TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA POR VIRUS B. PREVALENCIA DE LA HEPATITIS B PUEDE ESTAR INFLUIDA...
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TRATAMIENTO DE LA HEPATITISCRONICA POR
VIRUS B
PREVALENCIA DE LA HEPATITIS B PUEDE ESTAR INFLUIDA POR LOS MOVIMIENTOS MIGRATORIOS
World Health Organization. Geographic Prevalence of HBsAg. Data from 1996 (unpublished). Available at: http://www.who.int/vaccines-surveillance/graphics/htmls/hepbprev.htm. Accessed: July 8, 2005.
2002 Yearbook of Immigration Statistics.Available at: http://uscis.gov/graphics/shared/aboutus/statistics/yearbook/2002.pdf. Accessed: July 8, 2005.
Mahoney FJ. Clin Microbial Rev. 1999;12:351-366.
HBsAg Prevalence
>8% - High 2-8% - Intermediate
<2% - Low
Immigration numbers summed by continent from 1996-2002
~2 million Asians
~400,000South Americans
~350,000 Africans
~930, 000 Europeans
HEPATITIS B
1. CRITERIOS DIAGNOSTICO HEPATITIS B CRONICA
2. OBJETIVO DEL TRATAMIENTO
3. FARMACOS
4. COMO Y CUANDO SE DEBEN DE UTILIZAR
Geographical distribution of HBV genotypes (2)
• Genotipo C evolución más severa.Riesgo de hepatocarcinoma
• Responden mejor al IFN genotipo A-B
F
CD
E
A
DD
D
C
Ba
F
A,B,C,D
Bj
A,B,C,D
F
AD
Fung SK, Lok AS. Hepatology 2004; 40:790–792.
R.E.V.E.A.L. – HBV Study
INCIDENCIA ACUMULADA DE CIRROSIS EN RELACION CON LA CARGA VIRAL
Iloeje U, et al. DDW 2005. Poster #M925.
AÑOS DE SEGUIMIENTO
Cu
mu
lati
ve in
cid
ence
of
liver
ci
rrh
osi
s
.2
.1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
0
.4
.3
Baseline HBV DNA Level, copies/mL
P value for log-rank test, <0.001
n=3,774
1.0 x 106 n=627
1.0-9.9x105 n=344
1.0-9.9x104 n=649
300-9.9x103 n=1210
<300 n=944
5.2%6.3%
10.0%
23.0%
37.1%
100.000 COP/ML Equivale 20.000 ui/ml
INCIDENCIA ACUMULADA DE HEPATOCARCINOMA EN FUNCIÓN DE DNAVHB
All participants HBeAg (-)
HBeAg (-) with normal ALT HBeAg (-) with normal ALT and no LC
Chen CJ et al. , JAMA 2006; 295: 65-73
1.000.000cop/ml
100.000cop/ml
100.000
>1.000.000
100.000
N:3653
INC
IDE
NC
IA
AC
UM
UL
AD
A
VHB DNA
• DNA puede persistir en personas con
• HBsAg negativo,• HBcAc positivo,• HBsAc positivo
Lok.Gastroenterology 2001;120:1828-1853
Criterios diagnósticos Hepatitis B crónica
1. HBsAg + > 6 meses
2. HBV DNA en suero >20.000 ui/ml3. Elevacion de transaminasas de manera
persistente o intermitente.
4. Biopsia hepatica mostrando hepatitis cronica con inflamacion severa o moderada
HEPATITIS CRONICA B.HBeAg positivoCriterios diagnósticos
VHB DNA> 20.000 UI/ML
ALT > 2 V.N
HISTOLOGIA COMPATIBLE
CON HEPATITIS CRONICA
HBsAg positivo
Hepatitis crónica B. HBeAg negativoCriterios diagnósticos (Mutante pre-core)
HBsAg positivo
DNA VHB > 2.000 ui/ml
ALT elevada o normales,
fluctuantes
HISTOLOGIA DE HEPATITIS CRONICA
OBJETIVO DEL TRATAMIENTO
HBeAg positivo• HBeAg HBeAc• DNA<2000 ui/ml• ALT normal
HBeAg negativo1. DNA<200 ui/ml.
2. Normalización de ALT
Pawlotsky et.al Gastroenterology 2008;134:405-415
Frenar evolución a Cirrosis y Hepatocarcinoma
x
Definición de respuesta a la terapia antiviral
1. Respuesta bioquímica: 1. Descenso o normalización ALT
2. Respuesta virológica:1. DNA VHB indetectable(PCR), 2. Pérdida de HBeAg.
3. Respuesta histológica. 1. Descenso en 2 puntos en el índice de actividad2. No empeoramiento de la fibrosis
4. Respuesta completa.
+
Definición de respuesta a la terapia antiviral
1. No respondedor primario:- Nucleós(t)idos: No haber conseguido un descenso de 1 log a los 3 meses- Interferon: No haber conseguido un descenso de 1 log a los 6 meses
2. Recaedor virológico:- DNA > de 1 log tras suprimir el tratamiento
2 determinaciones con
4 semanas de diferencia
HEPATITIS B
1. CRITERIOS DIAGNOSTICO HEPATITIS B CRONICA
2. OBJETIVO DEL TRATAMIENTO
3. FARMACOS
4. COMO Y CUANDO SE DEBEN DE UTILIZAR
Hepatitis B HBeAg +IFN alfa-2 a vs PEG IFN alfa-2
0
5
10
15
20
25
30
0
5
10
15
20
25
30
N=51
N=49N=46
N=48
4,5mu/ml 90mcg/S 180mcg/s 270McgIc/s
IFN alfa-2 a
J.Viral Hepat 2003;10:298-305
Respuesta global
PEG IFN
n.143
24*
Respuesta:
-pérdida de HBeAg.
-DNAVHB<500 cop/ml.
- ALT normal. Duracion tto 24 semanas
RE
SP
UE
ST
A %
12
27 28
19
P=0.036
PEG IFN alfa 2 a
-Mayor respuesta global
-Dosis: 180 mcg/sem
PEG IFN alfa-2a
*
INTERFERON FACTORES PREDICTIVOS DE RESPUESTA
• Transaminasas altas
• VHB DNA bajo
• Genotipo: (como el abecedario)– A: 60% de respuesta– B: 42%– C: 32%– D: 28%
Ventajas del Interferon
• Duración 48 semanas
• No resistencias
• Respuesta sostenida hasta 33%
• El indice de pérdida de HBsAg 3%-8%
TariK A. Clin Liver Dis 11(2007) 839-849
LAMIVUDINAanálogo de los nucleósidos
Análogo doxicitidina, actividad antiviral contra VHB VIH
No produce toxicidad mitocondrial
Durante el tratamiento los pacientes HCB presentan una recuperacion de los linfocitos T frente al VHB
LAMIVUDINA.2
•Buena absorción por via oral•No se afecta por la ingesta de comida•Difunde libremente en los tejidos•Penetra a través de la placenta y llega a la circulación fetal , leche materna•Eliminación renal•Ajuste de dosis según la función renal
•INCONVENIENTE Aparición de mutantes resistentes
Lamivudina HBeAg +. 48 semanas
25
56
23
52
23
52
Asia.Lai Shiff
placebo
lamivudina
Dienstag
% de pacientes con descenso en 2
puntos la actividad
inflamatoria
Lai CL N.EnglJ Med 1998 Jul9,339(2)61-8
Dienstag JL.et.al.N Engl J Med 1999 Oct 21:341(17)1256-63
Shiff ER J Hepatol 2003.Jun. 38(6):818-26
Mejoría histológica
52 semanas
Seroconversion 16-18%.
1 año de tto.
Lamivudina HBeAg -
RECAIDA 90% al suprimir el tto
60%
Mohanty SR et al. (2006) Treatment of chronic hepatitis BNat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 3: 446–458 doi:10.1038/ncpgasthep0550
TASAS DE RESISTENCIA A LAMIVUDINA, ADEFOVIR Y ENTECAVIR
LAMIVUDINA HBeAg -
•NO ES UN TRATAMIENTO DE PRIMERA LINEA ADECUADO PARA PACIENTES QUE PRECISEN UN TRATAMIENTO PROLONGADO
LOK .Hepatology febrero 2005
LAMIVUDINA. RESISTENCIASHBeAg positivos
• Respuesta a las 4 semanas:N :180
– DNA VHB < 2000 UI/ml : prolongar el tratamiento con LAMIVUDINA sin peligro de resistencias
– DNA VHB > 2000 UI/ml: suspender LAMIVUDINA• 83 % de mutaciones YMDD / 5 años
• Mutacion YMDD : disminuye la respuesta a Adefovir o Entecavir
M-F Yuen Hepatology2007Vol 46 nº 6
LAMIVUDINA INDICACIONES ESPECIALES
• Lista de espera transplante hepático???
• Portadores inactivos que van a ser
sometidos a tratamiento inmunosupresor.
• Transmisión vertical en madres con carga
viral alta
• Hepatitis fulminante
ADEFOVIR
Inhibicion competitiva de la síntesis de ADN por la polimerasa ADN y transcriptasa reversa
EFICAZ :
-Cepa salvaje
-Mutante precore
-Mutantes resistentes lamivudina
Vida media 5-7 horas
Excrecion urinaria
Dosis 10 mg/día
Adefovir HBeAg+
10 mg
N=171
30 mg
N=173
Placebo
N=171
Histología puntos knodell
53 %
2 puntos
59%
3 puntos
25 %
DNA
Negativo
21 % 39 % Ninguno
HBeAg
negativo
12 % 14 % 6 %
ALT normales 48 % 55 % 16 %
Marcellin P. N.Engl J Med 2003: 348:808-16
Doble ciego Multicéntrico
N= 515 48 semans
Duración de la respuesta: Media de 80 semanas de tratamiento.HBe seroconversion mantenida en 92%.
Adefovir HBeAg-
10 mg
N=171
Placebo
N=171
Histología puntos knodell
64%
2 puntos
33 %
DNA
Negativo
51 % Ninguno
ALT normales 72 % 29 %
Hadziyannis SJ.N.Engl.Jmed 2005:352:2673-2681
Doble ciego Multicéntrico
N= 184,, 48 semans
ADEFOVIR HBeAg -
71%
5 años 65% DNA indetectable en suero .
Mohanty SR et al. (2006) Treatment of chronic hepatitis BNat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 3: 446–458 doi:10.1038/ncpgasthep0550
TASAS DE RESISTENCIA A LAMIVUDINA, ADEFOVIR Y ENTECAVIR
ENTECAVIR
Administración vía oral.
Vida media 15 horas
Más potente que lamivudina como inhibidor de replicación viral
Activo frente a cepas resistentes a lamivudina,emtricitabina
clevudina o adefovir
Excrecion renal, ajustar dosis si aclaramiento de creatinina < 50 ml/min
Gastroenterol hepatol.2007;30(5):285-93
ENTECAVIR EFECTOS SECUNDARIOS
• Cefalea, tos, dolor, abdominal
• Elevación de transaminasas 17-27%
ENTECAVIR
Lamivudina 100 mg/día
Entecavir 0.5 mg/día
DNA negativo
57,5% 83,7%
Doble ciego 24 semanas N=169
Lai CL .Gastroenterology 2002;123:1831-8
ENTECAVIR > LAMIVUDINA EN CONSEGUIR LA REDUCCIÓN DE LA REPLICACIÓN VIRAL A LOS 6 MESES DEL
TTO CON UN PERFIL DE SEGURIDAD EXCELENTE
Entecavir v LamivudinaHBeAg –(No inferioridad)
72
62
7871
90
72
01020
3040
5060
7080
90
mejoriahistologica
ALT normal DNA<300copias
Entecavir.n=354
lamivudina.n=313
N= 638
Duracion del tto. 48 semanas
C.Lai. N.Engl.j.Med.2006. 354;10.1065-1074
% d
e p
acie
nte
s
P:0,01 P:<0,045
P<0.001
Mejoria en fibrosis 36%-38%
Entecavir v LamivudinaHBeAg + (No inferioridad)
72
6268
60
21 18
67
36
0
10
20
30
40
50
60
70
80
mejoriahistologica
HBeAg-
Entecavir(n354)
lamivudina(n355)
HBeAg positivo N=709 48 semanas
T.T.Chang.N.Engl.j.Med.2006. 354;10.1065-1074
ALT normal
DNA negativo
95%IC2,6-17,2,p:0,009
Mejoria IS fibrosis 39%-35%
P:0,02 P:0.01
p.0,45
Entecavir en pacientes resistentes a Lamivudina
Pacientes.286
HBeAg +/48S
Entecavir 1 mg Lamivudina 100mg/dia
Respuesta
histológica
55% 28%
Respuesta virológica
21% 1%
ALT normal 75% 23%
Sherman Gastroenterology.2006:130.2039-2049
Mohanty SR et al. (2006) Treatment of chronic hepatitis BNat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 3: 446–458 doi:10.1038/ncpgasthep0550
TASAS DE RESISTENCIA A LAMIVUDINA, ADEFOVIR Y ENTECAVIR
OTROS TRATAMIENTOS• Telbivudina
• Tenofovir
• Emtricitabina (Emtriva)+
• Tenofovir (Viread). Parecido Adefovir
TRUVADA
DURACION DE LA RESPUESTAHBeAG +
Lamivudina
100 MG
48-52 S.
Adefovir
10 mg
48 S
Entecavir
0,5 mg
48 S
Telbivudina
600 mg
52 S
Pérdida de VHBDNA
40-44% 21% 67% 60%
Pérdida HBeAg 17-32% 24% 22% 26%
Pérdida
HBsAg<1 % 0 2% 0%
Duracion de la respuesta
50-80% 90% 60% 80%
La seroconversión aumenta al prolongar el tratamiento más del 40% con LMV+ADV o 3 años con ETV.
DURACION DE LA RESPUESTA EN HBeAg -
Lamivudina
100 mg
48-52 S
Adefovir
10 mg
48 S
Entecavir
0,5 mg
48 S
Telbivudina
600
52 S
DNA NEGATIVO
60-73% 51% 90% 88%
ALT
normal60-79% 72% 78% 74%
Mejoría histológica
60-66% 64% 70% 67%
Duración de la respuesta
< 10% 5 %
HBeAg +
< 20.000 UI/ ml > 20.000 UI/ ml
ALT
< 2 V.N
Tratamiento poco eficaz
OBSERVACIÓN
> 40 años Antecedentes familiares CHC
BIOPSIA
FIBROSIS
> 2 V.N
+/- BIOPSIA
IFN, PEG IFN lamivudina ADV, Entecavir, Ltd
ALT normal
NO FIBROSISHEPATOLOGY, Lok 2007
HBeAg -
< 2.000 UI/ ml > 2.000 UI/ ml
ALT
< 2 V.N
BIOPSIA
OBSERVACIÓN
FIBROSIS GRADO 1-2
> 2 V.N
IFN, PEG IFN lamivudina ADV, Entecavir, Ltd
ALT normal
HEPATOLOGY, Lok 2007
HBeAg -
< 2.000 UI/ ml > 2.000 UI/ ml
ALT
< 2 V.N
BIOPSIA
OBSERVACIÓN
FIBROSIS GRADO 1-2
> 2 V.N
IFN, PEG IFN lamivudina ADV, Entecavir, Ltd
ALT normal
HEPATOLOGY, Lok 2007
Cirrosis
DESCOMPENSADA
LAMIVUDINA O ADEFOVIR
REMITIR A CENTRO DE TRASPLANTE HEPÁTICO
COMPENSADA
DNA
> 2.000 UI/ ml< 2.000 UI/ ml
ANÁLOGOS NUCLEÓS(T)IDOS
ALT
Normales
OBSERVACIÓN
Elevadas
La mejor forma de evitar la aparición de resistencias es la adecuada selección de los pacientes que pueden beneficiarse del tto.
GRACIAS POR SU ATENCION
potencia Barrera genetica
Resistencias
lamivudina + baja Alta>30% 2 años
Telbivudina +++ baja Alta>10% 2 años
Adefovir +/- baja Intermedia 5-10%
2 años
Entecavir +++ alta Baja 0-2%
Tenofovir +++ ??? Baja. ??
Controles• VHB DNA: Basal,cada 3-6 meses
• ALT: Basal,cada 3-6 meses
• Hbe/Ag/HBeAc: Basal, cada 6 meses
• Fallo 1º: Si después de 3 meses< 1 log VHBDNA
• Subóptimo:Si después de 3 meses >1 log pero < 2-3 log.
Pawlotsky et. Al. Gastroenterology 2008
MANEJO DE LAS RESISTENCIAS
• Prevención
• Monitorización. – VHBDNA cada 3-6 meses durante el tto– Confirmar resistencias con estudio genotípico
Tratamiento:
Lamivudina resist: Añadir Adefovir o tenofovir
Stop Lamiv, cambiar trubada
Stop Lamiv, Cambiar entecavir
MANEJO DE LAS RESISTENCIAS.2
• Adefovir: Añadir Lamivudina» Stop e iniciar TRUBADA» Cambiar o añadir Entecavir
•Entecavir :Añadir Adefovir
•Añadir Tenofovir
RESISTENCIAS
32
01
40
31
25
55
11
66
11
69
28
0
10
20
30
40
50
60
70
1AÑO
3AÑO 5AÑO
IFN alfa
LAMIVUDINA
ADEFOVIR
ENTECAVIR
TELBIVUDINA
HEPATOLOGY.Febrero 2007
% d
e r
esi
sten
cia
s
Adefovir HBeAg+ / HBeAg -
Pacientes 185
Biopsia Hepatica ???
1. Dudas diagnosticas
2. Elevacion intermitente de ALT y viremia en pacientes presuntamente portadores inactivos
Hepatology. Vol 5 N2.2007Gastroenterol Hepatol.2006;29(supl 2):216:30
NO BIOPSIA
-Condiciones claras de tratar
-Evaluar respuesta al tratamientox
ADEFOVIR+LAMIVUDINA, EN PACIENTES RESISTENTES A LAMIVUDINA.42 S
Pacientes : 145 resistentes a Lamivudina.
Cirroticos:73%
HBeAg - :86%
Genotipo D
•Objetivo : Resistencia genotípica(rt181T/V,rtN236T)
• Virológico breakthrough(> 1 log)
• Resistencia clínica al ADV (ALT)
•
RESULTADOS: 1.Pacientes 116 (80%) DNA negativo
ALT normal : 67 (84%)
No resistencias
A los 4 años de tto . Resistencias 4 %
Gastroenterology 2007;133:1445-1451
TELBIVUDINA. HBeAg +
• Análogo de los nucleosidos• Más potente que Lamivudina en suprimir la replicacion viral• Alto indice de resistencias cruzadas con la Lamivudina
1 AÑO 2 AÑO 1AÑO 2AÑO
DNA- ALT
NORMALDNA- ALT
NORMAL HBeAg -
TELBIVUDINA 60% 77% 54% 67% 26% 34%
LAMIVUDINA 40% 75% 38% 61% 23% 29%
Lai CL.Hepatology 2005:42(suppl)748A
1. Los resultados en pacientes HBeAg negativo son superponibles
ENTECAVIR en pacientes resistentes a la LAMIVUDINA y/o mutacion YMDD
282 Pacientes DNA detectable tras 24 semanas con Lamivudina 100mg
Lamivudina 100
Entecavir 1mg
Entecavir 0,5 mg
Entecavir
1 mg
Semana 24 ADN-
14% 14% 51% 79%
ALT normal
6% 47% 59% 68%
TENOFOVIR(Viread)
• Estructuralmente similar Adefovir
• Menos nefrotóxico
• Dosis 300 mg/Adef 10 mg
TENOFOVIR(Viread)
• Estructuralmente similar Adefovir
• Menos nefrotóxico
• Dosis 300 mg/Adef 10 mg
TENOFOVIR(Viread)
• Estructuralmente similar Adefovir
• Menos nefrotóxico
• Dosis 300 mg/Adef 10 mg
Manifestaciones de la resistencia antiviral
0
2
4
6
8
-1 0 1 2 3 Años
ADN VHB (Log10 IU/mL) ALT (UI/L)
Resistencia genotípica Progresión
bioquímica
Brote Hepatitis
Progresión virológica
TRATAMIENTO ANTIVIRAL
IFN alfa.Meta-análisis HBeAg +
0
5
10
15
20
25
30
35
40
VHB DNAindetectables
HBsAg -HBeAg-
37*
17
33*
12
8*
2
INTERFERON
PLACEBO
Ann Intern Med 1993;119;312-2315 ensayos randomizados
837 pacientes
8% vs 2% negativizan HBsAg
33% vs 12% negativizan HBeAg
INTERFERONESINTERFERON STD.INTERFERON PEGILADO
1. EFECTO ANTIVIRAL y ANTIPROLIFERATIVO
2. EXAGERA LA RESPUESTA INMUNE CELULAR FRENTE A LOS HEPATOCITOS INFECTADOS CON VHB
3. PUEDE HABER ELEVACIÓN DE TRANSAMINASAS
4. EFECTOS SECUNDARIOS