REGULACION DE LA HOMEOSTASIS REGULACION DE LA HOMEOSTASIS DEL CALCIO Y FOSFATODEL CALCIO Y FOSFATO

GUSTAVO F. GONZALESGUSTAVO F. GONZALES

DEPARTAMENTO DE CIENCIAS DEPARTAMENTO DE CIENCIAS BIOLOGICAS Y FISIOLOGICAS. BIOLOGICAS Y FISIOLOGICAS. UNIVERSIDAD PERUANA CAYETANO UNIVERSIDAD PERUANA CAYETANO HEREDIAHEREDIA

Estudio de homeostasis de Estudio de homeostasis de calcio y fosfato;calcio y fosfato;

!! Sistema EndocrinoSistema Endocrino

!! Sistema RenalSistema Renal

!! Sistema Sistema OseoOseo

!! ParatohormonaParatohormona

!! Vitamina DVitamina D

!! CalcitoninaCalcitonina

CONTENIDO DE CALCIO EN EL CONTENIDO DE CALCIO EN EL ADULTOADULTO

!! 1000 a 1500 gramos1000 a 1500 gramos!! 90% ubicado y fijo, principalmente en 90% ubicado y fijo, principalmente en

forma de cristales de forma de cristales de hidroxiapatitahidroxiapatita, en los , en los huesos. huesos.

!! 0.1% (1.3 g) en el líquido extracelular. 0.1% (1.3 g) en el líquido extracelular. !! El calcio de los huesos está en equilibrio El calcio de los huesos está en equilibrio

dinámico permanente con el dinámico permanente con el calcicalcioo del del líquido extracelular.líquido extracelular.

Calcio en plasma: 9Calcio en plasma: 9--10 10 mgmg/100 ml/100 mlIngesta Ingesta Ca Ca y POy PO44: 1 gramo diario: 1 gramo diario

Ditribución del calcio circulante

Proteínas40%

ionizada50%

aniones:sulfato y fosfato

10%

HIPERCALCEMIAHIPERCALCEMIA

!!LetargiaLetargia

!!Hiporeflexia Hiporeflexia (coma y muerte)(coma y muerte)

!!EstreñimientoEstreñimiento

!!Poliuria (resistencia a ADH)Poliuria (resistencia a ADH)

HIPOCALCEMIAHIPOCALCEMIA

!!Contracciones musculares bruscasContracciones musculares bruscas!!Calambres musculares espontáneos Calambres musculares espontáneos

(hasta tetania).(hasta tetania).!!Hormigueo de dedos de manos y piesHormigueo de dedos de manos y pies!!Insensibilidad alrededor de bocaInsensibilidad alrededor de boca!!Signo de Signo de TrousseauTrousseau: espasmo : espasmo

carpopedalcarpopedal!!Signo de Signo de ChvostekChvostek: Espasmo de labio: Espasmo de labio

Efecto del balance ácidoEfecto del balance ácido--básico sobre básico sobre la concentración de calcio ionizadola concentración de calcio ionizado

!! ACIDEMIAACIDEMIA•• Exceso de H+Exceso de H+

•• Más H+ unido a Más H+ unido a

albúminaalbúmina

•• Aumenta Aumenta Ca Ca librelibre

!! ALCALOSISALCALOSIS•• Deficit Deficit de H+ en de H+ en

sangresangre

•• Más CaMás Ca2+2+ ligado a ligado a albúminaalbúmina

•• Menos Menos Ca Ca librelibre

NATREMIA Y CALCIONATREMIA Y CALCIO

!! natremianatremia puede afectar la unión del Calcio puede afectar la unión del Calcio con la albúmina: con la albúmina:

•• hiponatremiahiponatremia menor de 120 menor de 120 mEqmEq/l provoca un /l provoca un aumento del calcio unido a proteínas aumento del calcio unido a proteínas

•• la la hipernatremiahipernatremia mayor de 155 mayor de 155 mEqmEq/l. una /l. una disminucióndisminución del calcio unido a proteínasdel calcio unido a proteínas

BALANCE DE CALCIOBALANCE DE CALCIO

!!Absorción y secreción intestinalAbsorción y secreción intestinal

!!Deposición y resorción óseaDeposición y resorción ósea

!!Excreción urinaria y fecalExcreción urinaria y fecal

INGESTA DE CALCIO: 1 gramo INGESTA DE CALCIO: 1 gramo diariodiario

!! ABSORCION EN ABSORCION EN INTESTINO DELGADOINTESTINO DELGADO::

•• Acción de Vitamina DAcción de Vitamina D33: : 350 350 mgmg por díapor día

!! SECRECION SECRECION PANCREATICA Y PANCREATICA Y GASTROINTESTINAL:GASTROINTESTINAL:150 150 mgmg por díapor día

!! ABSORCION NETA:ABSORCION NETA:•• 200 200 mgmg de calciode calcio

RESORCION OSEARESORCION OSEA

!! Proceso continuo donde hueso viejo es Proceso continuo donde hueso viejo es removido y se incorpora hueso nuevoremovido y se incorpora hueso nuevo

!! Resorción ósea es estimulada por: Resorción ósea es estimulada por: Vitamina DVitamina D33 y PTHy PTH

!! Resorción ósea es inhibida por: Resorción ósea es inhibida por: CalcitoninaCalcitonina

EXCRECION URINARIA DE CALCIOEXCRECION URINARIA DE CALCIO

!! Ingesta: 1 gramo díaIngesta: 1 gramo día

!! Absorción neta: 200 Absorción neta: 200 mgmg por díapor día

!! Excreción renal: 200 Excreción renal: 200 mgmg/día/día•• Filtración Filtración glomerularglomerular

•• Reabsorción tubularReabsorción tubular

BALANCE DEL CALCIOBALANCE DEL CALCIO

!! BALANCE POSITIVOBALANCE POSITIVO

!! Absorción>ExcreciónAbsorción>Excreción

•• Período de Período de crecimientocrecimiento

!! BALANCE NEGATIVOBALANCE NEGATIVO

!! Absorción<ExcreciónAbsorción<Excreción

•• EmbarazoEmbarazo

•• LactanciaLactancia

PARATOHORMONAPARATOHORMONA

!! ACCIONES EN:ACCIONES EN:•• HuesoHueso

•• RiñónRiñón

•• IntestinoIntestino

!! ESTRUCTURA, SINTESIS ESTRUCTURA, SINTESIS Y SECRECIONY SECRECION

•• 84 84 aaaa

•• Tasa basal baja: Tasa basal baja: CaCaΔΔ10 10 mgmg/dl/dl

•• Incremento mIncremento mááximo: ximo: CaCa= 7.5 = 7.5 mgmg/dl/dl

•• SensorSensor de de ↓↓Ca2+ Ca2+ acoplado a acoplado a GsGs y ACy AC

ACCION DE PARATOHORMONAACCION DE PARATOHORMONA

!! EN EL INTESTINOEN EL INTESTINO•• Estimula Estimula 1 1 alfa alfa

hidroxilasa hidroxilasa renalrenal

•• Favorece producción Favorece producción de de Vitamina Vitamina DD33

•• VitaminaVitamina DD33 estimula estimula absorciónabsorción dede calciocalcio

ACCION DE PARATOHORMONAACCION DE PARATOHORMONA

!! EN EL HUESOEN EL HUESO•• OsteolisisOsteolisis dede osteocitoosteocito:: aumenta calcio aumenta calcio

extracelularextracelular

•• Osteoclastos para resorciónOsteoclastos para resorción:: aumenta calcioaumenta calcio yyfosfatofosfato;;

•• aumenta excreción urinariaaumenta excreción urinaria dede hidroxiprolinahidroxiprolina..

•• Tardíamente inhibe osteoblastosTardíamente inhibe osteoblastos

ACCION DE PARATOHORMONA EN EL ACCION DE PARATOHORMONA EN EL RIÑONRIÑON

!! Inhibe reabsorcióin Inhibe reabsorcióin de de fosfatofosfato..

!! Estimula Estimula reabsorción reabsorción de de calciocalcio. .

!! TúbuloTúbulo proximal:proximal:•• LaLa reabsorciónreabsorción dede

calcio siguecalcio sigue alalsodiosodio y agua (67%)y agua (67%)

!! Asa ascendente gruesaAsa ascendente gruesa::reabsorciónreabsorción de ca de ca siguesigue al al Na por coNa por co--transportadortransportador. . Furosemida inhibe Furosemida inhibe coco--transportador transportador ((tto tto de de hipercalcemiahipercalcemia))

!! Túbulo Túbulo distal: Ca distal: Ca reabsorbe independientereabsorbe independientede Na. de Na. Tiazidas inhibe Tiazidas inhibe reabsorción reabsorción de Na yde Na y↑↑CaCa

METABOLISMO DEL FOSFATOMETABOLISMO DEL FOSFATO

!! El El fosfato fosfato en plasma en plasma está está mayormente mayormente librelibre..

!! 70% de 70% de fosfato filtrado fosfato filtrado es es reabsorbido reabsorbido en en TCP.TCP.

!! 15% es 15% es reabsorbido reabsorbido en en T.Proximal Recto.T.Proximal Recto.

!! 15% es 15% es excretadoexcretado

!! PTH PTH inhibe inhibe el coel co--transportadortransportador NaNa--Fosfato Fosfato y y disminuye disminuye reabsorción reabsorción de de fosfatofosfato..

!! PTH es PTH es fosfatúricafosfatúrica..

MECANISMO DE ACCION DE PTHMECANISMO DE ACCION DE PTH

!! PTH se une a receptor en PTH se une a receptor en membrana membrana basolateralbasolateral..

!! Receptores Receptores se se acoplan vía acoplan vía Gs a AC.Gs a AC.

!! AC AC cataliza cataliza a a AMPcAMPc→→ProteProteíína Kinasa na Kinasa AA→→fosforilan proteinasfosforilan proteinas→→Inhiben Inhiben coco--transportadortransportador NaNa--FosfatoFosfato (TCP): (TCP): Fosfaturia Fosfaturia y y aumento aumento de de AMPc urinarioAMPc urinario..

!! TCD: AC TCD: AC →→ AMPcAMPc→→ProteProteíína Kinasana Kinasa AA→→fosforilan proteinasfosforilan proteinas→→ReabsorciReabsorcióón n de Cade Ca

FISIOPATOLOGIA DE PTHFISIOPATOLOGIA DE PTH

!! HiperparatiroidismoHiperparatiroidismo

!! HipoparatiroidismoHipoparatiroidismo

!! SeudohipoparatiroidisSeudohipoparatiroidismo mo o o resistencia resistencia hormonal.hormonal.

!! HIPERPARATIROIDISMOHIPERPARATIROIDISMO

•• Primario Primario (adenomas)(adenomas)

•• Secundario Secundario (a (a

hipocalcemiahipocalcemia))

HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIOHIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO

!! AumentoAumento de de resorción resorción óseaósea..

!! Aumento Aumento de de reabsorción reabsorción renal de renal de CalcioCalcio

!! Aumento Aumento de de absorción absorción intestinal de Ca.intestinal de Ca.

!! Disminución Disminución de de reabsorción reabsorción de de fosfatofosfato

!! ORINA:ORINA: Altas Altas concentraciones concentraciones de:de:

•• FosfatoFosfato

•• AMPcAMPc

•• CalcioCalcio

!! TRATAMIENTO: TRATAMIENTO: Resección QxResección Qx. de las 4 . de las 4 glándulasglándulas..

HIPERPARATIROIDISMO HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIOSECUNDARIO

!! Aumento Aumento de PTH de PTH secundario secundario a a hipocalcemiahipocalcemia: :

•• insuficienciainsuficiencia renal renal crónica crónica oo

•• deficiencia deficiencia de de vitamina vitamina DD

!! Elevación Elevación de PTH y de PTH y niveles bajos niveles bajos o normales de Cao normales de Ca

HIPOPARATIROIDISMOHIPOPARATIROIDISMO

!! Por resección Por resección de de tiroides tiroides o o paratiroidesparatiroides

!! Autoinmune Autoinmune y y congénitos congénitos son son rarosraros

!! ↓↓ resorción ósearesorción ósea

!! ↓↓ reabsorciónreabsorción renal y renal y absorciónabsorción de Cade Ca

!! reabsorciónreabsorción de de fosfatosfosfatos

SEUDOHIPOPARATIROIDISMOSEUDOHIPOPARATIROIDISMO

!! PTH PTH aumentadoaumentado!! HipocalcemiaHipocalcemia!! HiperfosfatemiaHiperfosfatemia!! Osteodistrofia hereditariaOsteodistrofia hereditaria:: talla cortatalla corta,,

cuello cortocuello corto,, obesidadobesidad,, calcificación calcificación subcutáneasubcutánea

!! DefectoDefecto dede proteinaproteina GS enGS en huesohueso yy riñónriñón (Ia)(Ia)!! 1b, 1c, II : receptor, AC, PKA1b, 1c, II : receptor, AC, PKA

VITAMINA DVITAMINA D

!! Mineralización Mineralización del del huesohueso

!! Aumenta Aumenta las las concentraciones concentraciones de Cade Ca2+2+

!! Aumenta Aumenta las las concentraciones concentraciones de de FosfatoFosfato..

!! Ca y Ca y Fosfato sirven Fosfato sirven para para depositardepositar en en hueso hueso recién formadorecién formado

METABOLISMO DE VITAMINA DMETABOLISMO DE VITAMINA D

!! DietaDieta: : ColecalciferolColecalciferol

!! PielPiel: UV: 7 : UV: 7 dehidrocolecalciferoldehidrocolecalciferol

!! HígadoHígado: 25 : 25 hidroxilasahidroxilasa

!! RiñónRiñón: 1 : 1 alfa hidroxilasaalfa hidroxilasa; 24 ; 24 hidroxilasahidroxilasa

!! 1,25 1,25 Vitamina Vitamina D: D: ActivaActiva

!! 24,25 24,25 VitaminaVitamina D: D: inactivainactiva

!! Calcio plasmático Calcio plasmático normal: normal: Activa Activa 24 24 hidroxilasahidroxilasa

Actividad Actividad de la 1 de la 1 alfa hidroxilasa alfa hidroxilasa aumenta aumenta por:por:

!! Baja concentración de caBaja concentración de ca2+2+ plasmáticoplasmático..

!! Incremento Incremento en los en los niveles circulantes niveles circulantes de de

PTHPTH

!! Disminución Disminución en la concentración en la concentración

plasmática plasmática de de fosfatosfosfatos..

ACCION DE VITAMINA DACCION DE VITAMINA D

!! INTESTINOINTESTINO

!! RIÑON RIÑON

!! HUESOHUESO

ACCION DE VITAMINA D EN ACCION DE VITAMINA D EN INTESTINOINTESTINO

!! Aumenta absorción Aumenta absorción de de Calcio Calcio y y FosfatoFosfato

!! Induce Induce síntesis síntesis de de calbindinacalbindina DD--28 K.28 K.•• Proteina citosólicaProteina citosólica

•• 4 4 sitios sitios de de unión unión para para calciocalcio

!! Ca Ca difunde difunde dede luzluz a a célula célula por por gradiente gradiente electroquímicoelectroquímico..

ACCION DE VITAMINA D EN RIÑONACCION DE VITAMINA D EN RIÑON

!! Estimula reabsorción Estimula reabsorción de de calcio calcio y y fosfatofosfato..

ACCION DE VITAMINA D EN HUESOACCION DE VITAMINA D EN HUESO

!! Vitamina Vitamina D y PTH D y PTH actuan actuan de de manera manera sinérgicasinérgica..

!! Estimulan Estimulan la la actividad actividad de de osteoclastos osteoclastos y y resorción ósearesorción ósea..

!! Promueve resorción Promueve resorción de de hueso hueso viejo y viejo y facilita facilita Ca y Ca y fosfato fosfato al al medio extracelular medio extracelular para para formación formación de de hueso nuevo hueso nuevo ((remodelación ósearemodelación ósea).).

FISIOPATOLOGIA DE VITAMINA DFISIOPATOLOGIA DE VITAMINA D

!! RaquitismoRaquitismo: En : En niñosniños. . Insuficiente Insuficiente Ca y Ca y Fosfato Fosfato para para mineralizar hueso mineralizar hueso en en crecimientocrecimiento..

!! OsteomalaciaOsteomalacia en en adultosadultos: : Falla Falla para para mineralizar mineralizar hueso nuevohueso nuevo. Produce . Produce encorvamiento encorvamiento y y adelgazamiento adelgazamiento de de huesos huesos largos.largos.

!! Resistencia Resistencia a a VitVit. D: IRC o . D: IRC o ausencia congénita ausencia congénita de 1 de 1 alfa hidroxilasaalfa hidroxilasa..

CALCITONINACALCITONINA

!! No tiene papel en regular No tiene papel en regular minuto minuto a a minuto minuto la homeostasis del la homeostasis del calciocalcio..

!! La La disminución disminución ((tiroidectomíatiroidectomía) o ) o aumento aumento (tumor) de la (tumor) de la calcitonina alteran calcitonina alteran el el metabolismo metabolismo del del calciocalcio..

!! 32 32 aaaa. . Células parafoliculares Células parafoliculares o C de o C de tiroidestiroides..

!! Aumento Aumento de Ca2+ de Ca2+ estimula secreción estimula secreción de de calcitoninacalcitonina..

ACCION DE LA CALCITONIAACCION DE LA CALCITONIA

!! Inhibir Inhibir los los osteoclastososteoclastos..

!! Inhibir Inhibir la la resorción ósearesorción ósea..

!! Disminuye Disminuye los los niveles niveles de Ca de Ca plasmáticoplasmático..

Calcio y Fosfato en la exposición Calcio y Fosfato en la exposición aguda a la altura aguda a la altura

!! The plasma ionized calcium and plasma phosphate The plasma ionized calcium and plasma phosphate concentration decreased from 1.32 +/concentration decreased from 1.32 +/-- 0.110.11 mmolmmol/1 and /1 and 1.58 +/1.58 +/-- 1.31.3 mmolmmol/1 to 1.20 +//1 to 1.20 +/-- 0.050.05 mmolmmol/1 and 1.47 +//1 and 1.47 +/-- 0.990.99mmolmmol/1 respectively (p < 0.05). Plasma parathyroid /1 respectively (p < 0.05). Plasma parathyroid hormone (PTH) level increased from 4.54 +/hormone (PTH) level increased from 4.54 +/-- 2.12.1 ngng/ml to /ml to 11.19 +/11.19 +/-- 4.314.31 ngng/ml after 48 hours with subsequent /ml after 48 hours with subsequent decline to 2.52 +/decline to 2.52 +/-- 1.71.7 ngng/ml after 96 hours exposure to /ml after 96 hours exposure to high altitude. It may be concluded that the process of high altitude. It may be concluded that the process of acclimatization to sudden exposure to high altitude isacclimatization to sudden exposure to high altitude ischaracterisedcharacterised by fall in plasmaby fall in plasma aldosteronealdosterone and PTH with and PTH with subsequent decrease of related electrolytes (Khan y subsequent decrease of related electrolytes (Khan y colcol, , 1996).1996).

Fosfato y exposición aguda a la Fosfato y exposición aguda a la alturaaltura

!! Exposure of rats to high altitude hypoxia Exposure of rats to high altitude hypoxia causes a rapid decrease in plasma Pi: this causes a rapid decrease in plasma Pi: this change reached the maximum value after change reached the maximum value after exposure to an altitude of 6000exposure to an altitude of 6000--7000 m. 7000 m. (Yoshino y (Yoshino y colcol, 1986), 1986)

Calcio y Fosfato en el nativo de la Calcio y Fosfato en el nativo de la alturaaltura

!! Calcio sérico está más elevado en mujeres Calcio sérico está más elevado en mujeres embarazadas y no embarazadas en la embarazadas y no embarazadas en la altura (8%) (Kametas y col, 2003)altura (8%) (Kametas y col, 2003)

!! Fosfato sérico se encuentra elevado (5%) Fosfato sérico se encuentra elevado (5%) en mujeres de la altura (Kametas y col, en mujeres de la altura (Kametas y col, 2003)2003)