Tratamiento de la hepatitis C en pacientes con ... · Tratamiento de la hepatitis C en pacientes...
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Tratamiento de la hepatitis C en pacientes con manifestaciones
extrahepáticas
Manuel Romero Gómez Hospital Universitario de Valme.
Universidad de Sevilla. Sevilla.
Málaga, 22 de Mayo de 2015
XIV Jornadas de Avances en Hepatología 2015
Hepatitis C Virus
TNF SOC-3 IRS-1,2
LIVER
Insulin resistance Glucose abnormalities
MONONUCLEAR CELLS
Monoclonal activation and expansion
cryoglobulinemia
Non-hodgkin lymphoma
Autoimmune disorders: HCV-associated immune
thombocytopenic purpura
Chronic Kidney Disease
Diabetes Mellitus type 2
Cardiovascular risk
Y Y VLDL / LDL IgM-RF HCV RNA Anti-HCV-IgG
MIXED CRYOGLOBULINEMIA & HEPATITIS C
MC type II and III (n=168) antiHCV pos: 155 (92%) HCV RNA pos: 152/155 (98%)
Cryoglobulins + in 50% hepatitis C Astenia Púrpura Artralgias Raynaud - Úlceras cutáneas Neuropatía Lesión renal/GNMP
De Nicola S et al, Antivir Ther. 2013 Saadoun D et al, Ann Rheum Dis 2013
Viral Phase
MC-DEPENDENCE ON HCV CLEARANCE
Immune Phase
Tratamiento antiviral en CM
Saadoun D. et al, Ann Rheum Dis 2013
23 pacientes con CM genotipo-1; Naïve 17%; Edad: 59 (52-66) años; Varones: 52%; VHC-1b: 57%; ARN-VHC: 6.2 log10 UI/ml; ALT: 52 (29-71) UI/m
Peg+RBV+IP >>> VR_EoT: 70%
Triple terapia en CM asociada a VHC Efectos Adversos
Saadoun D. et al, Ann Rheum Dis 2013 Doi 10:1136/annrheumdis-2012-202770
Parámetro % pacientes (n=23)
Anemia -Uso de EPO -Transfusión
75% 87% 39%
Neutropenia -Uso de FSCG
80% 9%
Trombopenia 65%
Rash/ prurito 48%
Infeciones 48%
Suspensión del tratamiento - No respuesta virológica - EAs (depresión)
34% 30% 4%
Subanálisis TVR vs BOC sin diferencias significativas
Crioglobulinemia asociada a HCV
• 18 pacientes con crioglobulinemia. Manifestación:
– Púrpura (n=13), polineuropatía (n=9), artralgia (n=12), afectación renal (n=3). • 50% F4; G1 (n=12), G2 (n=2), G4 (n=3), G5 (n=1). • No respondedores: PEG-IFN + RBV (n=11) o IPs (n=6). • Tratamiento: SOF + RBV 24 semanas: VR_EoT: 81% Vasculitis Rta: 78%
Saadoun et al. EASL 2015
0,17
0,1
0,05
0,15
0
0,05
0,1
0,15
0,2
Crioglobulina (mg/dl) C4 (mg/dl)
Inicio
Final
p<0.05
Y
Y
Y Trisomy 3 t(14:18) c-myc bcl-2
LB
LBoligoclonal
LB monoclonal
LYMPHOMA
E2-VHC
REGRESSION IS POSSIBLE IF HCV CLEARED
Genetic factors (IL-10 gene) HGV Enviromental factors
Linfoma & Hepatitis C
HCV: Influencia en tumores
5,2
2,6 2,3
1,6
0
1
2
3
4
5
6
Oral Rectum NHL Pancreas
Mortalidad (Odds Ratio)
Allison et al, J Hepatol 2015 (in press)
2,5
2,1
1,7 1,6 1,6
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
Pancreas Rectum Kidney NHL Lung
Incidencia (Odds Ratio)
Impact of HCV in the natural history of NHL
• Poor prognosis: Higher rate of aggressive transformation in HCV pos. More splenic involvement Poorer survival at two years. Increased chemotherapy-induced liver toxicity.
• Types of lymphoma in remission after HCV clearance: Lymphoplasmocitoid lymphoma Natural killer cell lymphoma Marginal zone lymphomas:
Splenic lymphoma with villous lymphocytes Extranodal (gastro-intestinal).
Erradicar Hepatitis C >>> Tratamiento Linfoma >>> Remisión + SVR
HCV-core
NS5A
Degradation of
IRS-1
1. Pazienza V et al. Hepatology 2007;45:1164 2. Sheikh MY, et al. Hepatology 2008;47:2127 3. Moucari R et al. Gastroenterology 2008;134:416 4. Romero-Gómez et al. Gastroenterology 2005;128:636
IR-DM
Chronic Kidney Disease
Steatosis, Fibrosis
Progression and HCC Improvement of viral fitness
HEPATITIS C INDUCE RESISTENCIA A INSULINA
Increased Cardio Vascular
Risk
4.9%
0.77%
0
3
6
antiHCV
% a
nti
HC
V +
T2DMControls
T2DM (n=2913) Controls (n=21663)
O.R.6,6 (5,3 – 8,3)
Hepatitis C & Diabetes
Lecube et al. Diabetes Care 2006 Romero-Gómez et al. J Hepatol 2008 Romero-Gómez et al. Gastroenterology 2005
17,5
27,3
8,7
15,2
0
25
50
chronic hepatitis cirrhosis
% p
atie
nts
with
DM
type
2
HEP C
HEP B
N=734
Log-rank: 13,8;p<0.0002
La erradicacion viral reduce el riesgo de diabetes tipo 2
Arase Y et al. Hepatology 2009;49:739-44
2842 Japanese patients with chronic HCV treated with IFN or IFN-ribavirin Mean follow-up 6.4 years Outcome: development of diabetes
SVR: HR 2.78 Age >50: HR 2.1 Cirrhosis: HR 3.3 Prediabetes: HR 2.19
Independent risk factors of diabetes
Cum
ulat
ive
deve
lopm
ent r
ate
of T
2DM
(%)
Period of follow-up 0 10 20
0
10
20
30
40
50
P<0.001 Non-SVR (N=1667)
SVR (N=1175)
(E) Secretion
Target Inhibitor
HNF4-alpha
Benzafibrate
(D) Asembly
Target Inhibitor
DGAT1 Quercetin
MTP CP-346086
(C) Replication
Target Inhibitor
PI4KIIIα AL-9 and compounds A & B
FBL2 Statins, iRNA
(B) Entry
Target Inhibitor
NPC1L1 Ezetimibe
LDLr PCSK9
CD81 QV-6A8-F2C4
(A) Lipid Biosynthesis
Target Inhibitor
FDFT1 YM-53601
SREBP SKI-1/S1P: PF-429242, 25-hydroxycholesterol
HGMCoA r Statins
ACAT TMP-153
FASN C75
Replication complex Membranous
web
RNA negative
RNA positive
E1 E2 Apo-B
Apo-E
Apo-CII Apo-CIII
Pre-VLDL
Luminal
LDs
LDs-virion
DGAT1
Lipid droplets
Occludin
CLDN1
Lipid droplets
Romero-Gómez M, Rojas A. Hepatology 2015
Las concentraciones séricas de LDL y Tg cambian rapidamente durante el tto con SOF/RBV.
Meissner EG, et al. Effect of Sofosbuvir and Ribavirin Treatment on Peripheral and Hepatic Lipid Metabolism in Chronic HCV, Genotype-1 Infected Patients, Hepatology 2015
El tamaño de las partículas de LDL, VLDL y HDL cambia rapidamente durante el tto con SOF/RBV.
Meissner EG, et al. Effect of Sofosbuvir and Ribavirin Treatment on Peripheral and Hepatic Lipid Metabolism in Chronic HCV, Genotype-1 Infected Patients, Hepatology 2015
Diagnóstico de aterosclerosis subclínica
Ampuero et al, Gastroenterol Hepatol 2012
Sistemic chronic inflammation
Chronic endothelial damage
T2DM
Cardiovascular and Cerebrovascular Outcomes
Ampuero and Romero-Gómez, World J Hepatol 2015
DIRECT MECHANISM
INDIRECT MECHANISM
Incremento del riesgo vascular debido a múltiples factores
Lipid atheragonic profile
HCV: Evaluación CV
• 329 pacientes con hepatitis crónica • 173 con aclaramiento viral espontáneo • 795 no infectados
Mostafa et al, GUT 2010
HCV: Evaluación CV • 174 pacientes con HCV genotipo 1 • 174 controles macheados por sexo, edad y IMC
41,9
22,9
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
HCV Controles
Placas carotídeas (%)
Petta et al, Hepatology 2012
HCV: Evaluación CV
Aterosclerosis carotídea
Huang et al, PLoS ONE 2014
HCV: Evaluación CV
• 5015 pacientes > 40 años. • Datos de registro de Taiwan
Lin et al, Am J Med Sci 2014
HCV: Evaluación CV • 7641 pacientes con HCV + 30564 controles • PAD incrementa con la edad (referencia con 20-34 años)
– 4 veces en pacientes con 35-49 años – 12 veces en pacientes con más de 65 años
Hsu et al, J Hepatol 2015
Tratamiento HCV: Modifica riesgo CV • Estudio observacional
• Cohorte HCV tratada (PEG-IFN + RBV) • Cohorte HCV no tratada • Cohorte no infectada (diabéticos sin HCV)
Hsu et al, Hepatology 2014
Ischemic stroke Acute coronary event
Tratamiento HCV: Modifica riesgo CV • 100 pacientes con hepatitis crónica (73% 1a, 27% 1b) • 17% cirróticos • Tratamiento con SOF+LDV+RBV
Yonoussi et al, EASL 2015
-14,97
-4,38
2,74
-16,59
-2,66
4,46
-20
-15
-10
-5
0
5
10
APO AII APO E APO CII EOTSVR4
HEPATITIS C Y RIESGO CARDIOVASCULAR
antiHCV+
PAD Peripheral arterial disease
N=38205
HCV (+) (n=7641) HCV(-) (N=30564)
O.R. 1.43 [1.23-1.67]
CHD Cardiac heart disease
N=24484
antiHCV (+) (n=8251) HCVRNA(+) (n=1434) Controls (n=14799)
HCV vs controls O.R. 1.56 [1.37-1.77] HCVRNA vs controls
O.R. 1.9 [1.5-2.4]
Hsu et al. J Hepatol 2015 Pothieneni NV et al Am J Cardiol 2014;114:1841
Hepatitis C was associated with increased HOMA and increased left ventricular mass index in the same manner than hypertensive patients (Perticone et al. J Hepatol 2014;61:755-760)
Patients HOMA LVMI p
HCV 3.21+1.3 100+23 g/m2 P<0.05 (HCV vs. H)
HT 103+25 g/m2 P<0.05 (HT vs. H)
Healthy 2.5+1.0 83+15 g/m2 P=ns (HCV vs. HT)
Association between antiviral treatment and extrahepatic outcomes in patients with hepatitis C virus infection. Hsu. Gut 2015
Association between antiviral treatment and extrahepatic outcomes in patients with hepatitis C virus infection. Hsu.Gut 2015
Riesgo CV durante la infección HCV
Vespasiani et al, World J Gastroenterol 2014
Caso Clínico: Trombopenia autoinmune HepC
020.00040.00060.00080.000
100.000120.000140.000160.000180.000200.000
lead in 4S 12S 24S 36S 48S 12post
24post
48post
96post
carga viralplaquetas
ELTROMBOPAG 75 MG
PR PR+TVR PR
Caso clínico: autoinmunidad & Hepatitis C
• Mujer 42 años, gen 4, Fibrosis: F2 (Biopsia (2004): F2; Fibroscan (2010): 7.1 kPa; Fibroscan (2014): 7.9 kPa)
• Manifestación extrahepática: – Trombopenia autoinmune (5.000-15.000 plaquetas) con
varios ingresos por metrorragia desde 2010. – Inicia Tto con SOF+LED+RBV
Semana 0 Semana 4 Semana 8 Semana 12
Plaq 10.000 Plaq 45.000 CV 390.000 CV <15
Mensajes • Las manifestaciones extrahepáticas se tratan con las mismas
combinaciones que la enfermedad hepática. • El tratamiento antiviral es la primera elección en el manejo de la
crioglobulinemia. • En pacientes con linfoma y virus C se debe erradicar la infección
antes de iniciar quimioterapia (si el curso de la enfermedad hematológica lo permite).
• La hepatitis C se asocia a mayor riesgo de diabetes, enfermedad renal y riesgo cardiovascular.
• La curación de la hepatitis C podría impactar en el pronóstico de estas comorbilidades.
• La púrpura trombocitopénica autoinmune asociada a hepatitis C puede mejorar tras la erradicación viral mantenida.
!!! muchas gracias ¡¡¡