Urticaria Alergica Update

ARTICLE IN PRESS+ModelAD-826; No. of Pages 14

Actas Dermosifiliogr. 2013;xxx(xx):xxx---xxx

REVISIÓN

Actualización en el tratamiento de la urticaria crónica

L. Curto-Barredoa,∗, J.F. Silvestreb y A.M. Giménez-Arnaua

a Servicio de Dermatología, Hospital del Mar-Parc de Salut Mar, Universitat Autónoma, Barcelona, Espanab Servicio de Dermatología, Hospital General universitario, Alicante, Espana

Recibido el 19 de septiembre de 2012; aceptado el 25 de diciembre de 2012

PALABRAS CLAVEUrticaria crónicaespontánea;Urticaria crónicaautoinmune;Tratamiento;Antihistamínicos

Resumen La urticaria crónica espontánea, también conocida como urticaria crónica idiopá-tica o urticaria crónica, es un proceso frecuente con una prevalencia estimada de entre el0,5 y el 1% de la población general. Es un proceso que interfiere en la calidad de vida delpaciente y ocasiona un notable impacto en los costes sanitarios directos e indirectos. La urti-caria crónica es una entidad que plantea dificultades de manejo terapéutico. Se considera quelos fármacos antihistamínicos H1 no sedantes son el tratamiento de primera elección. Su pres-cripción a las dosis recomendadas solo consigue una reducción de los síntomas en menos del50% de los pacientes. Aunque las guías terapéuticas recomiendan incrementar las dosis en casosde respuestas no adecuadas, persiste un grupo de pacientes en los que no se consigue controlarla sintomatología. Existe, pues, la necesidad del desarrollo de nuevas alternativas terapéuticascuya eficacia se establezca bajo criterios de medicina basada en la evidencia.© 2012 Elsevier Espana, S.L. y AEDV. Todos los derechos reservados.

KEYWORDSChronic spontaneousurticaria;Autoimmune chronicurticaria;Treatment;

Update on the Treatment of Chronic Urticaria

Abstract Chronic spontaneous urticaria, also known as chronic idiopathic urticaria or simplychronic urticaria, is a common disorder that has a prevalence in the general population thatranges between 0.5% and 1%. This condition negatively affects the patient’s quality of lifeand has considerable impact on direct and indirect health-related costs. Chronic urticaria isdifficult to manage. Nonsedating H1 antihistamines are the first line of therapy, but fewer
Antihistaminesthan 50% of patients experience relief at recommended dosages. Although guidelines call forincreasing the dosage when response is inadequate, some patients still do not achieve adequatecontrol of symptoms. New treatment alternatives, with proven efficacy under the standards ofevidence-based medical practice, must therefore be developed.
. and
© 2012 Elsevier España, S.L
Cómo citar este artículo: Curto-Barredo L, et al. Actualizaciónfiliogr. 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.ad.2012.12.019

∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: [email protected] (L. Curto-Barredo).

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en el tratamiento de la urticaria crónica. Actas Dermosi-

os los derechos reservados.

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spectos etiológicos y fisiopatogénicos a tenern cuenta en el manejo terapéutico de larticaria crónica

xiste un amplio espectro de factores que pueden desenca-enar el desarrollo de lesiones de urticaria y/o angioedema,ncluyendo estímulos físicos (frío, calor, presión, vibración,uz ultravioleta), fármacos (AINE, IECAs, opiáceos), infeccio-es (Helicobacter pylori, parásitos intestinales), alimentos,éficit de complemento o mecanismos autoinmunes. Hastal momento no se ha asociado la urticaria con malignidad

diferencia de la vasculitis urticariforme. Al no haber unonsenso en la definición de los criterios de imputabili-ad, existe una gran variabilidad entre los distintos autoresobre la identificación de los factores etiológicos implicadosn la urticaria crónica (UC) espontánea. En algunas seriese identifica un factor etiológico en hasta un 40-50% de losasos. El término tradicional de UC idiopática debe evitarse

solo reservarse para aquellos casos en los que no se puedeeterminar ningún factor etiológico1---5.

La principal célula efectora en la génesis del habón es elastocito cutáneo que tras su activación presenta un fenó-eno de degranulación y la liberación de histamina y de

tros mediadores vasoactivos y proinflamatorios. Los opioi-es, la IgE (el mastocito tiene en su membrana un receptore alta afinidad para IgE [FC�RI]), los factores del comple-ento (C5A) o la sustancia P, entre otros, son potenciales

ctivadores del mastocito. Una vez activado, el mastocitoibera gránulos que contienen principalmente histamina yambién otros mediadores de la inflamación como factorctivador de plaquetas (PAF), TNF alfa, IL-3, IL-4, IL-5, IL-, IL-8, IL-13, GM-CSF, PGD-2 y leucotrienos (LTC4, LTD4,TEA). La histamina, TNF alfa e IL-8 estimulan también lasoléculas de adhesión endotelial con lo que se favorece laigración de eosinófilos, monocitos y neutrófilos desde el

orrente sanguíneo a la piel3,4. Recientemente se ha pro-uesto que la trombina podría tener un papel en la patogeniae la UC, ya que se ha visto que aumenta la permeabilidadascular, actúa en la vía del complemento y favorece laegranulación del mastocito6.

La UC (habones y/o angioedema > 6 semanas) es unanfermedad cutánea con unas tasas de prevalencia en laoblación general de aproximadamente 0,1-3%7. Muchos deos pacientes con UC refieren una disminución considerablee la calidad de vida como consecuencia del prurito, alte-aciones del sueno, fatiga, aislamiento social o trastornosmocionales, siendo comparable su impacto en la calidade vida de los pacientes con el que presentan los pacienteson enfermedades coronarias graves8,9. La UC espontáneaepresenta cerca del 70% de todas las UC y puede persistirurante varios anos.

Se ha demostrado que aproximadamente un tercio deos pacientes con UC espontánea presentan una respuestaositiva tras la inyección intradérmica del propio sueroautorreactividad sérica) en la prueba del suero autólogoASST). Sin embargo, solo en algunos de estos pacientesuede demostrarse la presencia de autoanticuerpos contral FC�RI o contra la propia IgE (autoinmunidad). La UC auto-


nmune (UCA) representa un 30-50% de todas las UC.En la UCA existe una activación permanente de los mas-

ocitos cutáneos como consecuencia de la presencia de

Lla

PRESSL. Curto-Barredo et al

utoanticuerpos funcionales IgG contra la subunidad alfa delC�RI (30-50%) o directamente contra la IgE de los masto-itos (5-10%). Los basófilos también expresan FC�RI, por loue en pacientes con UCA suele detectarse una reduccióne los niveles de basófilos. Puede demostrarse la capacidadel suero del paciente de inducir degranulación del basófiloano mediante la detección de autoanticuerpos funcionalesn vitro. Recientemente, se ha descrito que autoanticuerposgE antitiroperoxidasa también pueden inducir la degranu-ación del mastocito. En la degranulación del mastocito sea implicado también el papel de la vía clásica del comple-ento, sobre todo el factor C5A que aparte de promover

a degranulación de los mastocitos y basófilos, interviene lauimiotaxis atrayendo a neutrófilos, eosinófilos y monocitos.n un 25% de las UCA se detectan anticuerpos antitiroideosen contraste con un 6% en la población general) y se ha aso-iado frecuentemente a enfermedades como la tiroiditis deashimoto y la enfermedad de Graves (menos frecuente).ambién se ha descrito su asociación con otras enfermeda-es autoinmunes como la diabetes mellitus o el vitíligo.

ases generales del tratamiento de la urticariarónica

edidas generales

n el tratamiento de la urticaria es importante evitar lososibles desencadenantes o agravantes inespecíficos comol calor, el estrés, el alcohol y algunos fármacos como elcido acetilsalicílico, los AINE, los IECA (especialmente sie manifiesta como angioedema con o sin habones) o laodeína. Pueden utilizarse lociones refrescantes antiprurigi-osas como calamina o mentol al 1% en crema acuosa2,3,10,11.

ratamiento farmacológico

os tratamientos de la UC se pueden clasificar en relaciónon sus distintos efectos funcionales. La mayoría de los fár-acos modulan la capacidad de degranulación del mastocito

de liberación de sus mediadores. Se incluyen en este grupoiertos antihistamínicos, los corticosteroides, la ciclosporina

(CsA), el tacrolimus, el metotrexato o la fototerapia. Losármacos empleados rutinariamente en la terapia de la UCjercen su efecto bloqueando los receptores y modulandoos mediadores que situados sobre las fibras nerviosas y losasos sanguíneos inducen prurito, vasodilatación y quimio-axis. Se trata de los fármacos mayoritariamente empleadosn el manejo de la UC e incluyen antihistamínicos (anti-H1

H2), antileucotrienos, o la dapsona, por ejemplo. Algunosrincipios activos actúan previamente a la activación de laélula efectora o mastocito. Este grupo incluye el omalizu-ab (un anticuerpo monoclonal con capacidad para unirse a

a IgE), la plasmaféresis o las inmunoglobulinas intravenosastabla 1).

ntihistamínicos


a histamina desempena un papel clave en la formación de laesión típica de urticaria. Se ha observado que en pacientesfectos de UC los niveles locales de histamina son mayores

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Actualización en el tratamiento de la urticaria crónica 3

Tabla 1 Mecanismo de acción de los tratamientos de la urticaria crónica

Moduladores de IgE Moduladores de los mastocitos Receptores nervios, vasos y quimiotaxis

Omalizumab Antihistamínicos AntihistamínicosInmunoglobulinas intravenosas Corticosteroides AntileucotrienosPlasmaféresis Ciclosporina DapsonaMicofenolato mofetil Tacrolimus Colchicina

Fototerapia Micofenolato mofetilÁcido tranexámico + HBPM Ácido tranexámico + HBPM

InterferónAnti-TNF alfa

ctor.

sirec

htmllpstcdsnppdqtllmUmPcNdqd

cpvlpen

HBPM: heparina de bajo peso molecular; TNF: tumoral necrosis fa

que en individuos sanos tanto en la piel afecta como en lapiel sana12. Existen 4 tipos de receptores para la histaminaen la piel: los receptores H1 mayoritariamente se ubican enendotelio, músculo liso y sistema nervioso central, los recep-tores H2 se sitúan también en las células parietales del tubodigestivo y los H3 en el sistema nervioso central y el músculoliso bronquial. Los receptores H4 son actualmente objeto deinvestigación terapéutica y se hallan presentes en las célulasdendríticas de la piel, el timo, el bazo, el intestino delgado yel colon. Los antihistamínicos son eficaces en el tratamientode la urticaria debido a su efecto agonista inverso sobre losreceptores H1.

Los antihistamínicos han sido utilizados en el tratamientode la UC desde hace más de 60 anos y siguen siendo el trata-miento de primera elección. La mayoría de los síntomas de laurticaria son la consecuencia de las acciones de la histaminasobre los receptores H1 localizados en las células endote-liales (habón) y en las terminaciones nerviosas sensitivas(prurito). Los antihistamínicos actúan sobre el endotelio delas vénulas poscapilares disminuyendo la extravasación y laformación del habón, y sobre las fibras nerviosas aferentesC de la piel reduciendo el prurito. También tienen efectosobre los reflejos axonales cutáneos, mecanismo por el queconsiguen disminuir el eritema. Muchos de los antihistamíni-cos poseen actividad antiinflamatoria al reducir los nivelesde mediadores preformados y neoformados de citocinas ymoléculas de adhesión celular lo que conlleva una disminu-ción del reclutamiento de células inflamatorias (linfocitos,monocitos, neutrófilos, eosinófilos). Estas acciones puedenatribuirse principalmente a 2 mecanismos: la estabilizaciónde las membranas de basófilos y mastocitos por parte deantihistamínicos H1 y la inhibición de factores de transcrip-ción citoplasmática como el factor nuclear kappa-B13.

Los antihistamínicos se pueden clasificar en función delreceptor sobre el cual actúan en anti-H1, anti-H2, anti-H3y anti-H4. Actualmente los antihistamínicos utilizados en eltratamiento de la UC corresponden a antihistamínicos H1 deprimera generación, antihistamínicos H1 de segunda gene-ración y antihistamínicos H2.

Los antihistamínicos H1 de primera generación han sidoutilizados desde hace muchos anos para el tratamiento de laUC y otras enfermedades de base alérgica. Poseen efectos


anticolinérgicos y atraviesan la barrera hematoencefálica,por lo que presentan un efecto sedante. Dichos efectossecundarios pueden limitar la adherencia al tratamiento,por lo que suelen reservarse para aquellos casos en los que la

ler

intomatología pruriginosa es de predominio nocturno (quempide conciliar el sueno) y en pacientes no respondedo-es a antihistamínicos de segunda generación. Dentro deste grupo se encuentran la hidroxicina, la difenhidramina,iproheptadina y la dexclorfeniramina (tabla 2).

Los antihistamínicos H1 de segunda generación tambiénan demostrado su eficacia en el tratamiento de los sín-omas de la urticaria. Algunos incluso han demostrado unaayor afinidad en su unión al receptor de la histamina que

os antihistamínicos H1 de primera generación (por ejemploa rupatadina)14. No atraviesan la barrera hematoencefálica,or lo que no ocasionan efectos sedantes y no suelen pre-entar efectos secundarios anticolinérgicos. Son el únicoratamiento con evidencia clase 1 y grado de recomenda-ión A. Son fármacos de elección en el tratamiento actuale la UC. No obstante, en gran parte de los pacientes losíntomas persisten a pesar del tratamiento con antihistamí-icos a dosis recomendadas. En un estudio reciente realizadoor Maurer et al., se observó que hasta un 50% de losacientes con UC no respondían a las dosis recomendadase antihistamínicos5, probablemente como consecuencia deue las dosis recomendadas han sido establecidas para elratamiento de otras enfermedades de base alérgica comoa rinitis estacional. En estos casos se recomienda aumentara dosis de antihistamínico hasta 4 veces la dosis reco-endada. En la formación del habón en los pacientes conC han sido implicados otros mediadores liberados por losastocitos como son citocinas, eicosanoides, proteasas y

AF15. Recientemente se ha observado que PAF puede indu-ir in vitro la degranulación de los mastocitos cutáneos16.osotros mismos hemos podido estudiar las peculiaridadesel habón inducido por PAF en voluntarios sanos. Un habónue en estos casos era independiente de la degranulaciónel mastocito17.

Dos potentes antihistamínicos H1 de segunda genera-ión, terfenadina y astemizol, fueron retirados del mercadoor la aparición de efectos secundarios cardíacos (arritmiasentriculares -torsade de pointes-). Desde entonces, tantoa «Food and Drug Administration» como la Agencia Euro-ea de Medicamentos requieren estudios de cardiotoxicidadn el desarrollo de cualquier nuevo fármaco antihistamí-ico.


Se han realizado múltiples ensayos clínicos comparandoos distintos antihistamínicos de segunda generación entrellos y con un grupo placebo, no habiéndose detectado dife-encias estadísticamente significativas en cuanto a control

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4 L. Curto-Barredo et al

Tabla 2 Tabla comparativa de los antihistamínicos H1 de primera generación

Familia Principio activo Mecanismo deacción

Dosificación Efectos secundarios Nombrecomercial

Alquilamida(propilamina)

Dexclorfeniraminamaleato

Antagonistareceptores H1

4-8 mg/6 h Somnolencia Polaramine®

ClorfeniraminamaleatoBromfeniraminamaleato

Aminoalquil éter(etanolamina)

Difenhidraminahidroclórido

Antagonistareceptores H1AnticolinérgicoAntitusivo

25-50 mg/4 h SomnolenciaAlteracionesgastrointestinalesSequedad de mucosasVisión borrosaHipotensiónDificultad urinaria

Benadryl®

Clemastinafumarato

Etilendiamina Tripelenaminahidroclórido

Antihistamínico 25-50 mg/4 h SomnolenciaAlteracionesgastrointestinales

Piribenzamina®

Tripenelaminacitrato

Fenotiazina Prometazinahidroclórido

Antagonistareceptores H1

25 mg/8 h SomnolenciaAgranulocitosisHepatotoxicidadFotosensibilidad

Fenergan®

MetdiliacinaMetdiliacinahidroclórido

Piperidina Ciproheptadinahidroclórido

Antagonistareceptores H1AntiserotoninergicoAnticolinérgico

4 mg/8 h SomnolenciaAlteraciones SNCAlteraciones auditivasAlteraciones cardíacasAgranulocitosisSequedad de mucosasAlteracionesgastrointestinalesDificultad urinariaFotosensibilidad

Periactin®

Azatadina maleatoPiperacina Hidroxicina

hidroclóridoAntagonistareceptores H1SimpaticolíticoBroncodilatadorAntiemético

25 mg/6-8 h SomnolenciaCefaleaFatigaSequedad de bocaSedación

Atarax®

Hidroxicina

aco q

dpc

A

P3m

ec

C

pamoato

Los nombres en negrita corresponden al principio activo del fárm

e los síntomas, perfil de seguridad ni calidad de vida delaciente13,18---22. Los antihistamínicos H1 de segunda genera-ión incluyen los siguientes fármacos:

crivastina


osee una vida media corta, por lo que debe administrarse veces al día (el resto de los antihistamínicos suelen reco-endarse una vez al día). Su inicio de acción es rápido. Se

Epcp

ue aparece en la ultima columna con nombre comercial.

xcreta intacto en orina, por lo que debe evitarse su uso enasos de insuficiencia renal moderada23.

etirizina


s el metabolito activo de la hidroxicina, por lo que puederesentar efectos sedantes, especialmente a dosis altas. Laetirizina alcanza la concentración máxima en plasma en uneriodo de tiempo muy corto, lo que puede representar una

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ventaja clínica importante por su rápida biodisponibilidad.Posee efectos antialérgicos sobre los mediadores inflamato-rios liberados por los mastocitos sobre todo a dosis altas.Debe evitarse en casos de insuficiencia renal grave24.

Levocetirizina

Enantiómero activo de la cetirizina. Más potente13. Poseeuna potencia superior con respecto a otros antihistamínicosen la inhibición del habón y del eritema tras la inyecciónintradérmica de histamina25.

Loratadina

Metabolismo de primer paso hepático donde se transformaa su molécula activa, la desloratadina. Posee propiedadesantialérgicas26.

Desloratadina

Es el principio activo de la loratadina, por lo que es máspotente que esta. Tiene el tiempo medio de eliminaciónmás prolongado (T1/227 h) con lo cual es necesario dejarde tomarlo 6 días antes de realizar «prick test» cutáneo.Se une de forma selectiva y con alta afinidad al receptorH1. Posee asimismo actividad antiinflamatoria y antialérgicaal actuar sobre citocinas y moléculas de adhesión celular.Inhibe otros mediadores implicados en la aparición de habo-nes como las citocinas IL-4, IL-13, IL-6, TNF alfa y GM-CSF,quimiocinas como IL-8, RANTES y moléculas de adhesióncomo P-selectina e ICAM-1. Reduce la quimiotaxis de loseosinófilos y su activación in vitro27,28. Tanto la deslorata-dina como la loratadina deben ser utilizados con precauciónen casos de insuficiencia renal severa.

Mizolastina

Está contraindicada en enfermedades cardíacas clínica-mente significativas, ya que puede producir prolongacióndel intervalo QT. No debe administrarse concomitantementecon fármacos que inhiban el metabolismo hepático por lavía del citocromo P450 (incluidos antibióticos macrólidos yantifúngicos imidazólicos) ni con fármacos con propiedadespotencialmente arrítmicas (antidepresivos tricíclicos comodoxepina incluidos). Su uso está contraindicado en casos deinsuficiencia hepática.

Ebastina

Es un antihistamínico H1 de segunda generación con estruc-tura basada en oxipiperidina. Tiene metabolismo de primerpaso hepático. Su forma activa es la carebastina. Se eliminaprincipalmente por orina. Produce una inhibición dosis-dependiente de la liberación de histamina por los mastocitos


cutáneos. Tiene actividad sobre los receptores H1 y tam-bién inhibe la liberación de mediadores inflamatorios porlos mastocitos22,29. En pacientes con insuficiencia renal ohepática hay que ajustar dosis (habitualmente 10 mg).

ILp

PRESS5

upatadina

s un nuevo antihistamínico de segunda generación de vidaedia larga. Es un antagonista dual de los receptores H1 a

ivel periférico y PAF. Rupatadina inhibe competitivamentea agregación plaquetaria inducida por PAF in vitro aunquen menor medida que su antagonista específico. Posee tam-ién propiedades antiinflamatorias: inhibe la quimiotaxis deosinófilos in vivo e in vitro, suprime la formación de cito-inas inflamatorias de los linfocitos T activados in vitro empide la degranulación y la liberación de histamina y otrasitocinas por los mastocitos cutáneos14,15,22,30,31. Está indi-ado para el tratamiento de la UC y la rinitis alérgica. Laosis habitual es de 10 mg. El número de pacientes con UCespondedores a rupatadina aumenta significativamente sie dobla la dosis (20 mg). Es un fármaco seguro y bien tole-ado.

exofenadina

otente antihistamínico selectivo para los receptores H1eriféricos. Es un fármaco eficaz para el tratamiento tantoe la UC como de la rinitis alérgica32 (tabla 3).

Los antihistamínicos H2 tienen un papel controvertidon el tratamiento de la UC. Los vasos sanguíneos cutáneosontienen tanto receptores H1 como receptores H2 y la acti-ación de ambos tipos induciría la formación de habón yritema, aunque la activación de H2 posee un escaso efectoobre el prurito. Existen diversos estudios de valoración dea eficacia de la combinación antihistamínicos H1 y antihista-ínicos H2 en los que se observa un posible efecto sinérgico.

in embargo, esta asociación no parece justificada en elratamiento de la UC al no haberse demostrado una efica-ia significativamente superior. En este grupo se encuentranimetidina, ranitidina, nizatidina y famotidina13,18.

ituaciones especiales2---4,10,11,13,18,23

mbarazo y lactanciaebe intentar evitarse el uso de cualquier fármaco durantel embarazo, incluidos los antihistamínicos, especialmenteurante el primer trimestre. Los antihistamínicos se sitúann las categorías B y C de riesgo durante el embarazo. Den-ro de la categoría B (no existe evidencia de dano fetalurante el embarazo) se incluyen los antihistamínicos deegunda generación cetirizina y loratadina. Suele recomen-arse, dada la mayor experiencia acumulada, la prescripcióne antihistamínicos de primera generación como clorfenira-ina. Si hay que utilizar un antihistamínico durante la fasee lactancia se aconseja también la cetirizina o la loratadina

las menores dosis posibles.

nfanciaodos los antihistamínicos se pueden usar en ninos mayorese 12 anos. Para el tratamiento de la UC está aprobado elso en mayores de 2 anos la cetirizina, la loratadina y laesloratadina.


nsuficiencia renal/hepáticaos antihistamínicos que se eliminan en mayor proporciónor la orina son la cetirizina (60%) y la levocetirizina (85%).

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6 L. Curto-Barredo et al

Tabla 3 Tabla comparativa de los antihistamínicos H1 de segunda generación

Familia Principioactivo

Mecanismo de acción Dosificación Efectos secundarios Nombrecomercial

Piperidina Mizolastina Reclutamientoneutrófilos5-lipooxigenasaVEGF, TNF alfa

10 mg/24 h Prolongación intervalo QTAlteracionesgastrointestinalesSequedad de boca,somnolencia, cefaleaAumento de apetito

Mizolen®

Zolistan®

Terfenadina Quimiotaxis eosinófilosAdherencia eosinófilosGeneración superóxidoIL-6, IL-8, TNF alfaGM-CSF

60-120 mg/24 h CardiotoxicidadCefalea, vértigoAumento sudoraciónAlteraciones digestivasSedación, sequedad deboca

Triludan®

Fexofenadina 180 mg/24 h Cefalea, mareo,somnolencia, fatiga,sequedad de boca,náuseas

Telfast®

Loratadina Quimiotaxis eosinófilosIL-8, RANTES, ICAM-1

10 mg/24 h Somnolencia/insomnio,cefalea, aumento delapetito

Clarytine®

Desloratadina Quimiotaxis eosinófilosProducción superóxidoTNF alfa, IL-1, IL-6, IL-8,IL-13P-selectina, ICAM-1Apoptosis de eosinófilosActivación NK-BK

5 mg/24 h Cansancio, sequedad debocaCefalea

Aerius®

Azomyr®

Rupatadina PAF, TNF alfa 10 mg/24 h Somnolencia, cefalea,fatiga

Rupafin®

Alergoliber®,Rinialer®

Ebastina AntihistamínicoAntialérgico

10-20 mg/24 h Cefalea, somnolencia,fatiga, sequedad de boca,rinitis, faringitis

Ebastel®

Alquilamina Acrivastina 16-24 mg/24 hPiperacina Ceterizina Adhesión eosinófilos

Quimiotaxis eosinófilos yneutrófilosQuimiotaxis linfocitos Ty monocitosIL-8, MCP1/RANTESNF-kB 19ICAM-1LTC4

10 mg/24 h Cefalea, somnolencia,fatigaSequedad de bocaAlteracionesgastrointestinales

Zyrtec®

Alerlisin®

Virlix®

Levocetirizina 5 mg/24 h XazalAralevo®

GM-CSF: factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos; ICAM: molécula de adhesión intercelular; IL: interleucina; LTC4:ivatiorecim

Epeuclrt

A

Lt

leucotrieno C4; PAF: factor activador de plaquetas (platelet actsecreted; TNF alfa: factor de necrosis tumoral; VEGF: factor de c

l resto de los antihistamínicos de segunda generación soloresentan una excreción urinaria del 10-20%. La mayoría destos fármacos suelen conllevar un metabolismo que implican primer paso hepático vía citocromo P-450 o CYP, a excep-


ión de la cetirizina, la levocetirizina, la fexofenadina ya desloratadina. De todos modos, en caso de enfermedadenal o hepática grave se recomienda disminuir la dosis deodos los antihistamínicos H1 de segunda generación.

tHsd

n factor); RANTES: regulated and normal T cell expressed andiento del endotelio vascular.

ntidepresivos tricíclicos

os antidepresivos tricíclicos como la amitriptilina o sobreodo la doxepina han sido utilizados ampliamente en el


ratamiento de la UC por su potente efecto antihistamínico1 y H2. Sin embargo, su uso está limitado por sus efectosedantes y anticolinérgicos que se potencian con el usoe alcohol, y por el riesgo relativo de arritmias cardíacas

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7

Tabla 4 Contraindicaciones para tratamiento con ciclospo-rina A

Contraindicacionesabsolutas

Contraindicaciones relativas

Hipertensión arterial malcontrolada

< 18 anos o > 65 anos

Insuficiencia renal Abuso drogas y alcoholAntecedentes de malignidad Embarazo y lactanciaInfecciones no controladas Disfunción hepática severaNo posibilidad de

seguimientoInmunodeficiencia primariao secundariaDiabetes mellitus

mtdetbm

T

Sdic

M

EqugedIdlu(lnaSn(et

Ciclofosfamida



secundarias al alargamiento del intervalo QT. Suele reco-mendarse su administración por la noche (por sus efectossedantes) y son especialmente útiles en casos en los quecoexiste depresión. En el tratamiento de la UC la doxepinase usa a dosis de 10-30 mg13,18.

Antileucotrienos

El más utilizado es el montelukast, un antagonista del recep-tor de los leucotrienos que se ha utilizado en el tratamientodel asma y en la urticaria. Existe muy poca evidencia desu eficacia en monoterapia2,3,10,33,34. Pueden asociarse aantihistamínicos H1 en urticarias de difícil control. Aun-que su respuesta es poco predecible, existen estudios quesugieren que el montelukast puede ser efectivo en el trata-miento de la urticaria autoinmune, la urticaria por presiónretardada y en la urticaria complicada con intolerancia alácido acetilsalicílico o a colorantes alimentarios, pero noha mostrado ninguna o casi ninguna efectividad en urti-caria crónica idiopática. Se ha utilizado para tratar laurticaria eosinofílica (infiltrado eosinofílico en la biopsiacutánea) dado que los eosinófilos activados inducen la sín-tesis de mediadores eicosanoides generados a partir deácido araquidónico y leucotrienos, particularmente LTC4,LTD4 y LTE3. Los leucotrienos actúan atrayendo células alos lugares de la inflamación y así amplificando la respuestainflamatoria.

Corticosteroides

No existen estudios controlados del uso de los corticoste-roides en el tratamiento de la urticaria/angioedema perosu efectividad generalmente se acepta como tal (grado derecomendación D). Se recomienda su prescripción a cicloscortos y en pautas descendentes en el tratamiento de exa-cerbaciones severas de la UC especialmente cuando seacompana de angioedema por el riesgo de dificultad res-piratoria secundaria. También pueden administrarse cuandoexisten dificultades en el control de los síntomas con anti-histamínicos en monoterapia o cuando se desea obtener unamejoría clínica rápida. Se han utilizado asimismo en el trata-miento de la urticaria vasculitis. Se recomienda administrarla dosis mínima eficaz y evitar tratamientos prolongadospara eludir sus efectos secundarios. Los corticosteroidestópicos no deben utilizarse en la UC2.

Ciclosporina A

La CsA es un inhibidor de la calcineurina, proteína con acti-vidad fosfatasa que permite la entrada del factor nuclear decélulas T del citoplasma al núcleo y la expresión del gen de laIL-2 que activa las células T y estimula la secreción de inter-ferón gamma, factor estimulador de colonias de granulocitosy macrófagos. Por lo tanto, la CsA actúa bloqueando la sín-tesis de IL-2 provocando una situación de inmunosupresióncelular y humoral35,36. Los principales efectos secundarios


son la neurotoxicidad y la hipertensión arterial (tabla 4). Enel manejo de la UC la ciclosporina está indicada en pacien-tes con UC grave con ASST positiva que no han respondidoa antihistamínicos. Se usa a dosis de 3-5 mg/kg/día por lo

Sfp

Epilepsia

enos durante 2 meses. Las dosis y la duración óptima delratamiento no han sido definidas y no existen criterios pre-ictivos de respuesta37. Se ha observado también respuestan pacientes con UC espontánea (sin evidencia de autoan-icuerpos funcionales -ASST negativa-), aunque no está tanien documentado en la literatura y los efectos del trata-iento son menos predecibles que en pacientes con UCA38.

acrolimus

e ha usado con éxito para el tratamiento de UC cortico-ependiente a dosis de 0,5-2 mg/kg/día en 2 tomas. Actúanhibiendo los linfocitos T y disminuyendo la liberación deitocinas inflamatorias39.

icofenolato mofetil

l micofenolato mofetil es un fármaco inmunomoduladorue actúa inhibiendo la síntesis de ADN en los linfocitos. Esn inhibidor reversible de la inosina monofosfato deshidro-enasa (presente exclusivamente en linfocitos e involucradan la síntesis de purinas). En la UC inhibe la produccióne autoanticuerpos frente al receptor de alta afinidad degE o frente a la propia IgE. También reduce la expresióne moléculas de adhesión en células endoteliales e inhibea migración de linfocitos a la piel40. Se ha visto que elso de micofenolato mofetil para el tratamiento de la UCtanto autoinmune como idiopática) puede ser efectivo ena disminución del prurito, la duración, el número de habo-es y el número de episodios de urticaria/angioedema. Enlgunos casos se ha comunicado una remisión completa.e han utilizado dosis de 500 mg/12 h durante 2-4 sema-as. Es un fármaco seguro y con pocos efectos secundariosprincipalmente gastrointestinales a las dosis usadas paral tratamiento de la UC, aunque estos mejoran con eliempo)41.


e ha descrito algún caso de buenos resultados con ciclo-osfamida intravenosa al alcanzar la remisión completa enacientes con urticaria corticodependiente42.

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etotrexato

uede ser de utilidad en algunos casos como fármacohorrador de corticosteroides en pacientes con UC cortico-ependiente a dosis de 10-15 mg semanales43.La presencia

ausencia de autoanticuerpos en suero no parece relacio-arse con la respuesta. Se considera que la respuesta se hallaás relacionada con su efecto antiinflamatorio que inmuno-

upresor. Por lo tanto, es tan eficaz en el tratamiento de laC idiopática como en el de la autoinmune.

ármacos anti-factor de necrosis tumoral

xiste escasa literatura sobre el tratamiento de la UC connhibidores de TNF alfa. Magerl et al. describieron el casoe un paciente con psoriasis y UC por presión retardada enl que el tratamiento con etanercept consiguió una mejoríaápida y persistente44.

ototerapia

a fototerapia reduce el número de mastocitos cutáneos ena dermis superficial45. Se ha utilizado para el tratamientoe la UC idiopática y en el dermografismo sintomático.uede realizarse con UVA, UVB o UVB de banda estrechaurante 1-3 meses. Con UVB de banda estrecha se han vistouenos resultados como tratamiento complementario junto

antihistamínicos. En algunos casos se ha observado unaficacia a largo plazo (hasta 3 meses después de finalizar elratamiento)46.

nmunoglobulinas intravenosas

as indicaciones de las inmunoglobulinas intravenosasceptadas por la «Food and Drug Administration» son inmu-odeficiencias primarias, inmunodeficiencias secundarias,nfermedad de Kawasaki y la púrpura trombocitopénicadiopática47. En el tratamiento de la UC se ha utilizadoobre todo para la UCA refractaria a otros tratamientos.’Donell et al. trataron a 10 pacientes con UCA severa

dosis de 400 mg/kg/día durante 5 días con mejoría clí-ica en 9 de los 10 pacientes, en 3 de los cuales hubona mejoría a largo plazo48. También se ha descrito algúnaso de buena respuesta en pacientes con urticaria por pre-ión retardada y urticaria solar49. El mecanismo de acciónnvolucrado no está del todo claro, pero se ha propuestoue las inmunoglobulinas intravenosas podrían contenernticuerpos antiidiotípicos que competirían con las IgGndógenas por los receptores H1, bloqueando la liberacióne histamina. La saturación de la Fc de los receptores pornmunoglobulinas evita la unión de IgE a los mastocitos cutá-eos e impide la liberación de histamina y el desarrollo deabones. Se desconoce el motivo por el cual el efectoe mantiene en el tiempo. Es un tratamiento de elevadooste económico y con una morbilidad importante. No exis-en estudios controlados.


lasmaféresis

a plasmaféresis es una técnica de depuración extracorpó-ea que consiste en la separación del plasma y los elementos

elsl


e la sangre con el fin de eliminar aquellos patógenosausantes de la enfermedad que, en el caso de la UC, corres-onderían a los autoanticuerpos liberadores de histamina.e ha usado en casos de UC resistente a tratamiento50, aun-ue no existen ensayos clínicos controlados. Es una terapiaara con una potencial morbilidad y las recurrencias son fre-uentes. La plasmaféresis en monoterapia no es suficienteara prevenir la reacumulación de autoanticuerpos libera-ores de histamina y debe utilizarse en combinación conármacos inmunosupresores.

malizumab

l omalizumab es un anticuerpo monoclonal recombinanteumanizado que se une específicamente al dominio C3� de laadena pesada de IgE, el lugar de unión al receptor de altafinidad de IgE en la superficie de mastocitos y basófilos.ctualmente solo está autorizado para su uso en el asmaronquial de tipo alérgico severa51.

Existen 2 tipos de receptores para IgE52: el FC�RI presenten los mastocitos, los basófilos, los monocitos, los eosinófilos

las células de Langerhans, y los receptores de baja afini-ad (FC�RII/CD23), implicados en funciones de presentaciónel antígeno (FC�RII de linfocitos B) y en la regulación dea síntesis de IgE. Omalizumab disminuye los niveles de IgEibre circulante y secundariamente disminuye la densidad deeceptores de IgE en basófilos y mastocitos cutáneos previ-iendo su activación y degranulación por autoanticuerpos.a IgE puede modular el grado de expresión de sus propioseceptores de alta y baja afinidad. La ocupación por IgE delC�RI de los mastocitos y basófilos determina los niveles dexpresión del receptor en superficie de manera que a mayoroncentración de IgE, aumenta la densidad de sus receptores

la reactividad de los mastocitos y basófilos, que disminu-en con la reducción de sus concentraciones. Cuando se unegE al FC�RI se forma una interacción entre el dominio C3e IgE y la cadena alfa del receptor de alta afinidad52---57. Elmalizumab podría actuar también reduciendo el número deutoanticuerpos IgE antitiroperoxidasa e inhibir la degranu-ación del mastocito al disminuir la densidad de receptorese IgE en su superficie (feedback negativo)57.

Se ha observado que el omalizumab no solo es eficaz enl tratamiento de la UCA, sino que también puede teneru papel en la urticaria crónica idiopática (ASST negativa yusencia de liberación de histamina por basófilo in vitro).ste efecto podría explicarse por una acción directa sobreastocitos, eosinófilos o basófilos, incluso en ausencia de

utoanticuerpos. Otra posible explicación es que pudierarevenir la secreción de citocinas y quimiocinas dependien-es de FC�RI por algún estimulo aun desconocido. Se habservado buena respuesta en urticarias físicas: urticariaolar, urticaria por calor, a frigore, urticaria por presiónetardada y urticaria colinérgica, aunque se trata de casosislados y se precisan un mayor número de estudios sobre suotencial eficacia58---63.

En el tratamiento del asma alérgica grave se administran forma de inyección subcutánea a una dosis que oscila


ntre 75 y 375 mg dependiendo del peso corporal y los nive-es de IgE en sangre. En un estudio reciente de Saini et al.64,e observó que en la UC idiopática, una dosis única de oma-izumab de 300 o 600 mg, a la semana 4 de tratamiento

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conseguía una franca mejoría del UAS7 respecto al nivelbasal y que era más eficaz que el placebo con unos efec-tos de inicio rápido (primera semana). Sin embargo, condosis de 75 mg no se observaron diferencias estadísti-camente significativas respecto el placebo. Teniendo encuenta que para el tratamiento del asma alérgica es necesa-rio esperar hasta 16 semanas para observar una respuesta,se ha propuesto que el omalizumab podría tener un efectodirecto sobre los mastocitos y no solo sobre la IgE.

En varios estudios se ha objetivado que omalizumabconsigue disminuir el urticaria activity score (UAS), y lanecesidad de tomar medicación de rescate, aumentala respuesta terapéutica y mejora la calidad de vida delos pacientes con UC52. Los efectos adversos descritos sonmayoritariamente leves (rinofaringitis, diarrea, cefalea, sin-tomatología local en zona de inyección) aunque en algúncaso pueden ser más graves (anafilaxia).

Otros tratamientos

Nifedipino


Los resultados sobre su utilidad en el tratamiento de la urti-caria son contradictorios. Se ha observado su eficacia en ladisminución del prurito y en la formación de habones en

avcn

Añadir o sustituir por otrossegunda línea como cicloscorticosteroides

6.

5.

4.

3.

2.

1.

Considerar añadir o sustitusegunda línea, por ejemplotranexámico si existe angio

Considerar antihistamínico

Añadir nuevo antihistamín

Aumentar dosis de antihist

Dosis estándar de antihista

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acientes con UC cuando se combinan con antihistamínicos dosis altas65. No obstante, en otros trabajos los efectosel nifedipino sobre la UC han sido poco significativos11. Elifedipino actuaría modificando la entrada de calcio a losastocitos cutáneos. Puede ser un fármaco a considerar enacientes con hipertensión arterial, sobre todo en aquellosue toman IECA para controlarla.

nticoagulación/antifibrinolítico

e ha visto que en algunos pacientes con UC existe unumento de la trombina debido a la activación de la cascadae la coagulación por la vía extrínseca y también signos debrinólisis con niveles de dímero D aumentados en plasma.stos serían casos de UC más severas y con peor respuestal tratamiento de primera línea con antihistamínicos66---69.e ha propuesto que la trombina podría incrementar laermeabilidad vascular, activando la degranulación de losastocitos y la cascada del complemento en ausencia de3. La activación de la cascada de coagulación en estosacientes se asocia a una pobre respuesta a tratamiento con


ntihistamínicos a dosis licenciadas. El dímero D podría ser-ir como marcador para discernir este grupo de pacienteson UC idiopática. En estos pacientes, el tratamiento combi-ado con anticoagulante (heparina) y antifibrinolítico (ácido

tratamientos deporina o dosis bajas de

ir por tratamiento de antileucotrienos (o ácidoedema)

sedante por la noche

ico-H1 (fijo o a demanda)

amínico-H1

mínico-H1 no sedante

nea según la «BSACI guidelines for the management of chronice los «Standards of Care Committee British Society for Allergy

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ranexámico) podría ser de utilidad, ya que se trata de unubgrupo de pacientes en los que estaremos bloqueando unecanismo de activación de la inflamación70.

apsona

a dapsona (4-49-diaminodifenilsulfona) es un derivado dea sulfona que posee efectos antimicrobianos y antiinflama-orios y se ha usado durante muchos anos para tratar unaran variedad de enfermedades cutáneas con infiltrado dér-ico neutrofílico como la urticaria vasculitis, la enfermedade Behcet, el pioderma gangrenoso, etc. En el tratamientoe la urticaria, la dapsona sola o combinada con otros trata-ientos se considera una alternativa terapéutica. En algunos

rtículos anecdóticamente se ha visto mejoría de la UC idio-ática y la urticaria por presión retardada71.

olchicina

a colchicina se ha utilizado ampliamente en el tra-amiento de un heterogéneo grupo de enfermedadesutáneas habitualmente caracterizadas por la presenciae infiltrados neutrofílicos dérmicos como la psoriasis, laasculitis leucocitoclástica y la urticaria vasculitis. La col-hicina limita la actividad quimiotáctica y fagocítica de loseutrófilos polimorfonucleares y suprime la función leuco-itaria incrementando los niveles de adenosina monofosfatoíclico citoplasmático e inhibiendo la degranulación de los


isosomas72,73. El aumento de los niveles de adenosina mono-osfato cíclico libera prostaglandina E la cual suprime launción leucocitaria. Oka et al.74 demostraron que la colchi-ina es un despolimerizador de microtúbulos crucial para la

Epec

Antihistamínicos-H1 no

Si los síntomas persisten de



Subir dosis de AHn

Añadir Antileucotrienos o

Añadir Ciclosporina A, antihistamínic

Exacerbación: Corticosteroi

Exacerbación: Corticosteroi

igura 2 Algoritmo de tratamiento de la urticaria crónica esponte 2009. Reproducida con el permiso de los autores. En la actualiel empleo de dapsona así como de los antihistamínicos H2. Se reo sedantes hasta 4 veces la dosis licenciada y se mantiene comomalizumab, ciclosporina A o antileucotrienos.


egranulación de los mastocitos. Los efectos inhibidores dea colchicina en la urticaria podrían ser debidos a un efectoual: un bloqueo de la quimiotaxis de los neutrófilos y unaeducción de la degranulación de los mastocitos. Puntual-ente ha sido utilizada en algunos pacientes con urticaria

asculitis.

ulfasalazina

ste fármaco que pertenece al grupo de los antifolatos sea utilizado durante muchos anos para el tratamiento denfermedades inflamatorias del intestino y de la artritiseumatoide. Sus principales efectos secundarios son la hepa-otoxicidad, neurotoxicidad y mielotoxicidad. Se desconoceu mecanismo de acción en la UC. Puede afectar a la libera-ión de histamina mediada por IgE y da lugar a una reduccióne la actividad de la prostaglandina-sintetasa. Podría sertil como fármaco ahorrador de corticosteroides75. Existenocos estudios controlados sobre su uso en la UC.

idroxicloroquina

e ha utilizado en el tratamiento del síndrome urticaria vas-ulitis hipocomplementémica76.

ecomendaciones de las guías europeas


l manejo y tratamiento de los pacientes con UC es com-lejo. Por este motivo se han disenado guías de consenson el manejo de esta entidad basadas tanto en evidenciasientíficas como en la opinión de expertos. Las 2 guías

sedantes (AHns)

spués de 2 semanas

spués de 1-4 semanas

spués de 1-4 semanas

s (hasta x4)

cambiar de AHns

os-H2, Dapsona, Omalizumab

des (durante 3-7 días)

des (durante 3-7 días)

ánea según las guías europeas de la EAACI/GA2LEN/EDF/WAOzación consensuada de 2012 se ha retirado la recomendacióncomienda el aumento de la dosis de los antihistamínicos H1

segunda línea de tratamiento exclusivamente el empleo de

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Cómo citar este artículo: Curto-Barredo L, et al. Actualización en el tratamiento de la urticaria crónica. Actas Dermosi-filiogr. 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.ad.2012.12.019


Actualización en el tratamiento de la urticaria crónica 11

Paciente con urticária crónica espontánea

Evaluar la actividad de la enfermedad y Qol*mediante el UAS i el Qol-instrument

Evaluar la actividad de la enfermedad y Qol*mediante el UAS y el Qol-instrument

Realizar la evalución de rutina(historia clínica, examen físico, descartar enfermedades sistémicas

graves por pruebas básicas de laboratorio)

Síntomas severos y/o persistentes

Antihistamínicos-H1 no sedantes (AHns)

mal controlada

mal controlada

mal controlada

Subir dosis de AHns (hasta x4)**

Evaluar la actividad de la enfermedad y Qol*mediante el UAS y el QoL-instrument

Revisar los pacientes con urticária crónicaesponánea regularmente ya que la gravedad y el

nivel de control pueden variar

Procedimientos para diagnosticarcausas subyacentes



controlada

controlada

controlada

controlada

considerar los procedimientos de diagnósticoextendido (si no se han realizado todavía)



no

Añadir Ciclosporina A, anthistamínicos-H2,Dapsona, Omalizumab

Exacerbación: Corticosteroides(durante 3-7 días)

Añadir Antileucotrienos o cambiar AHns**

Exacerbación: Corticosteroides(durante 3-7 días)

*calidad de Vida; Quality of Life**Basado en el algoritmo de tratamiento de la urticaria crónica espontánea publicados en las directrices actuales

Tratar causa

si

sin causa

tratamiento sintomáticoadicional (si es necesario)

causa identificada

(o ningún tratamiento causal)

Figura 3 Algoritmo para el manejo de los pacientes con urticaria crónica espontánea. Reproducido de Maurer et al.5 con permisode los autores.

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xistentes para el manejo de la urticaria crónica, son laBSACI guidelines for the management of chronic urticariand angio-oedema» realizada por la «British Society forllergy and Clinical Immunology»2 (BSACI) y publicada enlinical and Experimental Allergy en 2007, y las guías Euro-eas del EAACI/GA2LEN/EDF/WAO publicadas en Allergyn 200910. Estas últimas son el resultado del consensolcanzado en el panel de discusión de la 3.a Reunión deonsenso Internacional en Urticaria en el ano 2008 por

a «Dermatology Section of the European Academy ofllergology and Clinical Immunology» (EAACI), la «Globalllergy and Asthma European Network» (GA2LEN), elEuropean Dermatology Forum» (EDF) y la «World Allergyrganization» (WAO).

La principal diferencia entre ambas guías en cuanto allgoritmo de tratamiento de la urticaria crónica reside enue en la guía británica se sigue recomendando el uso dentihistamínicos sedantes por la noche si no han sido efica-es los antihistamínicos no sedantes incluso a dosis mayores,ientras que en las europeas no se recomiendan en ningún

aso2,10 (figs. 1 y 2).En la cuarta reunión de consenso para la actualización

e las guías de la urticaria crónica espontánea realizada eles de noviembre de 2012 en Berlín, se introdujeron algunos

ambios en el algoritmo de manejo de la urticaria crónica.ado que en el algoritmo sólo se incluyen aquellas opcio-es terapéuticas avaladas con un grado de recomendaciónuerte se retiró del mismo el empleo de dapsona así comoe los antihistamínicos-H2. Ante el fracaso del empleo dentihistamínicos-H1 no sedantes a dosis licenciadas se reco-ienda su aumento hasta un máximo de cuatro veces dichaosis. Se mantienen como segunda línea de tratamiento elmpleo de omalizumab, ciclosporina A o antileucotrienos.stos fármacos se anaden al empleo de los antihistamínicos-1. Se recomienda, sin embargo, leer la guía por completouesto que la no aparición en el algoritmo de otras opcio-es terapéuticas no las invalida para pacientes concretosfig. 3).

esponsabilidades éticas

rotección de personas y animales. Los autores declaranue para esta investigación no se han realizado experimen-os en seres humanos ni en animales.

onfidencialidad de los datos. Los autores declaran que enste artículo no aparecen datos de pacientes.

erecho a la privacidad y consentimiento informado. Losutores declaran que en este artículo no aparecen datos deacientes.

onflicto de intereses

os autores declaran que no tienen conflicto de intereses


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