Targeted therapy vs. DNA-adduct formation-guided design: thoughts about the future of metal-based anticancer drugs

Lo sviluppo di farmaci antitumorali a base di metalli viene effettuato principalmente a partire dall'esperienza accumulata con cisplatino e suoi analoghi. La sintesi focalizzata sull'aggiunta e o rimozione di opportuni gruppi ad un metallo di transizione al fine di ottenere propriet leganti pi favorevoli nel confronto di DNA. L'attivit biologica sempre testata in vitro, in una seconda fase, cercando la linea cellulare uccisa dal farmaco alla concentrazione minore. Questa strategia sembra oggi improduttiva. Lo sviluppo di nuovi farmaci date le nuove conoscenze sulla genomica del cancro suggeriscono l'uso di target selettivamente espressi, o sovraespressi dalle cellule tumorali. I target sono sempre proteine, che costituiscono i recettori di membrana o componenti di vie biochimiche fondamentali. Alcuni dati indicano che l'attivit antitumorale del cisplatino potrebbe anche essere dovuta all'interazione con proteine bersaglio. Questa revisione critica esamina le possibilit dei metallo-farmaci di affrontare i tumori con strategie innovative basate su approcci genomici, capitalizzando lesperienza chimica nelluso di metalli in medicina e nello specifico sulla natura dei leganti utilizzati a seconda delle cellule tumorali selezionate e dei loro bersagli molecolari.

Conventional approach to anti-tumor metal-based drugsLa progettazione e la sintesi di nuovi farmaci contenenti platino o altri metalli normalmente si basa su due assunzioni meccanicistiche: 1) La sostituzione di leganti - di solito ioni cloruri - con acqua, fondamentale per l'attivit e la tossicit del complesso2) Lattivit farmacologica finale dovuto alle interazioni con il DNA. Questi due eventi sono presumibilmente alla base (ancora da confermare) del meccanismo dazione del cisplatino.2 Queste ipotesi guidano ancora la ricerca di nuovi farmaci, in particolare quando sono a base metallica. Ci particolarmente notevole nello sviluppo di composti a base di rutenio. Il rutenio ha ricevuto molta attenzione e scienziati che lavorano in questo settore lo favoriscono rispetto al cisplatino in termini di scambio di leganti analoghi, la mancanza di cross-resistence con cisplatino e minore tossicit rispetto ad esso. Come ci si poteva aspettare, a causa delle somiglianze con il cisplatino, la maggior parte degli studi su composti a base di rutenio sono focalizzati sulle interazioni con il DNA. Infatti, imitare il cisplatino spesso una strategia di grande successo. Prendiamo, per esempio, uno gruppo di scienziati che ha cercato di ottenere farmaci anti-tumorali sviluppando una serie di complessi arene rutenio gruppi labili, solo per scoprire che erano inattivi nei saggi di proliferazione cellulare. Successivamente, ispirati da risultati antiproliferativi di composti cicloplatinati, provarono a sviluppare complessi ciclometallati simili di rutenio, ma ancora una volta non hanno trovato citotossicit. Infine, agli autori venuto l'idea che era necessario imitare, in qualche modo, il cisplatino stesso", che ha portato alla scoperta di una serie di composti con significativa citotossicit, in particolare contro i tumori del cervello, che un insolito obiettivo per farmaci a base di platino.3 Infatti, questi composti hanno una tale efficacia contro i tumori del sistema nervoso centrale che il gruppo attualmente focalizzato sull'attuazione di una societ spin-off per portarli dalla fase progettuale a quella di sperimentazione. Questo approccio "trial and error" per lo sviluppo di farmaci stato spesso usato per i farmaci antitumorali a base metallica. Anche senza alcuna scelta razionale a priori del target della cellula tumorale questo approccio ha portato interessanti risultati per quanto riguarda l'attivit di alcuni composti .4-6 Nel 2011 abbiamo pubblicato una chiamata alle armi per abbandonare i test IC50 e DNA testing.7 Abbiamo affrontato ci che in generale dovrebbe verificarsi nel campo dei farmaci a base di metalli dopo la genomica. Qui cercheremo di convincere i ricercatori che pensando al DNA come obiettivo principale, e la creazione di metallodrugs utilizzato in DNA binding, distorting, bending, etc. cannot pay in terms of novelty and selectivity for cancer chemotherapy.

Drug targeting design based on tumor biologySe la mappatura del genoma umano ha inaugurato il rivoluzione promesso nella salute e la medicina essere accesi discusso, ed forse meglio lasciare agli storici futuri. Ha certamente ricerca biologica diretta contribuito verso l'identificazione quelli segnali o recettori che distinguono una

cellula tumorale dal suo sano controparti, e vari percorsi biochimici responsabili il mantenimento dello "status tumorale" di cellule mutate sono stati rivelato data (Tabella 1) . Questi includono, tra gli altri, la disregolazione dei processi, di solito a tacere dopo embrionale sviluppo, che sono specifici per tipo di tumore, e conferiscono abilit alle cellule tumorali che sono altrimenti mai espressi durante adulta vita. Un buon esempio la segnalazione cellulare signaling.10,11 hedgehog, insieme con la produzione e l'attivit di molecole con autocrino / effetti paracrini, quindi un obiettivo importante per lo sviluppo di farmaci antitumorali che controllano la proliferazione delle cellule tumorali, la crescita del tumore, la diffusione del tumore in sedi lontane, e le metastasi sopravvivenza e growth.12 La ragione di questo approccio evidente: per indirizzare tale entit non appartengono, non sono over-espressa, o non sono coinvolti nel processi biochimici che avvengono nei tessuti sani. La logica per evitare DNA come bersaglio ha similmente ovvie ragioni: DNA condivisa da tutte le celle dello stesso individuo, e consiste degli stessi quattro nucleotidi in tutte le celle che costituiscono diverso organi e tessuti, inclusi i tumori e le loro metastasi. Questa nuova epoca d'oro per la ricerca di farmaci antitumorali si chiama mirato therapy.21 Solleva la possibilit di sviluppare selettivo farmaci anti-tumorali in modo molto simile come agenti antibatterici che rivolgono specificamente componenti batterici unici procariote cellule, con conseguente i successi del era.22 antibiotico Ma il approccio terapia mirata per la progettazione di farmaci antitumorali non libero di problemi. Ad esempio, esiste la possibilit di sviluppare acquisita resistenza dovuta a mutazioni cellulari, nello stesso modo di resistenza pu essere acquisita nei confronti di agenti antibatterici. Tuttavia, ci indubbio che la terapia mirata rappresenta la possibilit di trattamento di tumori con un approccio veramente innovativo. Alcuni prodotti, quali imatinib, gefitinib ed erlotinib (Fig. 1), hanno indiscutibilmente mostrato risultati impressionanti e sono attualmente sul mercato.

DNA is not a good targetGrazie al loro meccanismo di azione aspecifica putativo in formazione Addotti di DNA, cisplatino e composti correlati sono considerati cytotoxins ad ampio spettro. Tuttavia, la formazione di addotti DNA- non utile per spiegare perch cisplatino o carboplatino pi o meno attivo nello stesso tipo di tumore, per esempio NSCLC, ovaie, 26 perch oxaliplatino particolarmente attiva nel tumore del colon-retto metastatico, 27 e perch satraplatin dovrebbe essere moderatamente attivi in hormoneresistant cancro della prostata (Fig. 2) .28 Inoltre, l'importanza di DNA-addotto formazione contraddetta da studi che mostrano un mancanza di correlazione tra l'espressione dei sistemi di riparazione e sensibilit delle cellule tumorali al cisplatin.29 D'altra parte, un'associazione tra ridotta efficacia della chemioterapia a base di cisplatino in pazienti con perdita di proteine mutanti funzione p53 stata riferito, suggerendo l'importanza di una apoptosi funzionante sentiero.

Se accettiamo la possibilit che i risultati della sperimentazione studi sulla modalit di azione di cisplatino e di platino droga generale hanno portato a incomprensioni, e se quello che hanno interpretato come conseguenza del platino-DNA formazione di addotti infatti il risultato della modulazione dei pathway cellulari attraverso un'interazione diretta con uno o pi passi della stessa, allora "Tale conoscenza del trattamento cellulare di addotti cisplatino con DNA non fornire indizi importanti per la progettazione razionale dei farmaci a base di platino pi efficienti e lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche ".31 Considerando l'enorme patrimonio di conoscenze delle cellule tumorali biologia oggi disponibile, qualsiasi approccio che mira a modulare il tasso di idrolisi della molecola di metallo; per superare la processi di resistenza a causa di oltre l'espressione del DNA-addotto meccanismi di riparazione (soprattutto di riparazione per escissione dei nucleotidi e omologia diretto di riparazione del DNA), 31-35 e quelli che cercano di farmaci in grado di legame al DNA, per piegare con certi angoli e per indurre di conseguenza l'attivazione del meccanismo di morte cellulare, sia attraverso la via p53 o p53-indipendente pathway, pu essere considerata obsoleta allo sviluppo farmaci anti-tumorali a base di metalli innovativi. Va inoltre menzionato che, se non siamo sicuri che la lunga dogma Formazione di addotti DNA il meccanismo principale che cisplatino uccide le cellule tumorali, anche discutibile se sia responsabile per la neurotossicit dei composti di platino. Infatti, parametri quali solubilit, reattivit chimica, ossigenato lasciando gruppi e farmacocinetica, tutti loro ha affermato di essere cruciale per l'attivit anti-tumorale, non pu essere considerata responsabile per questo toxicity.36 dose-limitante e spesso irreversibili Pertanto, secondo le parole di Stephen Lippard, se "le vie dalla inibizione della trascrizione (conseguente al DNA di platino vincolante) per apoptosi non sono stati dimostrati "; e se "pi ricerca necessaria per determinare se questi processi sono coinvolti nella morte cellulare ", allora dobbiamo sottolineare che non possibile suggerire ai ricercatori di "iniziare un approccio razionale alla progettazione di nuovi complessi di platino che colpiscono specificamente questi percorsi", 32 perch nessuno di noi pu dire che via (s), che proteina (s) o chinasi (s) o che altro sono coinvolti in finale l'attivit e come.

Metallodrug designLa domanda allora ci che necessario tipo di lavoro per davvero avanzare farmaci a base di metalli di oggi? La risposta certamente abbandonare per un po 'gli approcci utilizzati per la data e per ripristinare il sistema. Che cisplatino, carboplatino e oxaliplatino si legano al DNA stato ampiamente dimostrato. Quello che non sappiamo se altri interazioni cellulari sono responsabili per l'ultimo antitumorale effetti di questi farmaci - un processo che spiegare il pi alto tossicit del farmaco per le cellule tumorali che per altro sano controparti. Con queste domande in mente, qui sono alcune delle aree che ci sentiamo dovrebbero essere esplorate dai chimici medicinali che lavorano in metal-based drug discovery. Anche se l'ipotesi di un meccanismo di azione estranei a interazione DNA sbagliato, questi studi dovrebbero riunire ulteriori informazioni su come gestire le diverse strutture di platino e altri metalbased farmaci per ottenere selettivit per un tipo di tumore basata su una approccio razionale piuttosto che alla scoperta base serendipit- di oggi. Vorremmo sottolineare che non stiamo suggerendo che DNA test vincolanti dovrebbero essere abbandonate, anzi, dovrebbero continuare a far parte della suite di test utilizzato per lo sviluppo preclinico di un farmaco gi convalidato contro il bersaglio desiderato. Invece, stiamo suggerendo che l'approccio alla progettazione di farmaci e scoperta tener conto di meccanismi alternativi di prima farmacia persino entra laboratorio per sintetizzare un composto. Mentre siamo lieti di vedere che il toolbox di test utilizzati in preclinica sviluppo hanno ampliato, e sono stati trovati nuovi meccanismi di azione, sono ancora in corso queste scoperte a posteriori e non sono andati nella concezione del farmaco. Questi nuovi meccanismi, che dovrebbero essere chiamati semplicemente "modifiche di funzionamento cella ", non consentono la comprensione l'obiettivo con cui la "droga" ha interagito evocare tale modifiche. La mancanza di queste informazioni responsabile della mancanza di miglioramenti su queste strutture per ottenere pi efficiente farmaci da questi suoni o Leads.

(1) Targeting cell survival pathways with metal-based drugsCi sono sempre pi prove a sostegno dell'ipotesi che il platino farmaci interagiscono con percorsi cellulari coinvolti nei processi della sopravvivenza cellulare. Anche se l'apoptosi pu essere indotta da inefficiente l'elaborazione di addotti platino-DNA mediante riparazione cellulare meccanismi, cisplatino possono anche trovare potenziali siti di legame in citoplasma cellulare, compreso RNA e biomolecole contenenti zolfo per i quali stata dimostrata affinit. Nel rivedere i processi che portano alla morte cellulare dopo trattamento con cisplatino, Jose M. Perez ha concluso che "... perch cisplatino un non specifico droga e reagisce non solo con il DNA, ma anche con le proteine, Non possiamo escludere la possibilit che, in alcuni casi di cisplatino indotta da apoptosi, un processo pi facile di iniziazione, tale i danni alle proteine citoplasmatiche, pu prendere place.34 Cos, danni alle proteine vale la pena considerare come un fattore che contribuisce all'apoptosi indotta da cisplatino. Inoltre, possibile che cisplatino di danni alle proteine potrebbe indurre apoptosi in livello di fase di esecuzione ".34 Ci sono diversi rapporti implicano il ruolo di cisplatino in la modifica dei percorsi di morte cellulare attraverso l'interazione diretta con proteine. Un esempio fornito dal coinvolgimento di cisplatino nel abbassamento MCL-1 livelli, una proteina cooperante con antiapoptotica Bcl-x (L) .37 importante sottolineare che la down-regulation di Mcl-1 dovuto alla degradazione posttranslational piuttosto che la trascrizione inibito. Questo offre una strategia terapeutica attraente in malignit, condizioni infiammatorie e malattie infettive, in quanto Mcl-1 pu giocare un ruolo importante nella soppressione apoptosis.38 Potrebbe quindi portare al ripristino della sensibilit delle cellule tumorali al chemotherapy.39,40 Tra i risultati pi impressionanti possono essere quelli concentrandosi su la capacit di cisplatino per indirizzare Hsp90, un accompagnatore coinvolti in molti aspetti della funzione delle cellule tra cui la crescita delle cellule tumorali, l'invasione e metastasi (Tabella 2) .41 Cisplatino rivolge Hsp90 nel C-terminale e l'interazione sembra essere specifico poich la trans-analogico privo di tale capacit. Binding di Hsp90 conduce alla inattivit di questo chaperone verso il suo ruolo nella cella sopravvivenza e cellule subiscono di conseguenza la morte apoptotica (Fig. 3) .42,43 La potenziale attivit di cisplatino verso Hsp90 potrebbe anche essere l'evento principale responsabile della ridotta livelli di Mcl-1.38 cisplatino inibito Hsp90 non possono interagire con Mcl-1, che ha bisogno dell'aiuto di quest'ultimo sistema ancillare in le cellule tumorali per ottenere la sua adeguata conformazione; questo si traduce in l'ubiquitinazione e la degradazione di Mcl-1,39 A sostegno di questo ipotesi, il trattamento con inibitori del proteasoma associato con Mcl-1-over expression.37

Cisplatino non l'unico composto che ha dimostrato di interagire con Hsp90; pi recentemente un nuovo derivato di platino (IV) ha mostrato ancora maggiore inibizione da quella del cisplatino.

(2) Resistance phenomenaMeccanismi di resistenza, quasi sempre conseguenti al trattamento, sono difficilmente utili a discriminare perch alcuni tipi di cancro rispondono ai composti del platino e altri no. Analogamente, difficile spiegare perch un DNA drug targeting dovrebbe essere cos debolmente efficace contro i tumori del sangue e linfa quali leucemie e linfomi cui l'attivit DNA (il tasso della proliferazione cellulare) spesso superiore nei tumori solidi. Forse la chiave di questo problema una comprensione innata piuttosto che la resistenza acquisita ai composti del platino. il studio del meccanismo (s) di induzione di apoptosi, identificando quelle cellule che condividono l'attivazione (o inattivazione) dello stesso percorsi dopo sfida con composti del platino potrebbe contribuire a capire perch i tre farmaci comunemente usati sono di platino pi attivo per diversi tumori maligni: cisplatino per NSCLC, oxaliplatino per il tumore del colon-retto metastatico, e satraplatin per il cancro alla prostata. La questione se il bersaglio il stesso o se questi tre farmaci hanno tre obiettivi differenti, ciascuno dei quali rappresenta una fase limitante nella sopravvivenza di ogni singolo tipo di cellula. Date le enormi differenze di comportamento chimico che distinguono i farmaci a base metallica, anche quando la loro chimica struttura in qualche modo simile, non sarebbe una sorpresa trovare che questi tre farmaci devono la loro attivit a tre obiettivi differenti. Un certo numero di farmaci platino sono stati studiati per superare il problema della resistenza e di un farmaco per il cancro al platino meglio chemioterapia ancora come.46 Picoplatin pu vincere carboplatino e resistenza cisplatino nelle cellule SCLC, sostenendo effetti distinti di picoplatin sulle cellule SCLC rispetto ad altri composti del platino e suggerendo picoplatin per il trattamento di recidiva SCLC dopo la terapia con cisplatino o carboplatin.47 Inoltre, cambiando platino per altri metalli, la possibilit di indirizzare le strutture cellulari diverse aumenta ulteriormente e resistenza meccanismi possono anche meglio essere superati.

(3) MetastasisInfine, l'obiettivo di chemioterapia quello di eliminare metastasi tumorali, dato che questo aspetto di malignit spesso, se non sempre, responsabile per la prognosi e la mancanza di efficacia di chemotherapy.45 Un certo numero di strategie sono oggi derivanti da metastasi combattimento che esprimono molti dei selettivo obiettivi che caratterizzano queste cellule che li rendono in qualche modo diverso da cells.50-53 sano Va sottolineato che metalbased farmaci devono essere considerate come sostanze chimiche in grado di interferire con gli obiettivi di metastasi controllo piuttosto che avere un attivit generale / non specifica anti-tumorale. Un suggerimento in questa direzione nasce dall'esperienza con la droga di rutenio NAMI-A (Fig. 4). NAMI-A abbastanza strutturalmente simile un altro composto a base di rutenio nelle prime fasi della clinica sviluppo, KP1019 (Fig. 4).

Questi due farmaci condividono un comportamento chimico simile in solution e anche molto simili farmacocinetica nell'uomo, ma mentre NAMI-A in grado di distruggere metastasi polmonari di tumori murini solidi e di xenotrapianti, KP1019 mostra un citotossicit "convenzionale" con selettivit per metastatico tumors. Un esempio di questa differenza mostrato nel modello in vitro simulazione del metastatico processo in cui KP1019 attiva per la sua citotossicit contro cells.57 invasive Per confronto, nello stesso modello NAMI-A inibisce tutte le fasi di formazione di metastasi, es distacco, invasione e riattacco in assenza di alcun effetto sulla vitalit delle cellule (i dati in archivio, Callerio Foundation Onlus). Un comportamento simile a NAMI-A mostrato anche da Rapta-T, un organometallico rutenio dotato di alcuni attivit contro metastases.58,59 Lo studio della antimetastatica effetti di RM175 e di AFAP51 nelle stesse modelli confermato il ruolo chiave svolto dal rutenio e della configurazione ligando in activity.60 anti-metastatico Risulta quindi che il diverso comportamento di questi due farmaci relative a come interagiscono con i bersagli biologici piuttosto che nel loro comportamento chimico, ad esempio potenziale redox, scambio di cloruri e legame al DNA. Cos i ligandi legati al metallo assumere una rilevanza importante per l'attivit del metalbased farmaci, indipendentemente dalla loro capacit di dirigere vincolante DNA come oggi visto.

(4) Specificit di molecole a base di metalliRicerca di droga a base di metallo attualmente trainata principalmente dai chimici, che sono spesso ispirati struttura molecolare e reattivit pi di vie biochimiche. Questo va un lungo cammino in Spiegando perch il campo ha sviluppato con particolare attenzione alla molecole e la loro valutazione da semplici test biochimici, come ad come proliferazione cellulare. Tuttavia, i farmaci a base di metalli dovrebbe essere visto come un certo numero di diversi agenti individuali; la differenza molto propriet chimiche simili che spesso caratterizzano le loro strutture, non sempre condividono effetti biologici simili, come visto nell'esempio di KP1901 e NAMI-A di cui sopra. Questo paradigma, migliore di quella del farmaco farmacia approccio che si concentra su come legare ligandi ad una struttura nota al fine di aumentare il DNA di legame o per superare acquisita resistenza, pu aiutare i ricercatori a capire cosa prendere in conto nella progettazione pi potente, pi selettivi e meno tossici nuovi farmaci antitumorali a base di metalli. Una conseguenza importante sarebbe che ciascun chimica basato su un metallo pesante, es platino, rutenio, rodio, iridio, palladio, osmio, ecc, sar visto come sostanza singola che assiste nella costruzione un database di aspetti chimico-biologici comprendenti, soprattutto, DNA e di interazione proteina parametri, i dati relativi resistenza e citotossicit, e corpo cellulare e tutta la farmacocinetica: questo pu essere utilizzato per estrarre indicatori utili per la preparazione di composti con una sostanza chimica pre-definito e biologica la reattivit. Questa reattivit chimica e biologica deve essere utilizzato per affrontare queste molecole per obiettivi che sono importanti per una o Altri aspetti che caratterizzano malignit delle cellule (ad esempio cellule sopravvivenza, l'angiogenesi, invasione e metastasi). Questo approccio permette l'identificazione di farmaci in grado di riconoscere selettivamente cellule tumorali e di evitare tali effetti collaterali che spesso limitano la uso di farmaci platino. Il vantaggio di questi antitumorale basata metallo- farmaci per molti composti organici oggi selezionato per il targeting chinasi e recettori specifici del tumore che sappiamo molto circa il loro comportamento chimico in soluzione acquosa ed in fluidi biologici. Al contrario, una carenza l'informazione relativamente limitato abbiamo per la maggior parte dei composti a base di metalli sulla i loro effetti biologici in cellule (e ancor meno in organismi interi), inoltre alcuni dati sulla citotossicit e tossicit generale. Questo dove i biologi possono contribuire enormemente a questo campo, e ci auguriamo sinceramente che questa discussione ha ispirato l'interesse di biologi e chimici.

ConclusioniL'enorme variabilit esistente fra i tumori, anche dello stesso tipo, spesso a causa di ulteriori mutazioni che si verificano durante il tumore sviluppo, alla base della necessit di individualizzato La terapia, oggi visto come l'unico modo per utilizzare con successo farmaci in gli esseri umani. Con l'approccio attualmente adottato, vale a dire la prova di un composti di nuova sintesi per l'attivit anti-tumorale con il scopo di trovare una selettivit cellula tumorale tra linee cellulari in vitro di diversa origine (polmone, mammella, colon, il melanoma, leucemia, linfoma, ecc), dobbiamo contare un po 'di fortuna. E 'possibile che i nostri composti falliscono semplicemente perch il tumore bersaglio non incluso nel pannello di linee cellulari testate. Perci noi suggeriscono che il primo passo di scoperta di farmaci, anche prima della sintesi di nuovi composti, dovrebbe essere l'identificazione del bersaglio tipo di tumore e le vie chimiche che lo rendono unica. Questo il cosiddetto "post-genomica", un momento in cui la conoscenza di sequenziamento del gene sta trasformando tutti i campi della vita scienze. Farmaci a base di metallo hanno la capacit di contribuire notevolmente; ad esempio il lavoro di Meggers che ha dimostrato che metalli possono essere utilizzati come supporti per le molecole di sviluppo ordini di grandezza pi selettivi rispetto ai farmaci originali inibendo proteina chinasi emblematico e instructive.61 A numero di complessi sofisticati costruita intorno ottaedrico rutenio (II) o iridio (III) centri metallici mostrano la capacit di lavorare come gli inibitori selettivi della protein chinasi tali come GSK3, PAK1, PIM1, DAPK1, MLCK, e FLT4. Nel parole di Meggers et al., "questo studio dimostra che stabile complessi metallici ottaedrici sono sofisticati ponteggi strutturali per la progettazione di sonde chimiche altamente selettivi ".62 Sebbene in questi composti metallo sembra essere neutro l'attivit del farmaco ("il metallo si trova ad una" hot spot " all'interno della tasca ATP, non troppo vicino alla regione cerniera vincolante dove lo spazio globulare non disponibile, e allo stesso tempo non troppo fuori verso il solvente in cui il coordinamento ottaedrica sfera non avrebbe un impatto significativo sulla potenza e selettivit "), le possibilit di metalli con loro sei coordinate metallo centri rispetto alle quattro coordinate molecole a base di carbonio offre circa 30 possibilit isomerici, rispetto a 2 isomeri per le strutture a base di carbonio (quando tutti i leganti sono diversi), e quindi un modo efficace per riempire lo spazio biologico. Un altro campo interessante che ha aperto da metallocyclams, blocchi macrociclici che hanno dimostrato di e selettivamente interagire efficacemente con il corecettore CXCR4, un sette-elica recettori coinvolti nella infezione transmembrana G-protein-coupled by HIV.63 Queste strutture, con la loro moltitudine di configurazioni, avere la possibilit di riempire lo spazio biologico meglio composti organici, fornendo una base strutturale per la progettazione di farmaci che si legano alla proteina G stereospecifically accoppiati e altro receptors.64,65 Un esempio dato dalle ferrocifens ideati e sviluppato da Jaouen e collaboratori. Questi prodotti, alcuni dei quali capace di interazioni selettive con cancro al seno recettori estrogeni sono pronti per le cliniche, 66 e altri sono emergente con propriet interessanti come l'interazione di ferrocenyl difluoridoborates calcone con HIV-1 integrase.67 Siamo d'accordo con le conclusioni del Trevor Hambley che sottolineato la necessit di grandi case farmaceutiche ad interessarsi in metalbased farmaci, che attualmente quasi interamente il dominio research.68 accademico Che cosa dovremmo fare allora quello di dare loro una motivo per farlo. Certo, noi non aumentare la loro curiosit, se continuare a progettare le nostre mescole basate sull'esperienza di cisplatino e platino farmaci. Piuttosto, dovremmo andare verso nuovi concetti di ispirare i nostri farmaci a base di metalli, per le quali citotossicit realizzato grazie alla selettiva destinazione di un determinante di la cellula tumorale anzich acidi nucleici non selettivi, mitocondri o proteine comunemente espresse e utilizzati da tutti i tipi di cellule. Un messaggio importante potrebbe essere quello di avere in mente il bersaglio tumorale prima della progettazione della molecola base metallo- modulare il suo comportamento, sia a causa della citotossicit o perch l'abrogazione della sua malignit. Questa strategia particolarmente adatta ai farmaci a base metallica per la terapia del cancro, poich non hanno generalmente un ampio spettro di citotossicit, un'osservazione che eventualmente potrebbe stimolare certo interesse nella inibizione di un singolo bersaglio con elevata specificit. Infatti, i dati sulla cisplatino sono incoraggianti lavoro in questa direzione, come recente prove che dimostrano l'attivit cisplatino come chemioterapia neo-adiuvante per refrattari tripla cancer69 seno negativo e la discussione di nuovi percorsi che regolano cellule di cancro indotta da cisplatino death.70 Questo non il luogo in cui per indicare i percorsi esatti (recettori / chinasi / secondo / terzo messaggeri) per etichettare con farmaci a base di metalli. Nel caso del carcinoma renale, Wutting et al.71 hanno mostrato pi di 135 geni che distinguono metastasi polmonari tra oligometastases (meno di 8 noduli) o polymetastases (pi di 16 noduli) in campioni prelevati da 18 pazienti. Oltre l'ovvio significato per la prognosi, questi geni firme sarebbe un buon esempio di cosa cercare in un tumore che distingue in modo selettivo "sano" da "metastatico" cellule e che potrebbe diventare un bersaglio per i farmaci. Questi farmaci potrebbe aggiungere ulteriori opzioni di trattamento, oltre a quelli di targeting angiogenesi, o inibendo la tirosin-chinasi o mammiferi bersaglio della rapamicina, oggi 72 le terapie mirate disponibile per il carcinoma a cellule renali. Per esempio, nelle parole di Dr Visualizzazione, nella discussione aperta della carta da Jones e Libermann73 concernente il trattamento selettivo delle metastasi tumorali, "... CRCX4 una molecola rilevante perch il ligando naturale CRCX4 SDF-1, che critica per tirare cellule T nel sito del tumore. Studi di inibizione hanno dimostrato che se si inibisce questo percorso, ottenere una migliore infiltrazioni di cellule T nei tumori ", e infiltrazione di linfociti per uccidere i tumori diffusi uno grande sfida per l'eradicazione della metastasi. Questi esempi tra l'altro in letteratura, nonch le attuali tendenze ricerca traslazionale e l'attuazione di "prima nell'uomo" Fase 0 prove, offre molti stimoli per aggiungere i farmaci a base di metalli di il pannello di molecole antitumorali scoperto nella cosiddetta era post-genomica. Forse, con questi cambi di direzione, l'interesse del aziende farmaceutiche potranno montare e farmaci a base di metalli interpreter il ruolo crediamo che meritano nel campo della vita scienze. Studi come quelli di Meggers su TK selettivo inibitori e di Sadler con metallocyclams di cui sopra e quelli metallodrugs catalitici che colpiscono stem-loop IIb di l'interno ribosomiale sito ingresso dell'RNA del virus dell'epatite C, 74 quelli sullo sviluppo di metallodrugs con antiossidante attivit per proteggere le cellule sane esposte a condizioni di stress come quelli della chemioterapia aspecifica, 75 quelle volte a inibire PARP potenzia gli effetti di chemotherapy76 o quelli relativa genomica parassita e ai loro obiettivi biomolecolari per la scoperta di nuovi metallodrug77 antiparassitario 'meccanismo basato' sono certamente buoni esempi del commutatore verso la l'uso post-genomica dei metalli in medicina.