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Riduzione mortalità fegato correlata da 27.4 a 1.9%
Riduzione HCC da 21.8 a 5.1%
Riduzione mortalità per ogni causa da 26 a 8.9%
2
Journal of Viral Hepatitis
pages 26-45, 5 JAN 2015 DOI: 10.1111/jvh.12351
3
Storia precedente
Stadio di malattia
Valutazione OLT?
http://www.hcvguidelines.org
La cirrosi è scompensata?
Child Pugh B or C?
7
Età – albumina
1 punto:
IMA, insufficienza cardiaca, AOCP, cerebrovasculopatia,
demenza, BPCO, connettiviti, malattia peptica, epatopatie
senza ipertensione portale
2 punti:
Emiplegia, malattia renale, diabete con danno d’organo,
neoplasia senza metastasi, linfoma
3 punti:
Cirrosi epatica
6 punti:
Malattia metastatica, AIDS
8 http://touchcalc.com/calculators/cci_js
Pawlotsky JM. Clin Liver Dis. 2003;7:45-66. Kuntzen T, et al. Hepatology. 2008;48:1769-1778.
Bartels DJ, et al. J Infect Dis. 2008;198:800-807.
Antiviral therapy eliminates
sensitive variants Resistant variants expand
Sensitive
virus
Resistant
virus
Antiviral
therapy
9
GENOTIPO
MUTAZIONI AL BASALE
HCV-RNA
FIBROSCAN
MELD, CHILD
ECOGRAFIA: HCC
EGDS: VARICI ESOFAGEE
EMOCROMO, BILIRUBINA, PT/INR, CREATININA,
MDRD (ALBUMINA, AZOTEMIA)
NAIVE/EXPERIENCED
COINFEZIONE
ALTRE PATOLOGIE (CHARLSON COMORBIDITY INDEX)
ALTRI FARMACI (INTERAZIONI FARMACOLOGICHE)
14
Inibitori
proteasi
Inibitori polimerasi NS5A
inibitori Altri
Nucleotide Non
nucleoside
Simeprevir Sofosbuvir Ledipasvir Ribavirina
Paritaprevir/
ritonavir Dasabuvir Ombitasvir
Daclatasvir
www.hcvguidelines.org
15
Tipo SMV/SOF LDV/SOF OMV/PTV/RTV
+ DSV
DCV/SOF
GT1a 24 wks ± RBV
(Q80K) 12 wks 24 wks + RBV
24 wks ±
RBV
GT1b
24 wks ± RBV 12 wks 12 wks
24 wks ±
RBV
AASLD/IDSA. HCV guidelines.
16
Terapia
precedente
SMV + SOF LDV/SOF OMV/PTV/RTV +
DSV
DCV + SOF
PegIFN/RBV
24 wks ± RBV
(GT1a w/out Q80K
or GT1b)*
24 wks or
12 wks + RBV
24 wks + RBV (1a)
12 wks (1b) 24 wks ± RBV
SOF + RBV Non raccomandato 24 wks + RBV Non raccomandato Non raccomandato
PI Non raccomandato 24 wks or
12 wks + RBV Non raccomandato 24 wks ± RBV
SMV + SOF Non raccomandato 24 wks + RBV Non raccomandato 24 wks ± RBV
*Non raccomandato se GT1a positivo per Q80K.
AASLD/IDSA. HCV guidelines. 17
Regime Cirrosi Wks Studio SVR
Ledipasvir/sofosbuvir Yes 24 ION-2 (100%)
Ledipasvir/sofosbuvir Yes 24 SIRIUS (97%)
Ledipasvir/sofosbuvir, RBV Yes 12 SIRIUS (96%)
Sofosbuvir + daclatasvir Mix 24 AI444040 (100%)
Sofosbuvir/daclatasvir, RBV Mix 24 AI444040 (95%)
1. Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-1493. 2. Bourlière M, et al. Lancet Infect Dis. 2015;15:397-404.
3. Sulkowski M, et al. N Engl J Med. 2014;370:211-221.
18
Se danno epatico non severo,
meglio rinviare la terapia
Se cirrosi,
valutare RAVs che riducono la sensibilità
AASLD/IDSA. HCV guidelines.
Trattamento
precedente
DCV + SOF LDV/SOF OMV/PTV/RTV
+ DSV
SMV + SOF
NS5A, cirrosi Non
raccomandato
se no NS5A RAVs:
24 wks + RBV
Non
raccomandato
se NS5A RAVs ma no
NS3 RAVs:
24 wks + RBV
Ledipasvir
Ombitasvir
Daclatasvir
19
NS5A RAVS with < 100 x resistance
Sarrazin C. AASLD 2014. Abstract 1926.
100
80
60
40
20
0
100
80
60
40
20
0
100 83 95
100
65 95 100 100 99
100 92 96 100 96 97
12/
12
24/
29
184/
193
110/
116
11/
17
5/
5
27/
27
44/
46
362/
373
95/
96
6/
6
7/
7
8/
8
24/
25
174/
183
8 Wks 12 Wks 24 Wks
Treatment Naive
Treatment Experienced
12 Wks 24 Wks
SV
R12 (
%)
SV
R12 (
%)
n/N =
n/N =
NS5A RAVS with > 100 x resistance No NS5A RAVs
20
Naive Exp’d 1a + Q80K
1a no Q80K
All pts
97
1. Kwo P, et al. EASL 2015. Abstract LP14. 2. Lawitz E, et al. EASL 2015. Abstract LP04.
SV
R12 (
%)
100
80
60
40
20
0
97 95 96
112/
115
38/
40
44/
46
68/
70 n/N =
Naive Exp’d
Treatment History
HCV GT
1a + Q80K
1a no Q80K
97
150/
155
All pts
88
79 74
92
44/
50
42/
53
25/
34
35/
38
Treatment History
HCV GT
83
86/
103
No Cirrosi (OPTIMIST-1[1]) Cirrosi (OPTIMIST-2[2])
100
80
60
40
20
0
n/N =
21
Mutazioni nella regione NS3 svelata nel 79%
(11/14) dei pz
Osservata in posizione168, R155K,
Lawitz E, et al. EASL 2015. Abstract LP04. 22
Nei pz 1a con cirrosi compensata
se Q80K è presente, consideriamo altra terapia
Ricerchiamo sia nel naïve che nel exp.
Q80K non necessaria:
Pts con GT1b
Pts senza cirrosi
Pts nei quali consideri altri DAAs
AASLD/IDSA/IAS-USA. HCV Guidance. 23
Virologic failure: 1 breakthrough in 24-wk LDV/SOF + RBV due to nonadherence;
11 relapses (7 in 12-wk LDV/SOF, 4 in 12-wk LDV/SOF + RBV)
14% of pts had NS5A RAVs at baseline; 89% of these achieved SVR12;
71% of pts had NS3 RAVs at baseline; 98% of these achieved SVR12
40/ 43
62/ 66
45/ 47
62/ 64
58/ 58
49/ 50
58/ 59
51/ 51
12 Wks 24 Wks
LDV/SOF + RBV LDV/SOF + RBV LDV/SOF LDV/SOF
SV
R12 (
%)
100
80
60
40
20
0
93 94 96 97 100 98 98 100
Failure of pegIFN/RBV
Failure of PI
24
Reddy KR, et al. Hepatology. 2015;62:79-86.
Nessuna differenza sul tasso di SVR condizionata dal sottotipo
100
80
60
40
20
0 Tutti Naive
92 96 98 100
SV
R12 (
%)
118 204 133 58
96 98 97
47 45 33 36
100
Experienced
90 96 98
71 159 100 22
100
12 wks di LDV/SOF
12 wks di LDV/SOF + RBV
24 wks di LDV/SOF
24 wks di LDV/SOF + RBV
n =
25
12 wks di LDV/SOF + RBV
100
80
60
40
20
0
N =
24 wks di LDV/SOF
SV
R12 (
%)
77
97 96
77
Bourlière M, et al. Lancet Infect Dis. 2015;15:397-404.
Precedente terapia con boceprevir, telaprevir, simeprevir
26
Partial Null
OMV/PTV/RTV + DSV + RBV x 12 wks
SV
R12 (
%)
OMV/PTV/RTV + DSV + RBV x 24 wks
Tx Experienced
n/N =
Poordad F, et al. N Engl J Med. 2014;370:1973-1982. Poordad F, et al. EASL 2014. Abstract O163.
GT1b GT1a
Tx Experienced
100 100 100 100 100 100 100 100 100
86
100
92 93 93
80
93
Naive Relapser Partial Null Naive Relapser
100
80
60
40
20
0
27
Sottotipo Cirrosi compensata
Regime Durata,
settimane
GT1a or 1b LDV/SOF 12
GT1a OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 24
GT1b OMV/PTV/RTV + DSV 12
GT1a SMV + SOF ± RBV 24
GT1b SMV + SOF 24
AASLD/IDSA HCV Guidelines. 28
Popolazione Cirrosi compensata
Regime Durata,
settimane
Prior PegIFN/RBV
GT1a or 1b LDV/SOF 24
GT1a or 1b LDV/SOF + RBV 12
GT1a OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 24
GT1b OMV/PTV/RTV + DSV ±RBV 12
GT1a or 1b SMV + SOF ± RBV 24
Prior SOF
GT1a or 1b LDV/SOF ± RBV 24
Prior PI
GT1a or 1b LDV/SOF 24
GT1a or 1b LDV/SOF + RBV 12
AASLD/IDSA HCV Guidelines. 29
Regime
Cirrosi compensata
(Child-Pugh A)
GT2 GT3
SOF + PR 12 wks 12 wks
SOF + RBV† 16-20 wks Non
raccomandato
SOF + DCV 12 wks,
no RBV
24 wks
+ RBV
30
Naive Experienced
Foster GR, et al. EASL 2015. Abstract LO5.
12/
21
18/
22
21/
23
26/
34
17/
36
30/
35
Cirrosi Cirrosi
57
82 91
47
77 86 100
80
60
40
20
0
SV
R12 (
%)
SOF + RBV 16 wks SOF + RBV 24 wks SOF + PegIFN/RBV 12 wks
n/N =
31
Populazione Raccomandato Alternativa
DCV + SOF SOF + RBV SOF + RBV
Naive, no cirrosi 12 wks 12 wks + pegIFN 24 wks†
Naive, cirrosi 24 wks ± RBV 12 wks + pegIFN 24 wks†
P/R failure, no cirrosi 12 wks 12 wks + pegIFN Non raccomandato
P/R failure con cirrosi,
o SOF/RBV failure 24 wks + RBV
† 12 wks + pegIFN
Non raccomandato
Cirrosi scompensata 12 wks +
low-dose RBV Up to 48 wks* Non raccomandato
AASLD/IDSA. HCV guidelines. 32
EASL HCV Guidelines. April 2015.
Regimen HCV Genotype
1a 1b 4 5 or 6
SOF + PR 12 wks 12 wks 12 wks
SMV + PR 12 wks (naive or relapse)
24 wks (partial/null)
12 wks (naive or relapse)
24 wks (partial/null)
Not recommended
LDV/SOF 12 wks + RBV or 24 wks,
no RBV or 24 wks + RBV
if negative predictors
12 wks + RBV or 24 wks,
no RBV or 24 wks + RBV if
negative predictors
12 wks + RBV or 24 wks,
no RBV or 24 wks + RBV if
negative predictors
OBV/PTV/RTV
+ DSV
24 wks
+ RBV
12 wks
+ RBV
Not recommended Not recommended
OBV/PTV/RTV Not recommended 24 wks + RBV Not recommended
SOF + SMV 12 wks + RBV or 24 wks,
no RBV
12 wks + RBV or 24 wks,
no RBV
Not recommended
SOF + DCV 12 wks + RBV or 24 wks,
no RBV
12 wks + RBV or 24 wks,
no RBV
12 wks + RBV or 24 wks,
no RBV
33
Population Regimen Trial Phase SVR12,
%
GT1 HCV + stage 4/5
CKD
12 wks of
grazoprevir/elbasvir C-SURFER[1] III 99
GT3 HCV (treatment-
naive, noncirrhotic or
cirrhotic)
8-12 wks
grazoprevir/elbasvir
+ SOF
C-SWIFT[2] II 91-100
GT1, 4, 6 HCV + HIV
coinfection
12 wks of
grazoprevir/elbasvir C-EDGE[3] III 96
GT3 HCV (treatment-
naive, noncirrhotic)
8 wks of
SOF + GS-5816
± RBV
ELECTRON-
2[4] II 88-100
1. Roth D, et al. EASL 2015. Abstract LP02. 2. Poordad F, et al. EASL 2015. Abstract O006.
3. Rockstroh JK, et al. EASL 2015. Abstract P0887. 4. Gane EJ, et al. AASLD 2014. Abstract 79. 34
Zeuzem Z, et al. EASL 2015. Abstract G07.
SVR12 più bassa se HCV RNA > 800,000 IU/mL
‒ Nessuna differenza significativa in presenza di cirrosi
SVR12 più bassa nei soggetti con mutazione NS5A per < sensibilità a elbasvir
SV
R12 (
%)
All Pts GT1a GT1b GT4 GT6
95 92 99 100 80
299/ 316
144/ 157
129/ 131
18/ 18
8/ 10 n/N =
SVR12 With 12 Wks of Grazoprevir/Elbasvir
100
80
60
40
20
0
Non-virologic failure 4 3 1 0 0
Breakthrough 1 1 0 0 0
Relapse 12 9 1 0 2
35
0
100
80
60
40
20
Ridotto tasso di SVR12 (52.4%) in GT1a se presente al basale la mutazione NS5A
Kwo P, et al. EASL 2015. Abstract P0886.
GZR/EBV GZR/EBV + RBV GZR/EBV + RBV GZR/EBV
92
97/ 105
98/ 104
97/ 105
103/ 106
94 97 92
SV
R12 (
%)
12 Wks 16 Wks
n/N =
Breakthrough 0 0 1 0
Rebound 0 0 2 0
Relapse 6 6 4 0
LTFU/Early DC 2 0 1 3
36
Kwo P, et al. EASL 2015. Abstract P0886.
AEs, % 12 Wks of GZR/EBV (n = 105)
12 Wks of GZR/EBV + RBV
(n = 104)
16 Wks of GZR/EBV (n = 105)
16 Wks of GZR/EBV + RBV
(n = 106)
Serious AE 3.8 2.9 2.9 3.8
Death 0 0 0 0
Discontinued due to AE 1.0 1.0 0 4.6
Hemoglobin < 10 g/dL 0 8.7 0 20.8
Total bilirubin > 5 x baseline
0 0 0 0
Late ALT or AST elevation > 5 x ULN
0 1 4 0
Common AEs*
Fatigue 19.0 26.9 16.2 30.2
Headache 21.0 20.2 19.0 18.9
Nausea 8.6 14.4 3.8 17.0
*Occurring in > 10% of pts.
37
eGFR/CrCl OMV/PTV/RTV +
DSV[1]
LDV/SOF[2] SMV + SOF,[3]
DCV + SOF[4]
RBV[5]
30-50
mL/min
Modifiche non
necessarie
Modifiche non
necessarie
Modifiche non
necessarie
Alternare
200/400 mg die
15-30
mL/min
Modifiche non
necessarie
Sicurezza ed
efficacia non
stabilite
Modifiche non necessarie
per SMV/ DCV;
Sicurezza ed efficacia di
SOF non stabilite
200 mg/die
< 15 mL/min
Emodialisi
Sicurezza ed
efficacia non
stabilite
Sicurezza ed
efficacia non
stabilite
Sicurezza ed efficacia
non stabilite
200 mg/die
16. AASLD/IDSA. HCV guidelines.
38
Le nuove terapie hanno rivoluzionato gli schemi terapeutici
riducendo la durata e migliorando efficacia e tollerabilità
Nei cirrotici è ancora necessaria la RBV o in alternativa
bisogna prolungare la durata della terapia
Alcuni pazienti con GT3 possono ancora avere qualche
difficoltà nel raggiungere la SVR anche se la disponibilità di
DCV ha certamente rappresentato un passo in avanti
Nei pazienti coinfetti le interazioni farmacologiche vanno
attentamente valutate
39