gato, y provee comentarios y consideraciones sobre sus efectos colaterales, dosis sugeridas e indicaciones versus contraindicaciones para su uso. Se da una menor consideracin a las aplicaciones no-reproductivas.

Este captulo incluye en orden los siguientes temas:

Historia Efectos fisiolgicos y otros de las progestinas Mecanismos de accin de las progestinas Modos de supresin del ciclo estral Compuestos progestacionales usados en medicina veterinaria:

HYPERLINK "http://www.ivis.org/advances/Concannon/romagnoli2_es/chapter.asp?LA=2" \l "MedroxyprogesteroneAcetate" medroxiprogesterona, megestrol, proligestona, acetato de clormadinona y acetato de delmadinona, acetato de melengestrol, y progesterona Efectos secundarios de las progestinas en los pequeos animales Consideraciones clnicas y advertencias para el uso de progestinas Indicaciones no contraceptivas para el uso de progestinas en perros y gatos Rgimen de dosis para progestinas comercializadas para contracepcin Literatura Historia

Se identific, aisl, y eventualmente se sintetiz en la primera mitad del Siglo XX, un principio progestacional capaz de mantener la gestacin en animales ovariectomizados y de causar secrecin de las glndulas endometriales. En 1930, se descubri que la progesterona administrada por inyeccin intramuscular, era capaz de bloquear la ovulacin en conejos. Sobrevino una bsqueda de substancias similares a la progesterona que pudieran controlar la reproduccin, llevando a la sntesis y caracterizacin de un nmero de progestinas con una probable aplicacin contraceptiva. Estos incluyeron el acetato de medroxiprogesterona (AMP), el acetato de melengesterol (AMG), el acetato de megestrol (AM) y otros. En 1960, se encontr que algunas progestinas evaluadas para ser usadas en humanos producan tumores mamarios en perras Beagle en estudios de toxicidad. Despus, la Administracin de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (Food and Drug Administration, FDA) requiri de estudios a largo plazo para ver la toxicidad de las progestinas para ser comercializadas para uso en humanos, y se evalu en perros la toxicidad y la biopotencia de muchas de estas progestinas.En el rea veterinaria, el inyectable de depsito AMP rpidamente se torn y permaneci por unas cuantas dcadas como el progestgeno ms usado en Europa. En los Estados Unidos sta sustancia fue retirada rpidamente del mercado veterinario por producir una alta incidencia de enfermedades uterinas informadas en perros, en los que se haba administrado AMP. Otras progestinas que se desarrollaron como potenciales contraceptivos en los humanos, fueron subsecuentemente comercializadas para uso contraceptivo en perros y/o gatos en distintos pases, incluyendo al acetato de megesterol oral, AMP oral, acetato de delmadinona oral, acetato de clormadinona oral, y proligestona inyectable de depsito. En una variedad de ensayos in vivo e in vitro en varias especies, se examinaron estos compuestos por su biopotencia relativa, biodisponibilidad, actividad estrognica, actividad andrognica, y dems. Sin embargo, los diferentes compuestos no han sido evaluados de la misma manera, y entonces las diferencias relativas no quedan claras. Se conoce tambin que existen diferencias en la potencia y en la eficacia en las diferentes especies.

Efectos fisiolgicos y otros efectos de las progestinas

Efectos reproductivos

Adems de su actividad progestacional en el mantenimiento de la gestacin, la progesterona se caracteriz en las evaluaciones iniciales por su habilidad para aumentar el peso del tero actuando sinrgicamente con los estrgenos, y por su habilidad para aumentar el tamao de las glndulas endometriales y por estimular la actividad secretora del endometrio. Numerosos estudios han tratado de caracterizar y definir el mecanismo de accin de la progesterona. Muchos o la mayora de los efectos de la progesterona involucran a la progesterona combinada con los receptores para progesterona dentro de clulas de tejidos blancos, tales como los complejos progesterona-receptor, que interactan con los elementos que responden a la progesterona - en el genoma, y entonces activan y/o suprimen la transcripcin de varios genes al RNAm respectivo.Numerosos estudios reproductivos sobre la progesterona y otras progestinas, demuestran que su administracin puede tener acciones que pueden clasificarse como progestacionales, anti-estrognicas, anti-andrognicas, anti-gonadotrpicas, y contraceptivas. No obstante, bajo algunas circunstancias, los mismos compuestos, en al menos algunas especies, pueden puntualmente estimular la secrecin de gonadotropinas, tener un efecto androgenizante, o producir efectos progestacionales que se autolimitan.

1. Acciones progestacionales. Las acciones de la progesterona y otras progestinas que mantienen la gestacin incluyen las siguientes:

1. Estmulo del desarrollo y secrecin de las glndulas endometriales actuando sobre los receptores de progesterona, especialmente despus del estmulo estrognico del endometrio;

2. Favorece el cierre del crvix;

3. Supresin de la motilidad uterina deprimiendo directamente la sensibilidad y contractibilidad miometrial; y tambin disminuyendo la disponibilidad del miometrio a los receptores de oxitocina;

4. Estimulo de la proliferacin del tejido mamario, especialmente del tejido lbulo-alveolar.

2. Accin anti-estrognica. La administracin previa de una progestina, reduce o previene los fenmenos inducidos por estrgenos, incluyendo el sangrado vaginal, el comportamiento de estro, y la ciliacin del oviducto suprimiendo la sntesis de los receptores de estrgenos normalmente estimulados por la exposicin a los estrgenos.

3. Accin anti-andrognica. La administracin de progestinas reduce, inhibe o revierte algunos efectos de los andrgenos, incluyendo la libido (deseo sexual), posiblemente interfiriendo con la respuestas de los receptores para andrgenos u otros esteroides o bien, con sus propia respuesta hormonal, en adicin, a cualquier accin anti-gonadotrpica.

4. Accin anti-gonadotrpica. La administracin de progestinas, a travs de una habilidad para reducir o modular la secrecin de las gonadotropinas LH y FSH, puede suprimir el desarrollo folicular y prevenir la ovulacin. Al parecer, las progestinas no disminuyen la secrecin basal de gonadotropinas, pero pueden prevenir los aumentos en la secrecin pulstil de gonadotropinas que de otra manera ocurre normalmente en un ciclo ovrico.

5. Acciones contraceptivas. Las progestinas, va mltiples mecanismos, pueden prevenir, disminuir, o desincronizar cambios normales del aparato reproductivo, previenen la maduracin folicular y la ovulacin, e interfieren con el transporte espermtico.

La accin anti-gonadotrpica, es el efecto clnico ms importante en la reproduccin de pequeos animales. La administracin de una progestina a una perra o gata intacta causar invariablemente algn grado de supresin de los ciclos ovricos. No obstante, la misma dosis de una progestina tendr diferentes efectos en el ciclo dependiendo del momento del tratamiento relativo a la etapa del ciclo estral. Los efectos colaterales pueden variar dependiendo si el tratamiento se administra previo al comienzo del proestro, despus del inicio del proestro, durante el estro, durante el metaestro, o durante el anestro; De la misma manera, la duracin de la eficacia puede variar los ciclos pueden reiniciarse despus de das, semanas o meses, respectivamente (Tabla 1).

Tabla 1. Terminologa comnmente utilizada para describir la accin de una progestina en la reproduccin canina y felina dependiendo del nivel deseado de eficacia, y de la etapa en la que se prefiere administrar el frmaco (adaptado de Evans & Sutton, 1989 [23]).

Efecto en el ciclo reproductivoTiempo de administracin del frmacoDuracin del tratamiento o accinDuracin del efecto

Supresin agudaDespus del inicio del proestroDasSemanas

Supresin temporal Previo al inicio del proestroSemanasSemanas a meses

Supresin permanenteDurante el anestroMesesCiclos mltiples

Efectos contradictorios

A pesar de las significativas acciones anti-andrognicas que las progestinas pueden tener, tambin pueden tener efectos masculinizantes, como se observa cuando fetos femeninos se masculinizan por la administracin de progestinas durante la gestacin. A pesar de los efectos anti-gonadotrpicos que poseen las progestinas, ellas puede ser pro-gonadotropicas agudas y causar la liberacin de un pico de LH y FSH cuando se administran inmediatamente despus de un bolo grande de estrgenos, o al final del proestro cuando el estrgeno endgeno es excepcionalmente elevado.

Diferencias entre especies

No todas las progestinas mostrarn todas las acciones previamente mencionadas de la misma manera en todas las especies, y los clnicos no deben libremente extrapolar los hallazgos de un compuesto a otro. Por ejemplo, hay marcadas diferencias en la accin que un mismo compuesto mostrar en los humanos vs. los perros. Se ha publicado que algunas progestinas con acciones progestacionales aparentemente puras en los humanos, tienen algn grado de accin estrognica cuando se administran a perras (Tabla 2). Adems, muchas especies requieren exposicin previa o simultnea a estrgenos para producir los efectos completos de la progesterona, especialmente en el tejido mamario. Por el contrario, los perros pueden tener un desarrollo mamario completo en respuesta a la progestina sola, en ausencia de estrgenos, como se ve experimentalmente en perras ovariectomizadas a las que se les administra progestinas.

Tabla 2. Clasificacin de algunos de los principales compuestos progestgenos en los humanos y en veterinaria basados en: A. La estructura qumica (19-nortestosterona vs. 17-hidroxiprogesterona) del compuesto inicial; B. presencia o ausencia de actividad estrognica, progestacional y andrognica; y C. biodisponibilidad oral en perros versus humanos (Nelson et al., 1973 [35]; El Etreby et al., 1979a, b [16,17]; Briggs, 1983 [4]; Neill Johnson, 1998 [33]).

Grupo esteroideGrupo 19-C-progestgeno derivados de nortestosterona (lista parcial)Grupo 21-C-progestgeno derivados de 17-hidroxiprogesterona (lista parcial)

EjemplosNoretisterona (noretindrona)LinestrolNoretinodrelLevonorgestrelGestodene MedroxiprogesteronaClormadinonaMegestrolCiproterona

Estructura qumicasimilar a la testosteronasimilar a la progesterona

Actividad estrognica en humanosNegativoNegativo

Actividad Estrognica en perrosPositivo Negativo

Actividad progestacional en humanosMuy Positivo Positivo

Actividad progestacional en perrosPositivo Muy Positivo

Actividad andrognica en roedoresPresenteAusente

Biodisponibilidad oralMs alta en humanosMs alta en perros

Efectos no reproductivos

Aparte de los efectos reproductivos, los progestgenos tienen un gran rango de acciones metablicas y endocrinas no-reproductivas. El conocimiento de estos por los clnicos puede ser relevante para el xito del tratamiento. Estos efectos no-reproductivos desaparecen una vez que el tratamiento de progestgenos se detiene. Algunos de estos efectos se presentan a dosis farmacolgicas bajas, mientras otras se volvern manifiestas solamente luego del uso de altas dosis o de un prolongado perodo de tratamiento. Ms an, mientras que algunos de estos efectos fueron confirmados en investigaciones clnicas, otros se han notado en estudios experimentales. Estos efectos no-reproductivos incluyen los siguientes:

1. Potencial depresin de la secrecin pituitaria de ACTH y funcin adrenocortical, con reducidos niveles de cortisol (informado clnicamente, dosis farmacolgicas)

2. Estimulacin de la secrecin de la hormona del crecimiento (informado clnicamente, dosis suprafarmacolgicas)

3. Resistencia a la insulina y concentraciones aumentadas de insulina, y alterada tolerancia a la glucosa (informado clnicamente, a dosis farmacolgicas cuando se usa acetato de megestrol)

4. Aumento leve y transitorio de la temperatura basal corporal (observada en estudios experimentales)

5. Aumento de la deposicin grasa a travs de la estimulacin de la lipoprotena lipasa (observada en estudios experimentales)

6. Disminucin de las concentraciones sricas de lipoprotenas de alta densidad (HDL) (observada en estudios experimentales)

7. Disminucin de la retencin de sodio va reducida accin de la aldosterona en los riones (observada en estudios experimentales)

Mecanismo de accin de las progestinas

La progesterona y otras progestinas sintticas actan de la misma manera que la progesterona endgena. En la mayora, sino es que en todos los tejidos blanco, la progesterona se difunde a travs de la membrana, y se une a las protenas receptoras de progesterona. Esta unin permite que el receptor de progesterona entonces se una a elementos que responden a la progesterona en el genoma nuclear, resultando en la supresin o activacin de la transcripcin y eventual traduccin de secuencias de genes especficos regulados por la progesterona. Los productos de la traduccin incluyen protenas estructurales y secretorias, enzimas, y otras protenas reguladoras. Es tambin posible que en algunos tejidos, la progesterona, as como el estradiol, se puedan unir a los receptores de membrana y tengan efectos celulares en respuesta a esta unin.

Mecanismo de la accin anti-gonadotrpica contraceptiva

La progesterona, y otras progestinas, parecen tener su principal efecto contraceptivo previniendo un aumento en la secrecin de gonadotropinas que de otra manera, ocurrira en el curso normal de los eventos. Esto a su vez, previene la maduracin folicular completa. El efecto directo primario sino es que enteramente a nivel del hipotlamo, y quizs a nivel de las neuronas productoras de opioides, causando una disminucin en la frecuencia secrecin de pulsos de GnRH, lo cual a su vez disminuye la pulsatilidad de la LH y la FSH, el mayor factor regulador del desarrollo folicular. Las progestinas pueden tambin inhibir en forma aguda el pico preovulatorio en LH, un efecto que puede involucrar acciones en ambas, la secrecin hipotalmica de GnRH, y en la respuesta pituitaria a los estrgenos si se administran antes que los estrgenos alcancen concentraciones altas.

Modos de supresin del ciclo estral

Cuando las progestinas son usadas como frmacos anti-fertilidad en perros y gatos, el tiempo y la duracin del tratamiento puede variar. La eficacia resultante puede referirse a las siguientes:

a. Supresin aguda del ciclo actual

b. Supresin temporal de un ciclo eminente o

c. Supresin de los ciclos (Tabla 1).

En la perra, una progestina puede ser administrada oralmente en proestro temprano a dosis moderadas a altas como un medio para suprimir el proestro actual, previene la ocurrencia de estro, causa una fase ltea artificial prematura y resulta en una supresin del prximo ciclo por varias semanas a varios meses. La administracin oral durante el anestro, a dosis bajas por varias semanas (o una inyeccin de una formulacin de accin corta), puede producir una fase ltea artificial que pospone la ocurrencia del nuevo ciclo por unos pocos meses a varios meses. La administracin continua de una progestina comenzando en anestro, puede retrasar el inicio del prximo ciclo por varios meses, usando tanto administraciones repetidas por va oral, inyecciones repetidas de formulaciones de corta accin, o una o ms inyecciones de formulaciones de larga accin.

Compuestos progestacionales usados en medicina veterinaria

Se han probado muchos derivados de la progesterona en pequeos animales. Los compuestos ms ampliamente usados en Amrica del Norte, Europa y Australia / Nueva Zelanda son el acetato medroxiprogesterona, el acetato de megestrol y la proligestonaTabla HYPERLINK "javascript:fileName='/products/product.asp?PN=proligestone';displayProd()"

( 4, Tabla 6 y Tabla 8). Los compuestos menos frecuentemente usados y menos disponibles, son los que existen en preparaciones comerciales en algunos pases europeos, incluyen al acetato de delmadinona, acetato de clormadinona, y al acetato de noretisterona [10]. Se han probado experimentalmente en perras el acetato de melengestrol [27] y la alilo-trenbolona, mientras que ms recientemente ha sido probado experimentalmente en gatos la accin contraceptiva del levonorgestrol [2]. Todos estos esteroides modificados son oralmente activos. Algunas progestinas se comercializan en ambas formulaciones, tabletas para administracin oral y soluciones liquidas o suspensiones para inyeccin o inyeccin de larga duracin. La progesterona no es activa oralmente, y solamente se comercializa en formulaciones inyectables.

Acetato de medroxiprogesterona

El acetato de medroxiprogesterona (AMP) fue una de las primeras progestinas desarrolladas para uso humano y ha sido extensivamente probada en perros y gatos, particularmente a altos mltiplos de dosis para humanos. Se metaboliza lentamente por el hgado. Su eficacia anti-gonadotrpica es preventiva de los ciclos- se resume en el Tabla 3.El AMP no se comercializa como un producto veterinario en los EUA, no obstante la inyeccin de larga duracin de AMP se puede encontrar en la prctica veterinaria desde que actualmente se usa como un contraceptivo humano en aquel pas. El AMP inyectable de depsito, se comercializa en varios pases como un producto veterinario para la contracepcin de mascotas, tpicamente con una indicacin para su uso en perros, y desafortunadamente con una variedad de dosis recomendadas y frecuencias de inyeccin. La dosis eficaz mnima, y la dosis ms apropiada para usarse inicialmente, parece ser de 2 mg/kg cada 3-4 meses, y 3-5 mg/kg cada 5-6 meses. Por los potencialmente serios efectos secundarios y por el hecho de que el frmaco puede no ser rpidamente retirada luego de una inyeccin de larga duracin, se debe tomar cuidado del uso del rgimen de la dosis eficaz lo ms baja posible. El uso debe incluir una apreciacin del hecho de que algunas perras pueden desarrollar efectos colaterales, especialmente enfermedades uterinas, no obstante, tales efectos colaterales son observados usualmente solamente con altas dosis o uso prolongado. Los efectos colaterales uterinos, mamarios y metablicos son aquellos vistos con progestinas, como se ver ms tarde en este captulo. La forma de larga duracin de AMP no se comercializa tpicamente con una indicacin para uso en gatos.En varios pases, el AMP se comercializa como una formulacin oral, en forma de tabletas, con indicaciones para uso similar al de otras progestinas orales, tales como el acetato de megestrol (vase abajo).

Tabla 3. Eficacia del acetato de medroxiprogesterona en perras para la supresin prolongada, temporal o la supresin aguda del estro, y los intervalos publicados del tratamiento al primer estro espontneo y la fertilidad pos-tratamiento.

Regulacin del ciclo en la perra por administracin de AMPEficacia y formulacin de la administracin

Prolongada supresin (administracin en anestro)Altamente eficaz cuando una suspensin de una formulacin de larga duracin se administra intramuscularmente (IM) durante el anestro. Se estima que la eficacia es del 85-90% (si la inyeccin se repite cada 6 meses) o hasta el 98% (si la inyeccin se repite cada 5 meses).

Supresin temporal (administracin en anestro) Formulacin oral eficaz (tableta)

Supresin (administracin en proestro)Formulacin oral eficaz (tableta)

Ciclo subsiguienteResultados

Intervalo del tratamiento al celoVariable, impredecible informada de 0.5 a 26 meses. Promedio 6 meses (perra)

Fertilidad pos-tratamiento Normal. El riesgo de patologa uterina se puede aumentar. Las inyecciones de larga duracin no deben ser usadas en animales de cra

Tabla 4. Nombres comerciales, vas de administracin y compaas para la comercializacin de compuestos de acetato de medroxiprogesterona usados en reproduccin de pequeos animales en algunos pases de Amrica del Norte, Europa, y en Australia/Nueva Zelanda. (PO = oral; IM = intramuscular)

PasProductos veterinarios de AMP formulaciones, y compaas

AustraliaNo hay compuesto disponible

BelgicaDepo-Promone (IM) (Pharmacia & Upjohn)Supprestral (IM; PO) (Vetoquinol)Veramix (IM; PO) (Pharmacia & Upjohn)

IrlandaPerlutex inj (Leo)Promone E (Pharmacia & Upjohn)

AlemaniaControlestril (PO) (Clement)Depo-Promone (IM) (Pharmacia & Upjohn)HebdoPil (PO) (Thkan)Supprestral (IM, PO) (Vetoquinol)Perlutex (PO) (Leo)Gynecalm (IM) (Virbac)

GermanyPerlutex (IM; PO) (Boehringer)Supprestral (IM; PO) (Selectavet)Sedometril (IM; PO) (Albrecht)Depot-Alphacort (IM) (Pharmacia & Upjohn)

ItaliaPerlutex (IM; PO) (Boehringer)Depo-Promone (IM) (Gellini)

Nueva ZelandaCompuesto no disponible

EspaaSin Estro Neosan (IM; PO) (Neosan)Gestovex (IM) (Boehringer)

Reino UnidoPerlutex (IM; PO) (Leo)Promone - E (IM) (Pharmacia & Upjohn)

EUACompuesto no disponible

Acetato de megestrol

El acetato de megestrol (AM) se desarroll como un frmaco de accin ms corta que el AMP. Por esto, su metabolismo es ms rpido, lo que hace que esta sea ms apropiada para la supresin temporal del estro y la supresin a corto plazo ms que para la supresin prolongada del estro. Su eficacia anti-gonadotrpica, preventiva del ciclo se resume en el Tabla 5. Las tabletas de AM comercializadas en muchos pases tienen la indicacin de ser administradas en perros, tanto en el anestro as como varias semanas antes del prximo ciclo esperado a dosis bajas por alrededor de 32 das, o bien durante el proestro temprano a dosis 4 veces ms altas por alrededor de 8 das.El AM es el nico frmaco contraceptivo aprobado y comercializado para uso veterinario en los EUA, y solamente comercializado con una indicacin para uso en perros. En varios pases el AM es tambin comercializado con una indicacin para uso en gatos. En los EUA y algunos otros pases, el uso de AM en gatos est fuera de las indicaciones del producto, requirindose la autorizacin por parte del (de) los propietarios. El AM se comercializa tpicamente en tabletas con 2 dosis, 5 mg y 20 mg. En algunos pases, estn disponibles dosis diferentes o una nica dosis. La dosificacin debe ser hecha cuidadosamente de acuerdo al peso corporal, de acuerdo a las recomendaciones del fabricante, usando parte de las tabletas cuando sea necesario en animales ms pequeos. Mientras que el AM tambin se comercializa como una formulacin inyectable en algunos pases, no hay datos de dosis-respuesta para demostrar la dosis mnima o ms apropiada de inyeccin o frecuencia. Los efectos secundarios uterinos, mamarios, y metablicos son como los de cualquier progestina, como se revisa ms tarde en este captulo.

Tabla 5. Eficacia en la supresin prolongada, temporal y supresin del estro, intervalo del tratamiento al primer estro espontneo y fertilidad pos-tratamiento para el acetato de megestrol en perras.

Regulacin del ciclo por administracin de AM en la perraEficacia y administracin del acetato de megestrol

Supresin prolongada (administracin en anestro) No muy eficaz

Supresin Temporal (administracin en anestro) Eficaz al ser administrado por va oral . Por razones de salud no debe ser usado por ms de 40 das consecutivos o por ms de 4 meses no consecutivos.

Supresin (administracin en proestro) Eficaz al ser administrado oralmente solamente durante los primeros pocos das del proestro.

Ciclo subsiguienteResultados

Intervalo tratamiento al prximo cicloVariableMs corto que con AMP (perra)

Fertilidad pos-tratamientoNormalPuede ser usado en animales de cra

Tabla 6. Nombres comerciales, vas de administracin y compaa para la comercializacin de compuestos del acetato de megestrol usado en reproduccin de pequeos animales en algunos pases de Amrica del Norte, Europa, y Australia/Nueva Zelanda. (PO = oral; IM = intramuscular).

PasProductos veterinarios de acetato de megestrol, formulas, y compaas

AustraliaMegecat (PO) (Vetoquinol)Ovarid (PO) (Jurox)Suppress (PO) (Jurox)

BlgicaChronopil (PO) (Sanofi)Megecat (PO) (Vetoquinol)Ovarid (PO) (Mallinckrodt)

IrlandaOvarid (PO) (Schering-Plough)

FranciaCanipil (PO) (Veto-Centre)Oestruval 10 (PO) (Sepval-Sogeval)Felipil (PO) (Veto-Centre)Pilucalm, Pil. 20 (PO) (Novartis)Megecat (PO) (Vetoquinol)PillKan (PO) (Thkan)Opochaleurs (PO) (Thkan)Pruritex chat (PO) (Novartis)

AlemaniaNo se comercializa formulacin del compuesto AM

ItaliaEstropill (IM; PO) (Gellini)Estroblock (PO) (ATI)

Nueva ZelandaOvarid (PO) (Schering-Plough)Suppress (PO) (Jurox)

EspaaPilucalm (PO) (Ciba Geigy)

Reino UnidoOvarid (PO) (Schering-Plough)

EUAOvaban (PO) (Schering-Plough)

Proligestona

La proligestona es una progestina de tercera generacin desarrollada con la expectativa de obtener efectos inhibitorios en el eje hipotlamo-pituitaria-gonadal sin causar efectos secundarios en el tero o la glndula mamaria. No obstante, estudios realizados en Holanda muestran que el tratamiento con proligestona puede tambin resultar en muchos de los mismos efectos colaterales causados por AMP o AM. Sin embargo, algunos clnicos han sugerido que la dosis contraceptiva eficaz de la proligestona parece producir un estmulo ms dbil en el endometrio y en el epitelio mamario, comparado con las dosis de otras progestinas. Su eficacia anti-gonadotrpica, contraceptiva se resume en el Tabla 7. Los efectos secundarios uterinos, mamarios, y metablicos son como los producidos por el resto de las progestinas, revisadas ms adelante en este captulo.

Tabla 7. Uso de la proligestona en perras: eficacia en la supresin prolongada, temporal y supresin del estro, intervalo del tratamiento al primer estro espontneo y fertilidad pos-tratamiento.

Regulacin del ciclo por la administracin de proligestona en la perraEficacia de la proligestona y formulacin de administracin

Supresin prolongada (administracin en anestro)Administrada IM eficaz.Debe ser administrada a intervalos de 3, 4 y entonces 5 meses y subsecuentemente a intervalos de 5 meses. El fabricante recomienda que, si los ciclos del perro durante el tratamiento, entonces se vuelva a tratar, yendo atrs un paso en el esquema de tratamiento, es decir, si el intervalo corriente entre tratamientos era de 5 meses dar una inyeccin siguiente despus de 4 meses.

Supresin temporal (administracin en anestro)Administrada IM eficaz

Supresin (administracin en proestro)Administrada IM eficaz

Ciclo SiguienteResultados

Intervalo tratamiento al prximo cicloTpicamente, 3 a 9 meses

Fertilidad pos-tratamiento NormalPuede ser usado en animales de cra

Tabla 8. Nombres comerciales, vas de administracin y compaa para la comercializacin de compuestos a base de proligestona usados en reproduccin de pequeos animales en algunos pases de Amrica del Norte, Europa, y en Australia/Nueva Zelanda (PO = oral; IM = intramuscular).

PasProductos, Formulacin, y Compaa de proligestona

AustraliaCovinan (IM) (Intervet)

BlgicaDelvosteron (IM) (Intervet)

Irlanda Ovarid (PO) (Schaering-Plough)

FranciaDelvosteron (IM) (Intervet)

AlemaniaCovinan (IM) (Sanofi)Delvosteron (IM) (Intervet)

ItaliaCovinan (IM) (Intervet)

Nueva ZelandaDelvosteron (IM) (Chemavet)

EspaaCovinan (IM) (Intervet)

Reino UnidoDelvosteron (IM) (Intervet)

EUANo hay compuesto disponible

Acetato de clormadinona y acetato de delmadinona

Ninguno de estos esteroides es comercializado como frmacos veterinarios en muchos pases. El uso del acetato de clormadinona fue anecdticamente publicado por estar asociado con la ganancia de peso, cambios de comportamiento y probablemente con los mismos problemas uterinos producidos por el AMP. No obstante se inform que la fertilidad en el primer estro pos-tratamiento es buena, el intervalo entre el final del tratamiento y retorno al celo se puede prolongar, por eso probablemente es mejor no usar AC en animales destinados para la crianza.La informacin publicada sobre el acetato de delmadinona es escasa. Los efectos secundarios conocidos son ganancia de peso, polidipsia, reaccin local drmica y un riesgo aumentado de patologa uterina. Los datos clnicos indican que el intervalo entre el final del tratamiento con AD y el retorno al celo se puede prolongar, por eso probablemente es mejor no usar el AD en animales destinados a la reproduccin.Para el caso del acetato de clormadinona y el acetato de delmadinona, se ha informado que el tratamiento parece ser bastante eficaz para suprimir en forma prolongada el ciclo en perros si se inyecta cada 4 meses, con ocasionales presentaciones de celos durante los tratamientos. Los tratamientos no son muy eficaces para la supresin temporal de los ciclos o para la interrupcin del ciclo cuando se aplica durante el proestro. La fertilidad pos-tratamiento se ha informado como normal en ambos casos. El intervalo publicado del tratamiento al prximo ciclo, es de 8 meses para la delmadinona en un pequeo nmero de perros, y variable hasta 2 aos para la clormadinona.

Acetato de megestrol

El acetato de megestrol (AM) ha sido utilizado como un aditivo en la dieta para sincronizar el ciclo en el ganado bovino. Tambin ha sido usado como un tratamiento contraceptivo a largo plazo en carnvoros exticos en zoolgicos, se aplica por va subcutnea en forma de una cpsula silstica que libera AMG. No se ha informado en detalle sobre su uso en mascotas.

Progesterona

Las formulaciones veterinarias de progesterona disponibles, no se usan para contracepcin, ya que la progesterona no es activa oralmente, y la progesterona inyectada tiene una vida media muy corta y desaparece de la circulacin en un trmino de horas o unos pocos das, dependiendo del vehculo, volumen de inyeccin y sitio de inyeccin. La administracin a largo plazo de progesterona por implantes subcutneos de cpsula silstica, es difcil por su baja solubilidad en el silstico y el gran tamao de los implantes que seguramente se requeriran. La testosterona es ms soluble en el silstico, y se ha publicado el uso de implantes similares, conteniendo testosterona teniendo resultados eficaces en perras, pero no han sido comercializados.

Efectos secundarios de las progestinas en pequeos animales

Los siguientes efectos secundarios han sido observados despus del uso prolongado o crnico de progestinas durante el curso de estudios de toxicidad crnica. Ellos han sido tambin informados con severidad variable, y la frecuencia de administracin es desconocida cuando se usa en el tratamiento con dosis contraceptivas recomendadas. No se sabe en qu medida la ocurrencia de efectos secundarios durante el uso clnico del frmaco, representa a los animales susceptibles al frmaco, errores de dosis, rgimen de administracin, o el agravamiento de problemas preexistentes que se manifestaran clnicamente por s solos. Se piensa que las hembras adultas saludables tratadas con progestinas a corto plazo (semanas) o mediano plazo (meses) raramente experimentan efectos secundarios, pero no hay datos disponibles y confiables sobre la incidencia. En casos de tratamientos a largo plazo (6-12 meses o ms largos) a dosis cuidadosamente monitoreadas, la mayora de los animales tienen pocos efectos secundarios si la administracin de progestinas se inicia durante el anestro en adultos jvenes saludables. Un efecto secundario que se vuelve manifiesto, puede significar que el animal tena un problema subclnico exacerbado por la accin de la progestina. Las siguientes secuelas se deben considerar como efectos secundarios potenciales de cualquier tratamiento con progestinas.

1. Incidencia aumentada de patologa uterina

Altas dosis de progestinas, repetidas o prolongadas exposiciones a moderadas dosis de progesterona o progestinas, causarn hiperplasia endometrial qustica (HEQ). La HEQ involucra proliferacin del endometrio glandular, y dilatacin qustica de las glndulas endometriales con fluido endometrial acumulado en sus lmenes. La duracin de la fase ltea canina (2 meses) y las relativamente altas concentraciones de la progesterona durante el primer tercio de la fase progestacional (15 a 80 ng/ml) predispone al tero a desarrollar HEQ espontneamente, un fenmeno que tiende a desaparecer por s solo hacia el final del diestro. La HEQ es tpicamente un hallazgo incidental, y su incidencia natural no se conoce. La HEQ generalmente aparece solamente en reas del endometrio que no tienen placenta, y se desarrolla de una manera ms rpida e intensiva si el tero ha sido estimulado por estrgenos [9,11,34]. La exposicin del endometrio a las progestinas, causa proliferacin de las capas superficiales del endometrio con aumentada actividad secretora de las glndulas endometriales, lo cual, puede llevar a la aparicin de HEQ [11,28]. Los aspectos histolgicos del endometrio canino normal, estimulado y patolgico, se muestran en las Fig. 1, Fig. 2 y Fig. 3. El aspecto macroscpico del tero con HEQ, se muestra en la Fig. 4. La HEQ predispone al tero a una infeccin, tpicamente producida por la flora normal de la vagina, y puede resultar en pimetra. La incidencia de pimetra aumenta con el uso de progestinas.

Figura 1. La histologa del tero canino normal de una perra en proestro temprano. Se observa un grado moderado de hipertrofia epitelial. El epitelio del endometrio glandular esta comenzando a proliferar aumentando su grosor como resultado de la estimulacin por el aumento de las concentraciones de estrgenos. Para ver una magnificacin oprima la figura

Figura 2. Histologa del tero canino durante la primer parte del diestro (metaestro) temprano. El epitelio del endometrio glandular est muy engrosado, la cantidad de glndulas est aumentada, se han acumulado grandes cantidades de material mucoso en el lumen de varias glndulas. reas del endometrio normal estn alternadas con reas caracterizadas por la presencia de quistes endometriales. Esta distribucin se puede definir como HEQ fisiolgica, un fenmeno que se desarrolla espontneamente en varios grados durante la fase progestacional en el tero canino y felino y el cual es generalmente reversible. No obstante, la estimulacin repetida progestacional (como ocurre con la edad en la perra y gata) puede llevar a reas del endometrio que no recobren un estado normal durante la ltima parte del diestro y del anestro, y de esta manera predisponer a la perra a infertilidad y a desarrollar pimetra. La infiltracin celular del endometrio sugiere que la perra puede tener un significativo grado de inflamacin, relativamente una secuela comn a una prolongada fase de HEQ. Tambin pueden ocurrir cambios similares durante el tratamiento con progestinas. Para ver una magnificacin oprima la figura

Figura 3. Histologa del tero de una perra con pimetra. El endometrio est macroscpicamente alterado e infiltrado con neutrfilos. Se observan varias glndulas qusticas mientras que las secciones de la cubierta endometrial estn atrficas. Grandes reas del lumen estn llenas de exudados. Para ver una magnificacin oprima la figura

Figura 4. Utero de una perra con hiperplasia endotelial qustica inducida y pimetra. El fondo y los cuernos uterinos se cortaron longitudinalmente y la mayora del pus, previamente presente en grandes volmenes, se removi para mostrar los quistes y la superficie hiperplsica del endometrio y la naturaleza tenaz del moco restante. (Figura proporcionada por P. Concannon). Para ver una magnificacin oprima la figura2. Incidencia aumentada de tumores mamarios

Se ha informado que tanto en la perra como en la gata, hay una aumentada incidencia de patologa mamaria, incluyendo el desarrollo de tumores benignos (adenomas) generalmente [3,45,51,52]. Los tumores son tpicamente adenomas mixtos (tumores mixtos de la glndula mamaria) empero se han publicado adenomas epiteliales preneoplsicos y neoplsicos, tanto como carcinomas malignos y adenocarcinomas. Las progestinas actan directamente sobre la glndula mamaria de los mamferos con variadas potencias en trminos de la habilidad para causar proliferacin de un componente mamario versus otro, y la habilidad de actuar independientemente a la previa estimulacin estrognica. En todas las situaciones, la actividad progestacional se requiere para una mxima estimulacin de la glndula mamaria, pero el mximo efecto se debe facilitar por una o ms de otras hormonas, dependiendo de la especie - incluyendo a los estrgenos y a la prolactina en la rata y ratn [26], adems de los estrgenos, un factor placentario, quizs una nueva hormona pituitaria en monos y humanos [16,17,53], y finalmente la hormona del crecimiento en perros y gatos [15]. Altos niveles de hormona del crecimiento (GH) causan el desarrollo de ndulos mamarios, algunos de los cuales pueden ser neoplsicos. En perros y gatos, la progesterona endgena o exgena puede causar aumento de la secrecin de GH [8,13]. Parece haber un incremento de la secrecin de GH por la pituitaria acidfila, y si el estmulo progestacional es prolongado puede causar que la GH sea secretada adems por la glndula mamaria [37]. Por lo tanto, las progestinas en la perra y la gata pueden estimular la hiperplasia mamaria y neoplasias directamente, pero adems indirectamente por aumentar la produccin de GH.

3. Aumento de la secrecin de prolactina

Se ha sugerido que el aumento de la secrecin de prolactina en la perra es debido al efecto de las progestinas [16,17]. No obstante, estudios recientes sugieren que cualquier aumento de la secrecin de prolactina debido a la administracin de progestinas, involucra una supresin inicial de la secrecin de progesterona, y a un aumento de prolactina en respuesta al descenso de progestinas o la interrupcin de su administracin. Un escenario similar causa/efecto presumiblemente, ocurre en respuesta a cambios en la progesterona endgena con una interrupcin de la administracin de progesterona, siendo un estmulo activo para la liberacin de prolactina. Esto explica por qu la administracin de progestina puede suprimir los sntomas de pseudogestacin resultando en una reaparicin de los signos bajo la interrupcin de progestina.

4. Aumento de la secrecin de GH y cambios de acromegalia

La administracin de Progestina puede causar aumento de la secrecin de GH en la perra [8,12,13], resultando en aumentos de las concentraciones circulantes tanto de GH como de la somatomedina IGF-1(factor de crecimiento similar a la insulina 1). Esto ltimo, puede resultar en cambios acromeglicos incluidos el agrandamientos de tejidos blandos de la cabeza y el cuello, crecimiento exagerado de la piel, elongacin de los huesos con discos de crecimiento y superficies osteognicas que permanecen funcionales, esplenomegalia esplenomegalia y hepatomegalia. Concentraciones elevadas de GH en suero, pueden asimismo ser causa de resistencia insulnica. En la Fig. 5, se observa una perra con cambios acromeglicos en respuesta a un tratamiento a largo plazo de MPA. Los cambios acromeglicos espontneos han sido informados en perras viejas enteras, algunas veces transitorios, que aparecen en respuesta a aumentos de la progesterona durante la fase ltea del ciclo ovrico.

Figura 5. Perra Beagle mostrando cambios acromeglicos luego de recibir una dosis farmacolgica alta experimental de 10 mg/kg de MPA cada 3 meses durante un perodo de 18 meses. El agrandamiento y el crecimiento excesivo de los dedos y las uas y el agrandamiento focal nodular mamario pueden observarse, as como los cambios faciales y el crecimiento excesivo de la piel (P. Concannon, no publicado). Para ver una magnificacin oprima la figuraAsimismo, la proligestona puede ser utilizada como tratamiento del enanismo pituitario en el perro (Knottenbelt y Herrtage) [58] usando proligestona a dosis de 10 mg/kg cada 3 semanas obtenindose un mejoramiento de los signos de enanismo tales como el crecimiento corporal y mejoramiento de la calidad del pelaje 3 perros [58]. Mientras que la citologa pituitaria sugiere que las progestinas pueden causar un aumento en la secrecin de GH por parte de la pituitaria acidfila, las progestinas pueden asimismo causar secrecin de GH por parte del tejido mamario. De hecho, la induccin de una secrecin aumentada de GH por la glndula mamaria causada por el tratamiento con progestgenos, puede ser usado para el tratamiento de la deficiencia de GH de la hipfisis. Kooistra et al., [28] trataron a 3 perros con enanismo congnito con MPA usando una dosis por va subcutnea (SC) de 2.5-5.0 mg/kg. Los perros fueron tratados inicialmente con intervalos de 3 semanas, luego con intervalos de 6 semanas. Su tamao corporal aument y se desarroll una capa de pelo de un individuo adulto.

5. Diabetes mellitus

Se ha informado que los niveles sanguneos de glucosa se elevan como resultado del tratamiento con progestinas tanto en la perra como en la gata [8,12,13,31,45]. Tales apariciones de hiperglucemia, han sido informadas en perros experimentales durante tratamientos crnicos con MPA y proligestona, y en gatos durante ensayos clnicos usando dosis farmacolgicas de MA. No obstante, la hiperglucemia no parece ser el problema clnico ms importante en hembras saludables an durante los 6 a 12 meses de tratamientos con bajas dosis de contraceptivos. El mecanismo del efecto diabetognico, presumiblemente involucra una secrecin aumentada de GH, causando resistencia a la insulina. An no est claro si la progesterona u otras progestinas pueden afectar directamente la accin de la insulina. Durante los ciclos ovricos normales, cambios en las hormonas esteroides, incluyendo la elevacin de la progesterona de la fase ltea, son asociados con un aumento de la resistencia insulnica de forma tal, que los animales diabticos requieren dosis aumentadas de insulina para regular las concentraciones de glucosa en sangre.

6. Masculinizacin de fetos hembras

La masculinizacin de fetos hembras ha sido publicada en la perra despus del uso del acetato de norethisterona o de MPA [10,42]. Cuando es administrado a ratonas o conejas preadas, el acetato de medroxyprogesterona puede causar masculinizacin de fetos hembras, feminizacin de fetos machos y palatosquisis.

7. Supresin adrenocortical

Una supresin subclnica adrenocortical ha sido informada tanto en la perra como en la gata durante el tratamiento con progestinas, y es presumiblemente debido a una retroalimentacin negativa sobre la secrecin pituitaria de corticotropinas [8,43,48,54,55]. No ha sido examinado si se compromete el alcance de la respuesta al stress en estos animales.

8. Retraso en el parto

Las progestinas pueden prevenir o dilatar el inicio del parto en ambas especies [19]. Por lo tanto, cuidados extremos deben ser tomados en cuenta para asegurarse de que la hembra no est preada antes del inicio de la terapia con progestina, debido a que si apareamientos frtiles indocumentados ocurren, los fetos probablemente mueran en el tero. La administracin de progesterona suplementaria o de progestina durante una gestacin confirmada, debe involucrar protocolos que permitan una interrupcin plena de la accin de la progestina antes del tiempo calculado de paricin. La paricin normal requiere la interrupcin de la accin de la progesterona.

9. Alteraciones locales en la piel

Se ha informado sobre alteraciones locales de la piel que incluyen decoloracin, alopecia, atrofia y calcinosis circunscripta, en los sitios de inyecciones de progestina [24,56].

10. Modificacin del comportamiento

Modificaciones del comportamiento incluidos el aumento del apetito con aumento de peso, polidipsia y ligera depresin, han sido informados como resultado del tratamiento con progestina tanto en la perra como en la gata [56,57]. Se ha informado adems, que las Progestinas causan disminucin de la libido en los machos y han sido utilizadas teraputicamente para suprimirla en perros y seres humanos.

Algunos efectos colaterales de las progestinas, tales como alteraciones en la secrecin de prolactina y en la secrecin mamaria de GH, han sido informados escasamente en el gato pero deben ser considerados como una posibilidad en estas especies.

Consideraciones clnicas y prevenciones para el uso de progestinas

La lista de los efectos colaterales de los progestgenos, no debe provocar que los clnicos eviten un uso cuidadoso de las mismas en perros y gatos. El hecho de existir una gran informacin disponible sobre estos compuestos y sus posibles efectos colaterales, permiten al profesional ser cauteloso en la utilizacin de las mismas y realizar un seguimiento de los pacientes para conocer los efectos colaterales. De todas formas, es importante evaluar crticamente a los animales en tratamiento para cuidadosamente determinar y revisar las dosis y los intervalos de tratamiento, y para educar a los clientes en el uso y desuso de estos compuestos. Aparte de algunas obvias contraindicaciones para el uso de las progestinas en diabticos u otros pacientes con enfermedades endocrinas o animales con una historia de enfermedad uterina, mamaria o heptica. La siguiente es una lista de consideraciones en la seleccin del paciente, la modalidad de tratamiento y el tipo de casos en donde un compuesto progestacional puede ser considerado para su utilizacin en perros y gatos.

Seleccin del paciente

El paciente ideal para la terapia contraceptiva con progestina, debe ser una hembra adulta pospuberal en anestro, y propuesta para crianza con fecha posterior o probablemente sin intenciones de ser esterilizada. Los propietarios deben ser informados, que, para los animales no destinados a la crianza, lo mejor debe ser la esterilizacin en aquellos pases donde esta es un procedimiento de rutina. Las hembras prepuberales, deben ser tratadas con precaucin cuando existe una indicacin para el uso de una progestina en tales animales. El riesgo de precipitar o exacerbar una condicin uterina, endocrina o mamaria (por ej. diabetes, hiperplasia qustica endometrial, pimetra e hiperplasia mamaria) puede ser alta en animales jvenes, se ha informado que involucran a perras jvenes o gatas. Si una de las condiciones arriba mencionadas se presenta, la administracin de un progestgeno de accin prolongada por va intramuscular antes de hacer una evaluacin y diagnstico, puede presentar una seria amenaza para la salud de la hembra.

Es difcil detectar una posible presencia de CEH subclnica o la presencia de lesiones microscpicas mamarias (ambas haran a las perras y gatas no apropiadas para un tratamiento con progestina), y las hembras a ser tratadas con progestinas, deben ser individuos pospuberales adultos jvenes o simplemente adultos saludables. Por ejemplo, aquellos animales con una historia de descarga vulvar o con depresin y anorexia luego del estro, en los que estos signos pueden indicar la presencia de CEH subclnica o de diabetes subclnica, respectivamente, no deben ser tratados con progestinas a menos que una condicin subclnica pueda ser descartada y signos clnicos uterinos o metablicos puedan ser atribuidos a causas diferentes a enfermedades uterinas o pancreticas.

Animales de valor reproductivo

Es recomendado evitar el uso del acetato de medroxyprogesterona inyectable o cualquier progestina de accin prolongada en animales que se pretende utilizar para crianza. En estos, no se necesitan los contraceptivos por ms tiempo de lo necesario, por ejemplo no ms de la extensin de uno o dos ciclos en perras (6-12 meses) o una estacin reproductiva (5-10 meses) en gatos. Tales animales, deben siempre reproducirse en el ciclo siguiente.

Gatos

Se debe evitar el uso de compuestos de accin prolongada antes de la pubertad en gatos. Las gatas algunas veces, desarrollan una condicin mamaria conocida como hipertrofia mamaria benigna caracterizada por un marcado aumento en el tamao de las glndulas mamarias sin otros signos de secrecin lctea. La condicin se desarrolla generalmente solamente durante la primera fase progestacional de la vida de la gata (gestacin o pseudogestacin) y en la mayora de los casos se resuelve por si sola. No obstante, si la gata recibe un tratamiento con progestina de depsito antes de desarrollarse la hipertrofia mamaria, la condicin mamaria puede durar por un tiempo prolongado y por ende, convertirse en un problema amenazante para la vida. Por lo tanto, se recomienda confirmar que las gatas estn maduras antes de considerar el tratamiento con progestina. En animales prepuberes, es mejor iniciar con un compuesto de accin corta durante 1 a 2 semanas, para descartar posibles efectos colaterales potenciales. Si los efectos colaterales se tornan evidentes con el tratamiento con progestinas de corta duracin, este debe ser terminado. Si nada sucede durante el tratamiento con progestinas de corta accin, entonces puede considerarse utilizar frmacos de accin prolongada.

Tratamiento, duracin y modalidad

El tratamiento ideal es aquel que no es muy prolongado y adems utiliza una dosis adecuada (que es la recomendada o aun ms baja que la recomendada por los fabricantes). A pesar de que la duracin del tratamiento nunca ha sido estandarizada para hembras jvenes y saludables pueden probablemente ser sometidas a un tratamiento de 12 a 24 meses. No obstante, cuando los tratamientos adoptados son ms prolongados de 12 meses, se debe considerar un intervalo de descanso de pocas semanas luego del primer ao. Los tratamientos ms largos de 24 meses sin interrupcin, deben ser descartados. Los tratamientos ms prolongados de 12 meses, deben ser especialmente evitados en animales muy viejos. Si tal tratamiento se hace necesario, se debe dar un descanso durante la terapia. Por ejemplo, tratar durante un perodo de 6 meses con unas pocas semanas de descanso y reevaluar peridicamente el estado endocrino y la salud del tero. Los compuestos de accin prolongada deben ser usados con precaucin en hembras de valor reproductivo. Tal vez el frmaco con menor accin progestacional es la proligestona por lo que esta, es preferible en lugar del acetato de medroxyprogesterona.

No se debe dar tratamiento durante el estro o el diestro (metaestro) para evitar que el endometrio y la glndula mamaria puedan ser lesionados por la presencia combinada de progesterona endgena y exgena en la circulacin general. Por lo tanto, el ciclo reproductivo debe ser siempre determinado utilizando citologa vaginal, ensayo de progesterona srica o ambos para descartar que la perra se encuentre en diestro.

Se debe recordar que alrededor de un 30% de las gatas ovularn espontneamente, por ende, una fase progestacional debe ser descartada en las gatas, bastante tiempo antes de iniciar un tratamiento con progestinas. Compuestos de larga duracin deben ser usados con cuidado en hembras con valor reproductivo. Tal vez sea preferible un frmaco con una mejor accin progestacional (tal como la proligestona) en vez del acetato de medroxiprogesterona.

Dosificacin y seguimiento

No deben utilizarse dosis ms altas que aquellas prescriptas por los fabricantes. Al tratar animales por ms de seis meses, se debe considerar de rutina realizar exmenes clnicos cada 6 a 12 meses. Estos exmenes deben incluir: citologa vaginal; palpacin transabdominal del tero para comprobar si hay agrandamiento; palpacin de las glndulas mamarias para examinar la presencia de ndulos y evaluacin de la cara, piel y patas para poner en evidencia si existe acromegalia. Adems, se deben considerar exmenes de laboratorio para casos particulares (como los realizados en mujeres bajo contraceptivos esteroides), estos incluiran los siguientes parmetros: conteo de clulas sanguneas; qumica srica de rutina que incluye la medicin de enzimas hepticas y perfiles de coagulacin; y anlisis de protenas y glucosa en orina. Para las dosis de progestinas ms comnmente utilizadas, vea la seccin inferior titulada Rgimen de Dosificacin de Progestinas para Contracepcin.Estro y anormalidades del estro

Las perras que se encuentran en la fase tarda del proestro, estro, o diestro, no deben ser tratadas con progestinas, ya que puede resultar en una estimulacin anormal del aparato reproductivo y en una consecuente aparicin de patologas uterinas. Las perras en proestro tardo, pueden ovular en respuesta al tratamiento con progestina y prearse si se aparean. La terapia con progestina no es un buen tratamiento para las fallas de la ovulacin, el estro prolongado, el proestro prolongado, falso celo, falso estro y casos relacionados. Cualquier potencial para la aparicin de efectos colaterales se incrementa enormemente cuando se administra una progestina a una perra con elevaciones coincidentes o recientes de estrgenos. Asimismo, el hecho de tratar a las gatas inmediatamente despus del estro puede ser problemtico. Si las gatas son tratadas con progestina, el tratamiento debe ser en un perodo interestro, o en el anestro tardo, para el caso de aquellas gatas que demuestren estacionalidad pronunciada. A una gata en celo presentada para una terapia de prevencin del ciclo, se le debe primero administrar GnRH para inducir ovulacin, 30 das ms tarde, al final de la fase ltea inducida, iniciar con la terapia con progestina, por lo tanto para este inicio de terapia, siempre se debe considerar que no debe haber cualquier evidencia aguda de elevacin de las concentraciones de estrgenos.

Formulaciones de progestinas para uso en veterinaria

Cuando estn disponibles los compuestos veterinarios se deben preferir en comparacin a los de uso humano.

Contraindicaciones

No trate hembras que estn potencialmente preadas, ya que esto puede causar defectos en el desarrollo fetal, especialmente masculinizacin de hembras, as como un retardo en el comienzo del parto, por tanto se puede causar la muerte de los fetos en el tero debido al desprendimiento placentario de estos.No trate animales con una historia de frecuente o excesiva descarga vaginal.No trate animales con una historia de enfermedad uterina, mamaria o heptica.No trate pacientes diabticos.

Indicaciones no contraceptivas para el uso de progestinas en perros y gatos

Adems de su utilizacin como medida contraceptiva, la terapia con progestina se ha utilizado para otras condiciones reproductivas y no reproductivas, como se resume en el Tabla 10. Los frmacos a base de progestinas comercialmente disponibles en muchos pases, se enlistan abajo incluyendo varias condiciones para su uso, algunas son vlidas y otras inapropiadas.

Tabla 10. Indicaciones de frmacos a base de progestinas informadas comnmente para su uso en perros y gatos

CondicinFrmacos con progestinas sugeridasUtilidad y seguridad

1. Supresin del estro todos los frmacosvariable

2. Postergacin del estrotodos los frmacoss

3. Pseudogestacin (perra)todos los frmacosno

4. Agresividadtodos los frmacosvariable

5. Hipersexualidad masculinatodos los frmacosvariable

6. Hemorragia uterinamuchos de los frmacosno

7. Falla de la gestacin pocos frmacosvariable

8. Ninfomanapocas frmacosno

9. Anorexia psicognicapocos frmacosvariable

10. Rociado urinario (gato)pocos frmacosS

11. Enfermedades de la piel (gato)todos los frmacos con acetato de megestrolvariable

De todas las indicaciones reproductivas de los progestgenos (indicaciones 1-6) solamente la supresin y la postergacin del estro, la agresividad y la hipersexualidad en el macho, pueden ser consideradas como indicaciones "seguras". De modo tal ( sin coma), que los clnicos pueden prescribirlos sin temor de daar al animal si las dosis y el tiempo de administracin son los correctos y el paciente ha sido seleccionado apropiadamente. Las indicaciones tales como la hemorragia uterina, la falla en la gestacin, la pseudogestacin y la ninfomana, pueden brindar falsas apariencias debido a que en algunos casos la condicin clnica podra ser empeorada con el uso de una progestina.

Hemorragia uterina

La descarga vulvar sanguinolenta profusa y prolongada despus del parto, puede aparecer en la perra y es un problema crtico que debe ser tratado con frmacos que produzcan vasoconstriccin uterina como la ergonovina, o ser considerada como una emergencia quirrgica. La descarga vulvar leve e intermitente de origen uterino, puede ser causada por neoplasias uterinas, hiperplasia qustica del endometrio asociada con inflamacin endometrial superpuesta, pimetra y metritis. Ninguna de estas condiciones, se ver beneficiada con la administracin de progestgenos.

Fallas en la gestacin

La secrecin insuficiente de progesterona o el hipoluteoidismo, es una condicin que se ha sugerido como causa de abortos espontneos en la perra y en la gata, pero que nunca ha sido informada. Realizar un diagnstico de hipoluteoidismo, requiere descartar todas las otras posibles causas de fallas en la gestacin (enfermedades infecciosas, uso de frmacos exgenos, as como factores genticos, inmunolgicos, ambientales o nutricionales) y confirmar concentraciones sricas bajas (