15/02/13

1

Immediate orchidectomy Deferred orchidectomy on symptomatic progression

. Median age : 76 years old

. 197 pts included, between 1988-1992

. 67% T3-T4 stage / 20% N+

R

Traitement immédiat ou différé ? Fonction du risque … 3’

15/02/13

2

15/02/13

3

Tumoral Biology

New predictive markers (and surrogate) ?

. Human glandular Kallikrein 2 = Hk2

Haese, J Urol 2005

. PSA free

Morote, Eur Urol 2000

. TGFb1, IL6…

If PSA < 10 ng/ml PSA does not predict recurrence after RP Freedland,Cancer

2004

Genetic predisposition : BRAC1.. (HR:3,3) Ford, Lancet 1994

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4

Scher H. J Clin Oncol 2005;23(32):8253-8261

AR activation castrated pts

Tran C, Science. 2009;324(5928):787-90

New antiandrogen

Abiraterone

Action mechanism

Attard G et al, J Clin Oncol, 2008;28:4563

Biologic effect

Efficacy Before chemotherapy

Response PSA : 24/33 (73%)

After chemotherapy Response PSA : 24/47 (51%)

Reid G AH et al, ASCO, 2009;246s

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5

LE CONCEPT D’AUTONOMIE DES CELLULES TUMORALES AUX SIGNAUX DE CROISSANCE

•  DANS LE CANCER DE LA PROSTATE

 

Les  cellules  du  cancer  de  la  prostate  ont  besoin  des  ANDROGENES  et  de  

L’ACTIVATION  DE  LA  VOIE  DE  SIGNALISATION  DES  

ANDROGENES    pour  proliférer  et  se  développer.  

Ref: Vis et Schröder. B J U International 2009; 104: 438-48 9

Lumière

Les mécanismes INTRACELLULAIRES de la

résistance à la castration

LE CONCEPT DE RESISTANCE A LA CASTRATION DU CANCER DE LA PROSTATE ET SES MECANISMES

Ref: Attar et al, Clin Cancer Res 2009;15(10): 3251-3255

  Surexpression  des  AR  

   ModificaDons  des  AR  (mutaDons…)  

   AugmentaDon  du  co-­‐régulateur  GTF  

   AcDvaDon  parallèle  du  complexe  ligand/AR/co-­‐régulateur         AugmentaDon  des  enzymes  de  la  BIOSYNTHESE  des  ANDROGENES  

10

Croissance Survie

Enz. de la biosynthèse des A

Précurseurs androgéniques

Evénements transcriptionnels dépendant des récepteurs aux Androgènes

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LES PROCHAINES ETAPES Blocage  op*mal  des  Androgènes  des    compar*ments  intra  et  extra  tumoraux

D’après : Chen Y, et al. Lancet Oncol 2009; 10(10): 981-9 et Ricardo M. Attar et al, Clin Cancer Res 2009;15(10) May 15, 2009, 3251-55

11

Ext

ratu

mor

al Hypophyse

Testicules Glandes surrénales

Intra

tum

oral

Eléments de réponse aux androgènes

Croissance Survie

 

     Maîtrise  du  blocage  des  androgènes  du  comparDment  EXTRATUMORAL  par  les  antagonistes  de  la  GnRH/  agonistes  de  la  LHRH  et  (simultanément  et/ou  successivement)  l’inhibiDon  de  la  biosynthèse    des  Androgènes  par  l’ACETATE  d’ABIRATERONE    (1  et  2)    

 

         

Abiraterone 1 2

Prednisone Antagonistes GnRH Agonistes LHRH

Abiraterone

3

   

   Maîtrise  du  blocage  des  Androgènes  du  comparDment  INTRATUMORAL  par  l’inhibiDon  de  de  la  biosynthèse    des  Androgènes  intracellulaires  par  l’ACETATE  d’ABIRATERONE  (3)  

MDV 3100

   Et  si  nécessaire  ,  dans  un  deuxième  

temps,  par    L’INHIBITION  DES  AR    (ex  MDV  3100).  

         

Etude de Phase III: AA-301

Etude de Phase III randomisée, en Double Aveugle contre Placebo chez les malades avec un Cancer de la Prostate Métastatique Résistant à la Castration et après Echec d’un Traitement à Base de Docedaxel

•  AA 1000mg /j - PO •  Prednisone 5mg x2 /j- PO Bras 1

•  Placebo 4 comp/j – PO •  Prednisone 5mg x2 /j - PO Bras 2

Critère d’évaluation principal: Survie Globale

RANDOMISATION

12

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7

Survie globale Acétate d’Abiraterone+Prednisone: 14,8 mois (95% CI: 14,1-15,4)

Placebo+Prednisone: 10,9 mois (95% CI: 10,2-12,0)

Survie après 1 ligne de chimiothérapie: 15,4 mois abiraterone vs 11,5 mois placebo

Jours depuis randomisation

Su

rvie

(%

)

Abiraterone 797 728 631 475 204 25 0

Placebo 398 352 296 180 69 8 1

De Bono, présentation orale ESMO 2010

Bénéfice de survie par sous-groupe

Data on file

BPI; Brief Pain Inventory, ALK-P; alkaline phosphatase

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8

Etude  de  Phase  III  randomisée,  en  Double  Aveugle  contre  Placebo  chez  les  Malades  AsymptomaAques  ou  Modérément  SymptomaAques  avec  un  Cancer  de  la  Prostate  

MétastaDque  Résistant  à  la  CastraDon  

•  AA 1000mg /j - PO •  Prednisone 5mg x2 /j- PO Bras 1

•  Placebo 4 comp/j – PO •  Prednisone 5mg x2 /j - PO Bras 2

Critère d’évaluation principal composite: - Survie sans Progression Radiologique

- Survie Globale

RANDOMISATION

Etude de Phase III: AA-302

15

MDV 3100 : . Chimio naif : 55% réponse (> 50% PSA) . Post chmio : 36%réponse . Présence CTC : impact pronostic

A t on d’autres traitements antihormonaux chez CPRC ?

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9

MDV3100 Prolonged Survival by a Median of 4.8 Months in the Phase 3 AFFIRM Trial

HR = 0.631 (0.529, 0.752) P < 0.0001 37% Reduction in Risk of Death

MDV3100: 18.4 months (95% CI: 17.3, NYR)

Placebo: 13.6 months (95% CI: 11.3, 15.8)

Surv

ival

(%)

100

80

60

MDV3100 800 775 701 627 400 211 72 7 0 Placebo 399 376 317 263 167 81 33 3 0

40

20

90

50

30

0

10

70

Se rappeler des traitements simples et pas chers : Corticothérapie & action antitumorale

15/02/13

10

Quelle place pour l’immunothérapie ?

15/02/13

11

21

 Etude  TROPIC:  phase  III  :  cabazitaxel+prednisone  vs  mitoxantrone  +prednisone  chez  des  paAents  progressant  sous  ou  après  docetaxel    

De  Bono  et  al.  lancet  oct  2010  

Critère  principal  :  survie  globale  Critères  secondaires  :  SSP,  RO,  Tolérance  

PaAents  avec  CPCRm  Progression  sous  ou  après    traitement    à  base  de  docétaxel  

*Oral  prednisone/prednisolone  :  10  mg  /jour  

146  Centres  dans  26  pays   Cabazitaxel  25  mg/m²  q  3  wk  +  prednisone*  (10  cycles  max)    (n=378)  

Mitoxantrone  12  mg/m²  q  3  wk  +  prednisone*  (10  cycles  max)  (n=377)  

R

StraAficaAon  factors    ECOG  PS  (0,  1  vs  2)    maladie  mesurable  vs  non-­‐mesurable  

PrémédicaAon    PrémédicaAon  dans  le  groupe  cabazitaxel  :  

anAhistamine,  steroïd,  et  antagonistes  H2  par  voie    IV  au  moins  30  minutes  avant  perfusion  de  cabazitaxel  

  Prophylaxie  anA  éméAque  quand  nécessaire  

Quelles nouvelles chimio-thérapies ciblées ?

22

1ère étude avec une amélioration significative de la survie globale chez les patients avec un CPHRm progressant pendant ou après Docétaxel

MP CBZP

SG médiane (mois) 12.7 15.1 Hazard ratio 0.70

95% CI 0.59–0.83

P-value <.0001

FU médian: 13.7 mois

MTX+PRED CBZ+PRED

Prop

ortio

n su

rvie

glo

bale

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 6 12 18 24 30

377 378

300 321

188 231

67 90

11 28

1 4

N pts à risque MTX + PRED CBZ + PRED

30 % réduction relative du risque de décès

Time (mois)

De Bono et al. Lancet oct 2010

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12

. Ostéolyse et résorption osseuse médiées par RANK

(Receptor Activator of Nuclear Factor Kb)

Prostate & Os

15/02/13

13

15/02/13

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CYBERKNIFE

Benefit of comprehensive geriatric assessment on Qol Stuck; Lancet 1993

. Pts who are FIT : No serious comorbidity, functionnaly independant, no,malnutrition / can tolerate treatments . Pts who are VULNERABLE : Dependant, one comorbidity, geriatric

reversible problem by intervention, may benefit for standard tt . Pts who are FRAIL : One or two uncontrolled comorbidities conditions, or major malnutrition, geriatric intervention, adapted tt . Pts who are « TOO SICK » : poor health status, palliation

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Localised prostate cancers : . Identify indolent and agressive prostate tumors, to define appropriate cancer treatment options rather than chronological age? CRPC & Metastatic prostate cancers : . An unmet need exists for effective well tolerated treatment for patients with CRPC who experience progression after initial chemotherapy by docetaxel

EAU guidelines recommand « as a standard, an assessment of the patient’s life expectancy, overall health status and tumor characteristics is necessary before any treatment can be made »

Aleman, Urology 2003

CONCLUSIONS

Evaluation of health status in senior adult patients

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