Traitement médical des TNE digestives C PETORIN - ffcd.fr ETIENNE... · De la tumeur primitive Des...
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Traitement médical des TNE digestives
Caroline PétorinOncologie digestive
CHU Estaing
TNE digestives
• Intestin grêle 30.8%• Rectum 26.3%• Colon 17.6%• Pancréas 12.1%• Appendix 5.7%
Strosberg Oncology 2014
Yao J Clin Oncol 2008
TNE digestivesThe Good, The Bad and The Ugly…
The Bad...
Carcinome neuro endocrine grade 3
Carcinome neuroendocrine
Sorbye; Cancer 2014
Traitement par Cisplatine Etoposide
Fazio; Cancer Treat Review 2013
Cisplatine→ CarboplatineEtoposide→ Irinotecan
MANEC ou NEC avec composante non endocrine: Gemcitabin, Oxaliplatine, Temozolomide
CDDP‐Etoposide: un gold standard?
2ème ligne
Sorbye; Cancer 2014
… » Mais la bête était bonne »…
Tumeurs bien différenciées Grade 3
Sorbye Cancer 2014: revue
3 études:>20% TNE bien différenciées ont Ki 67>20%Survie bien vs peu différenciées: 40 vs 17 moisSurvie TNE haut grade vs grade intermédiaire : 32 vs 63 mois
Velayoudom; Endocr Relat Cancer 201328 NEN G3: 12 bien différenciées
NORDIC‐NEC StudySorbye Ann Oncol 2013305 patients GI – NEC (23% pancréas) Ki67<55%(47% patients) Ki67>55% (53% des patients)
En 2ème ligne:Traitement à base de Temodal:Meilleure réponse si Ki 67<55%
Sous‐groupe NEC Ki67 <55%
Traitement par TEMOZOLOMIDE?
The Good and the Ugly…
Comment les différencier?
TNE bien différenciées grade 1 et 2
TNE grade 1 et 2…par le Ki67 (grade)
…par la localisation du primitif et le stade
Yao J Clin Oncol2008
… par la confrontation TEP/OctréoscannerBahri 2014 JNuclMed38 patients, (9 pNET, 4 haut grade): CT Scan, Octréoscan, TEP‐FDGOctréo +: 23 pts octréo + vs ‐: PFS= 54 vs 3 mois ; OS= 96 vs 27 mois,TEP Scan +: 15 pts TEP + vs ‐: PFS= 3 vs 71 mois ; OS= 15 vs 119 mois
Octréo+ TEP+( 11 patients) vs TEP‐PFS= 6 vs 71 moisOS= 39 vs 119 mois
Traitement des TNEChirurgie:
De la tumeur primitive
Des métastases
Ne pas se précipiter pour les petites tumeurs non symptomatiques
(Chimio‐)Embolisation hépatique (TACE/TAE)
80 à 90% des TNE grêle ont des méta hépatiques au moment du diagnostic
« 1 Méta à la scinti = 2 au scanner = 4 à l’IRM = 5-6 per-op= 10 à l’histologie »
Indication: quand la chirurgie n’est pas réalisable ou contre‐indiquéeTaux de réponse sur les symptomes: 53 à 100%Taux de réponse radiologique: 35 à 74%Médiane de survie sans progression: 18 moisSurvie à 5 ans: 40‐83%
Pavel; Neuroendocrinology 2012Frilling; Lancet Oncol 2014
SIRT: Selective Internal RadioTherapyY‐Dota‐Lanreotide en injection intra‐artériellePR=60%, CR=27%
Traitement médical des TNE
1. Analogues de la SMS2. INF3. Radiothérapie métabolique4. Thérapies ciblées5. Chimiothérapie
1. Analogues de la SMS
PROMID n=85 CLARINET n=204
origine « midgut » Pancréas 42%
1ère ligne Pré‐traités 16%
Ki67<2% 97% 68% (<10%=32%)
fonctionnelles Oui 40% Non
Octréoscan+ 76% 100%
Atteinte foie<25% 83% 67%
PFS: PROMID 14,3 vs 6 moisCLARINET pas atteint vs 18 mois
Rinke; J Clin Oncol 2011Caplin ; N Eng J Med 2014
PROMID: Octreotide vs Placebo CLARINET: Lanreotide vs Placebo
D’autant plus efficace que:Le Ki67 est faibleL’envahissement hépatique est faible (PROMID)La tumeur primitive a été réséquée
PASIREOTIDE: nouvel analogue sur 4/5 récepteurs à la SMSWolin J ClinOncol 2013 abst.Dans les syndromes carcinoides réfractaires?COOPERATE 1 et 2: Everolimus +/‐ Pasireotide (pancréas)
TELOTRISTAT ETIPRATE: inhibiteur de la synthèse de sérotonineKulke; Endocr Relat Cancer 201423 patients, syndrome carcinoide réfractaire, différents dosages vs placebo (n=5)28% réponse clinique (diarrhée), 56% réponse biologique (sérotonine)TELESTAR
Quand débuter les analogues?
D’emblée si la tumeur est fonctionnelle
Cardiopathie carcinoide présente dans 50% cas des syndromes carcinoides cliniques (Patel; Am Heart J 2014)
Tumeur non fonctionnelle:meilleure efficacité siKi 67 < 10%Progression<20%Foie<25‐50%Pas de métastases osseuses
Martin‐Richard; BMC Cancer 2013
2. INTERFERON α
INF + oct vs octKolby Br J Surg 2003 Amélioration non significative OSArnold Clin Gastroenterol Hepatol 2005 (54 vs 32 mois)
INF + Lanreotide vs Lanreotide vs INFFaiss J Clin Oncol 2003 pas de différence significative
Etudes antérieures (1980‐90):Taux de réponse 5‐10%Dans le syndrome carcinoide réfractaire, ajouté à l’octréotide: 49% amélioration des symptomes
3. Radiothérapie métabolique PRRT
Kwekkeboom; JClinOncol 2008: Lu‐DOTA‐Octréotate310 patients (188 « carcinoïdes »), pré‐traités: 54% analogues SMS, 17% chimio4 cycles espacés de 6 à 10 semaines, Efficacité: CR 2%, PR28%, mPR16%, SD 35%
TTP= 40 moisOS (à partir du diagnostic) = 128 mois
Facteurs prédictifs de réponse: intensité positivité octréoscanner, Karnofski>70% (Facteurs négatifs: méta osseuses, envahissement hépatique massif, grêle<pancréas)
Toxicité:Aigüe: nausées (25%), douleurs abdominales (10%)Subaigüe: toxicité hémato G ¾:3.6% cyclesRetardée: 9 patients: insuffisance rénale (n=2), hépatique (n=3), myélodysplasie(n=4)
Essai NETTER: PRRT versus dose renforcée Octréotide
Inhibiteurs de la voie mTOR
EverolimusTemsirolimusBZ 235
4. Thérapies ciblées
RADIANT‐2
No. of patients still at riskE + OP + O
216213
202202
167155
129117
120106
10284
8172
6965
6357
5650
5042
4235
3324
2218
1711
119
43
11
10
00
* Independent adjudicated central review committee• P-value is obtained from the one-sided log rank test• Hazard ratio is obtained from unadjusted Cox model
E + O = Everolimus + Octreotide LARP + O = Placebo + Octreotide LAR
Kaplan-Meier median PFSEverolimus + Octreotide LAR: 16.4 monthsPlacebo + Octreotide LAR: 11.3 months
Hazard ratio = 0.77; 95% CI [0.59 -1.00]P-value = 0.026
Time (months)
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38
Per
cent
age
even
t-fre
e
Total events = 223Censoring timesE + O (n/N = 103/216)P + O (n/N = 120/213)
RADIANT-2: Phase III Everolimus in Advanced NETPFS by Central Review*
Pavel M, et al. Lancet. 2011;378(9808):2005-12.
RADIANT-4 Study Design
Everolimus 10 mg/day +best supportive care
n = 186
Placebo +best supportive care
n = 93
2:1
RANDOMIZE
N = 302
Primary Endpoint: PFS by central radiological assessment, (local supportive )
• HR target value/ PFS median: 0.59/ 5 to 8.5 months Stratification by tumor site, WHO and prior SSA
PFS assessment until PD as determined by central radiology review
Cross-over to open-label only after IA and DMC
recommendation
Critères d’inclusion: TNE digestives ou bronchiques,non fonctionnelles, en progression, 1ère ligne ou non
SUTENT:Etude SUNLANDSunitinib+ Lanréotide 120 vs Lanréotide 120
PAZOPANIBAhn; Br J Cancer 2013
Phase II: 37 patients (32% pancréas) RR=18.9%, contrôle: 75.7%
Anti angiogéniques « multicibles »
Kulke; Clin Cancer Res 2009Dosage MGMT (Methyl Guanine ADN Methyl Transferase): réparation ADNSur 97 TNE: déficit MGMT: 19/37 pTNE, 0/60 TNERéponse au Temozolomide (alkylant): 18/53 pTNE, 1/44 TNE
5. CHIMIOTHERAPIE
Des résultats décevants…
Chimio à base d’alkylants: Temozolomide, Deticene, OxaliplatineXeloda‐Temodal, LV5FU2‐DTIC, FOLFOX…..:TR~15%
Yang; IntJClinExpPathol 2014 (n=152)
BEVACIZUMAB
Ph N Controlerate
ORR%
PFSmonths
Berruti 2014 II 45 Bev+Octr+metronCape 81% 17.8 14.9
Chan 2012 II 34(56% carc)
Bev+ Temozolomide 80% 15(0carc)
11
Kulke 2006 II 31 Methoxyestradiol+Bev 96% 0 11.3
Yao 2008 II 44 Octr+INF+/‐Bev 95% 18
Castellano 2013 II 44(31carc)
Soraf+Bev 95% 9.4 12.4
Fridaus 2012 II 43(32carc)
Bev+Pertuzumab+Octr 16 8.2
Koumarianou202 II 15(G2) Bev+Octr+metronTemoz 86% 64 9
Hodbay 2014 II 25pNET Temsirolimus+Bev
Yao 2014 II 39 Everolimus+Bev 95% 26 14.6
AbdelRahman; JCancerResClinOncol2014
Essai BETTER: Mitry2013Bevacizumab + Capecitabine (midgutTNE)
Bevacizumab en association avec Inhibiteur mTOR ou chimio
Prescription dans le cadre d’essais cliniques
En résumé...
Frilling Lancet Oncol 2014
Métastases non progressives et non symptomatiques, envahissement hépatique <25‐
50% absence de métastases osseuses, Ki67<10%
Référence‐ Surveillance‐ Analoguesdelasomatostatine:lanréotide 120mgouoctréotide LP30mg/28jrs,notammentencasdefaibleenvahissementhépatique
Pancréas/tubedigestif(notammentgrêle)
TNCD
Métastases progressives et/ou symptomatiques malgré le traitement symptomatique et/
ou envahissement hépatique > 50% et /ou métastases osseuses et/ou Ki67>10%
Tube‐digestif(notammentgrêle)
Référence
‐ SSAàviséeantitumoraleencasd’envahissementhépatique<25‐50%,progressionlenteetKi67<5%
‐ Embolisationouchimio‐embolisation
‐ Simétastaseextrahépatique(os):préférertraitementsystémique
Option
‐ Sicontre‐indicationdechimioembolisation:chimiothérapieouINF
‐ Evérolimus +octréotide‐ Chimio‐embolisationmêmesimétaextrahépatique,simassetumoralehépatiqueprédominante
‐ Radiothérapiemétabolique‐ Transplantationhépatique
TNCD
Il faut continuer à creuser en incluant dans les essais clinique!!!
The End
Conclusion