I. Anticoagulantes orales de acción directa, una introducción
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NUEVOS
ANTICOAGULANTES
ORALES
GLENYS PORRAS FDEZ DE CASTRO
MEDICINA INTERNA
HGM
Ninguno.
Trabajo con el HGM en servicio de
hospitalización de Medicina Interna-
Consulta externa Clínica de Oftalmología
San Diego.
Líder en el programa de trombo-profilaxis y
anticoagulación HGM.
CHEST 2012
Medicina General
CHEST 2012
• Conocer los nuevos anticoagulantes que están
disponibles en Colombia.
• Indicaciones y contraindicaciones de cada uno
de los anticoagulantes.
• Dosis de cada uno de los anticoagulantes en
trombo-profilaxis y tratamiento de
anticoagulación.
• Análisis comparativo con warfarina.
OBJETIVOS
CHEST 2012
CASO CLINICO:
• Junio 2015 en el HGM.
• Edad 80 años, femenina, independiente para todas las
actividades básicas.
• Antecedentes patológicos: HTA crónica, diabetes mellitus tipo 2,
Fibrilación auricular, enfermedad renal crónica estadio 2, falla
cardiaca estadio C con FE: 38%, enfermedad de parkinson.
• Tratamiento farmacológico: warfarina 5 mg dia, insulina glargina,
metformina, carvedilol, losartan,omeprazol, atorvastatina,
carbido/levodopa.
Caso Clínico
• Ingresa al servicio de urgencias: desviación de comisura
labial hacia el lado derecho, hemiparesia izquierda,
somnolienta, pero despierta al llamado y colabora con el
interrogatorio, orientada en 3 esferas. Fuerza muscular 2/5 en
miembro superior izquierdo y 1/5 en miembro inferior
ipsilateral.
• Revisión por sistema: Cuadro respiratorio de vías altas con
congestión nasal, rinorrea, en ocasiones con tos sin
expectoración de varios días de evolución, niega fiebre,
escalofríos u otros síntomas asociados.
CHEST 2012
DIAGNOSTICO ?
Enfermedad Cerebro vascular
Isquémica vs Hemorrágica
CHEST 2012
Anticoagulantes
Dabigatran,
Rivaroxaban y Apixaban.
Warfarina
CHEST 2012
Seguridad de los nuevos
Anticoagulantes oral
CHEST 2012
• FIBRILACION AURICULAR NO VALVULAR.
*Prevención de ACV recurrente.
*Prevención de ACV isquémico.
• ENFERMEDAD TROMBOEMBOLICA ( TEP-TVP).
*Prevención de recurrente TEP-TVP.
*Tratamiento agudo de TEP y TVP.
• TROMBOPROXILAXIS EN PROTESIS CADERA Y
RODILLA.
Indicaciones
CHEST 2012
Presentación en Colombia
• DABIGATRAN
150 MG.
110 MG
75 MG
• Boehringer
Ingerheim
Es un inhibidor directo y reversible de la trombina, ejerce su efecto
uniendose directamente a la trombina. Considerada con un perfil
farmacocinetico previsible, un rapido comienzo de accion y un bajo
potencial de interaccion con otros farmacos
Dabigatran
• Rivaroxaban
10 mg
15 mg
20 mg.
• Bayer.
Presentación en Colombia
Es un inhibidor directo del factor Xa, inhibe directamente el
factor directo Xa libre y unido a la fibrina, asi como el factor
directo Xa en el complejo protrombinasa, dando lugar a la
inhibicion de la formacion de la trombina. No posee ningun
efecto directo en la actividad de la trombina. No requiere ajuste
de la dosis segun el sexo, peso ni edad. Su perfil
farmacologico clinico previsible elimina la necesidad de un
monitoreo rutinario de la coagulacion.
Rivaroxaban
• Apixaban
5 mg
2.5 mg
Tabletas.
• Bristol-Myers Squibb.
Pfizer
Presentacion en Colombia
Es un inhibidor selectivo del factor de la coagulacion Xa, oral,
reversible, inhibe el factor Xa libre y unido a coagulos y la
actividad de la protrombinasa, no tiene efecto sobre la
agregacion plaquetaria pero indirectamente inhibe la agregacion
de plaquetas inducidas por la trombina. Es rapidamente
absorbido con concentraciones maximas a las 3 o 4 horas
despues del consume de la tableta.
Apixaban
DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN
Blanco
farmacologico
Trombina (IIa) Factor Xa Factor Xa
Prodroga NO NO NO
Bodisponibilidad 6.5% >80% 45%
Fracción libre en
plasma
~ 65-70% (35%) ~ 5-10% (90%) 13% ( 87%)
T. De accion. 1-4 H 1-4 H. 1-4 H.
Vía de
eliminación
Orina: 90-95%
Fecal: 5-10%
Orina: ~ 70%
Fecal: ~ 30%
Orina: ~ 30%
Fecal: ~ 70%
Dosis 12 horas 24 horas 12 horas
Vida media 12-17 H 5-9 H 9-12 H
• Estudio RE-LY: 18.113 pacientes con FA.
Compararon dosis 110- 150 mg – warfarina.
Variable principal de eficacia la aparicion de Ictus,
episodio embolico sistemico.
• Variable de seguridad la aparicion de hemorragia
grave.
• Alcanzaron criterio de no inferioridad frente a
warfarina.
• Dabigatran 150 mg x 2 al dia, menor tasa de ictus
y episodios embolicos que la warfarina.
• Incidencia de 3.1% de hemorragia grave sin
diferencia importante con warfarina 3.3 %, 14.8 %
hemorragia leve, inferior a la warfarina 16.7%.
• Sangrado grave gastrointestinal grave 1.5% vs
1.0%.
RESUMEN DE ESTUDIOS CLINICOS
DABIGATRAN
Limitacion metodológica: rama abierta y excluir pacientes que
habitualmente reciben algún tratamiento con AK, entre ellos haber
tenido ictus reciente, compromete la validez externa del estudio.
Depender del control del INR por centro ; < 66%.
No exige un control periódico de INR ni ajuste de dosis, menor
riesgo de interacciones con algunos componentes dietarios y
medicamentos.
Ausencia de un antídoto ?.
Dabigatran
• Estudio RECOVER. Compara seguridad y eficacia de dabigatran vs
warfarina en tromboembolismo.
• Reclutaron pacientes de 228 hospitales de 29 países.
• Estudio de no inferioridad y de seguridad, aleatorizado, tratar 2564
pacientes ( 1274 dabigatran y 1265 warfarina).
• Seguimiento, compararon eficacia, no hubo diferencia con
relación a prevención de tromboembolismo recurrentes o mortales.
• Numero de fallecidos y SCA fue similar.
• Tasas de sangrado mayores fue similar.
• Efectos colaterales sin diferencia significativa
Dabigatran
RE-VOLUTION- RE MODEL Y RE-NOVATE, dabigatran fue
aprobado para la prevencion del tromboembolismo venoso
primario en pacientes sometidos a reemplazo total de rodilla o de
cadera. El estudio RE-NOVATE II, ha confirmado la eficacia y la
tolerabilidad de dabigatran etexilato en los pacientes con RTC y
en el estudio RE-MOBILIZE se ha investigado en forma adicional
el uso de dabigatran etexilato en pacientes tras el RTR.
Dabigatran
ROCKET AF, compararon warfarina – rivaroxaban
en FA no valvular: compara la eficacia y la
seguridad del rivaroxaban administrando una vez al
dia vs warfarina en la prevencion de ACV y embolia
sistemia periferica en paciente de alto riesgo con
fibrilacion auricular no valvular.
Estudios clínicos de
Rivaroxaban
Es un estudio aleatorizado, doble ciego, de doble simulacion, de
grupo paralelo, control activo y conducido por evento, realizado en
14264 pacientes, que incluyo paciente con alto riesgo de
embolismo con clasificacion CHADS2 de 2 o mas, la mayoria con
puntaje de 3.
Cumplio el objetivo demostrando la no inferioridad como punto
primario. No hubo diferencias significativas entre grupos respecto al
riesgo de hemorragias graves, hubo menos hemorragia
intracraneales y mortales en el grupo tratado con rivaroxaban.
Rivaroxaban
La evidencia de la eficiacia estudio RECORD.
Incluye 4 ensayos clinicos en fase III que reunen
aproximadamente 12.500 pacientes. Los ensayos clinicos
RECORD 1,2,3 y 4 son multinacionales, prospectivos, paralelos,
aleatorizados, doble ciego.
Los estudios 1,2 y 3 se realizaron comparando rivaroxaban 10 mg
dia iniciando 6-8 horas despues de la cirugia, versus 40 mg
diarios de enoxaparina via subcutena, iniciando 12 horas despues
de la misma.
Rivaroxaban
• El estudio 4, compare rivaroxaban 10 mg dia, iniciando 6-8
horas despues de la cirugia vs 30 mg de enoxaparina iniciando
12 a 24 horas despues de la cirugia (esquema profilaxis
norteamericano).
• RECORD 1 y 2 : artroplastia total de cadera.
• RECORD 3 Y 4 :artroplastia de rodilla.
• Se demostro ser mas efectivo el rivaroxaban que la
enoxaparina para prevenir tromboembolismo venoso.
• Punto final de seguridad la incidencia de sangrado mayor no fue
significativamente diferente entre las dos tromboprofilaxis.
Rivaroxaban
• EINSTEINS DVT- PE : Variable principal de eficacia
es la presencia de ETV sintomática y recurrente, EP
fatal o no fatal.
• Dos estudios aleatoria, abiertos, ciegos,
evaluaciones independientes, 6200 pacientes,
duración de tratamiento predefinido 3,6,12 meses.
• Rivaroxaban 15 mg x 20 dias + 20 mg dia por el
tiempo de tratamiento predefinido.
• Enoxaparina 1 mg/k/cada 12 horas x 5 dias +
warfarina INR entre 2-3.
Rivaroxaban
EINSTEIN EP, la variable principal de seguridad fue la hemorragia
mayor, que se produjo en 4/598 (0,7%) pacientes en el grupo con
rivaroxaban y en ninguno de los pacientes del grupo con placebo.
Ninguno de los casos de hemorragia mayor en el grupo con
rivaroxaban se produjo en un órgano crítico, aunque se asociaron
a un descenso de la hemoglobina ≥2 g/dl, transfusiones de ≥2
unidades, o ambos.
Los eventos más comunes de hemorragia no mayor clínicamente
relevante en el grupo con rivaroxaban fueron hematuria (9/32),
epistaxis (8/32) y hemorragia rectal (7/32); se produjo un evento
de hemorragia gastrointestinal (1/32).
Rivaroxaban
En fibrilacion auricular no valvular : ARISTOTLE Y AVERROES,
del cual se incluyeron 11284 pacientes expuestos a apixaban 5
mg cada 12 horas y 602 pacientes expuestos a 2.5 mg cada 12
horas.
En el studio ARISTOTLE, la duracion media de la exposicion fue
de 89.2 semanas para apixaban y 87,5 semanas para warfarina,
El numero de años de exposicion total para los paciente fueron
15534 para apixaban y 15184 para warfarina.
Apixaban
La incidencia total de reacciones adversas relacionadas con
hemorragia fue numericamente menor en pacientes con apixaban
en comparacion con warfarina en el estudio ARISTOTLE ( 24.3%
Vs 31.0%).
Fue similar en pacientes bajo tratamiento con apixaban
comparados con ASA del 9,6 % vs 8,5% en el estudio
AVERROES.
APIXABAN
El estudio para enfermedad tromboembolica en reemplazo total de
rodilla y cadera con un total de 8464 pacientes, fueron asignados
aleatoriamente en dos grupos pivotales que se comparaban
apixaban 2.5 mg 2 veces al dia o enoxaparina 40 mg dia, incluidos
en este total 1262 pacientes de 74 años o mas, 1004 pacientes.
Apixaban
El estudio ADVANCE 3 incluyo 5407 sometidos a reemplazo
de cadera y el estudio ADVANCE 2 incluyo 3057 de reemplazo
de rodilla, la primera dosis de apixaban fue administrada 12 a
24 horas despues de la cirugia, mientra que la enoxaparina se
inicio 9 a 15 horas antes de la cirugia, el estudio duro 32 -38
dias en el estudio ADVANCE 3 y durante 10-14 dias en el
ADVANCE 2.
Apixaban
1. Indicaciones.
2. Contraindicaciones.
3. Riesgos de sangrado.
4. ACV recurrente.
5. Sangrado Digestivo.
6. Falla renal moderada- severa.
7. Dosificación.
CUAL UTILIZAR ?
1. F. Auricular.
2. TVE.
3. TVP.
4. Profilaxis de trombo-embolismo en
artroplastia de cadera y rodilla.
INDICACIONES
1. Falla renal severa.
2. Alto riesgo de sangrado ( vigilancia
estricta pero no contraindica) o
sangrado activo.
3. Falla hepatica Child C, falla hepatica
severa.
4. Prevencion con las interacciones
medicamentosas.
5. Concomitancia con otros
anticoagulantes.
CONTRAINDICACIONES
INHIBIDORES:
Antifungicos: ketoconazol, Itraconazol,
Voriconazol, Posaconazol, Fluconazol.
Inibidores proteasas: Ritonavir,
Lopinavir/ritonavir, Indinavir/ritonavir.
Inmunosupresores: Cyclosporina y
Tacrolimus.
Otros: Claritromicina.
INDUCTORES:
Antiepilepticos: Fenitoina,
carbamazepina.
Otros: Rifampicina
Interacciones
Medicamentosas
• OBRI 1998.
• Kuijer 1999.
• HEMORRH2AGES 2006.
• Shireman 2006.
• HAS-BLEED 2010.
• ATRIA 2011.
Riesgo de Sangrado
• Prevalencia de 1-2% de la población,
5% en las personas mayores de 65
años.
• Su prevalencia se doblara en los
próximos 50 años.
• La F.A. Se incrementa 5 veces el riesgo
cardioembolico y explica el 20% de los
ACV.
• Los ACV asociados a FA tienden a ser
mas severos y discapacitantes.
FIBRILACION AURICULAR
CHA2DS2-VASc PUNTAJE HAS-BLED PUNTAJE
Falla cardiaca/disfuncion VI
1 HTA/S > 160mmHg 1
HTA 1 FuncionHepatica/Renalanormal
1 a 2
Edad >75 años 2 ACV 1
Diabetes mellitus 1 Historia de sangrado
1
ACV-TIA 2 INR labil(TTR<60%) 1
Enfermedad vascular ( IAM-EAOC-Placa aortica)
1 Edad (> 65 años, condicion fragil)
1
Edad 65-74 años 1 Drogas( antiagregante,
1
Genero 1 AINE-alcohol
EFICACIA DE LA WARFARINA
62 %
ACV
62 %
ACV
26%
MUERTE
26%
MUERTE
SANGRADO CEREBRAL
SANGRADO CEREBRAL
FARMACOCINETICA IMPREDECIBLE FARMACODINAMIA
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS VENTANA TERAPEUTICA ESTRECHA
INCONVENIENTE DE LA WARFARINA
EFECTO RESULTADO
D 150 D 110 Rivaroxaban Apixaban
NO INFERIOR x x x x
Red. ACV hemorragico
x x x x
Red. ACV isquemico
x
Red. mortalidad
x x
Red. Sangrado mayor
x x
Aumento sangrado GI
x x
Incremeto de IAM
x x
NUEVOS ANTICOAGULANTES VS
WARFARINA
STROKE EMBOLISMO MAJOR BLEEDING
THERAPY CHADS2 CHA2DS2VAS HAS-BLED
NO THERAPY 9.9% 10% 0.6%
ASA 7.7% 7.8% 1.1%
ASA+CLOPI 5.5% 5.6% 3.8%
WARFARINA 3.3% 3.3% 3.8% 9.4%
DABIG 110DABIG 150
3.3%2.1%
3.3%2.1%
3.0%3.8%
7.5%9.4%
RIVAROXABA 3.3% 3.3% 3.8% 9.4%
APIXABAN 2.6% 2.6% 2.6% 6.4%
Percent per year
• La incidencia es 1-2 x 1000 habitantes años en los países
occidentales.
• TEV es la segunda causa de prolongación de la
hospitalización.
• TEV es la tercera causa mas común de muerte
relacionada a enf. Vascular.
• 39.000 muertes anuales por TEP en Colombia.
ENFERMEDAD
TROMBOEMBOLICA
AMPLIFY-EXT EINSTEIN-EXT REMEDY RESONATE
Muestra 1669 1196 2856 1343
Tratamiento Apixaban 2.5 x2.Apixaban 5 x2. vs placebo
Rivaroxaban 20 mg vs placebo
Dabigatran 150 mg x2 vs warfarina
Dabigatran 150 mg x2 vsplacebo
Diseño doble ciego randomi zado
T. seguimiento 12 meses 6-12 meses 6-36 meses Hasta 12 meses
Punto primario ETV Recurrente O muerte Relaciona ETV
Seguridad Primario: Sangradomayor
NAOC en prevención
secundaria
Tto prolongadoTto prolongado
3 veces mayor riesgo de sangrado
3 veces mayor riesgo de sangrado
5 veces menor riesgo de
recurrencia
5 veces menor riesgo de
recurrencia
Prevencion de TEV
Recurrente
Meta- analisis de 8 estudios con 2.994
pacientes con TEV sintomatico que
compararon diferentes duraciones de
tratamieno con VKAs.
Para muchos pacientes, prolongar el
tratamiento mas de 6 meses, sobrepasa el
riesgo de sangrado vs beneficio de
prevenir la recurrencia.
Riesgo vs beneficio de anticoagulación
prolongada
Dosificacion de NAOC
CHEST 2012
• Fibrilación auricular:
150 mg cada 12 horas ( alto riego de evento cardioembolico,
recurrente,110 mg cada 12 horas
(ajustado a función renal, pacientes mayores de 75 años y
ajustado en pacientes con alto riesgo de sangrado).
• Enfermedad tromboembolica:
HBPM 5-10 dias y luego 150 mg cada 12 horas.
• Profilaxis TVE cadera y rodilla:
110 mg 1 a 4 horas y luego 220 mg dia.
Dosificación Dabigatran
• FIBRILACION AURICULAR:
20 mg dia ( funcion renal >50 ml/min).
15 mg dia( ajustado funcion renal anormal leve a
moderada > 30 ml/min- 49 ml/min).
• ENFERMEDAD TROMBOEMBOLICA:
15 mg cada 12 horas por 20 dias.
20 mg dia despues de la tercera semana (funcion
renal >50 ml/min).
15 mg dia despues de la tercera semana ( funcion
renal >30-49 ml/min).
• RTR y cadera:
10 mg dia.
Dosificacion de Rivaroxaban
• FIBRILACION AURICULAR.
5 mg cada 12 horas.
2.5 mg cada 12 horas ( 2:3 criterios; edad > 80 años,
creatinina 1.5 mg/dl, peso < 60 kg).
• ENFERMEDAD TROMBOEMBOLICA
10 mg cada 12 horas x 7 dias y lueg 5 mg cada 12 horas
o 2.5 mg de acuerdo a 2:3 criterio.
• ETV en RTCadera Y Rodilla:
2.5 mg cada 12 horas inicarlo 12 a 24 horas pop.
Dosificación Apixaban
Individualizar cada paciente con su patología, evaluar
sus riesgos de sangrado y sus comorbilidades.
Escoger el anticoagulante de acuerdo a cada paciente
( todos tienen indicaciones de preferencia).
Warfarina tiene indicaciones por eficacia y seguridad.
Tener alternativas terapéuticas.
Conclusiones
Bibiliografia: CHEST 2012.
J. Intern Med 2012; 271:554-565.
European Heart Journal (2013)34,1041-1049.
AHA/ACC/HRS 2014, Guidelines for th mangement of patients with
Atrial fibrilation.
Coopens M. Et al. Eur Heart j. 2012; 284: 79-84.
Ann Intern Med.2007; 146:857-867.
JACC. 2006; 48:854-906.
NJM dabigatran vs warfarina in patientes wich atrial fibrilation.
Rivaroxaban vs warfarina in Nonvalvular atrial fibrillation.
Apixaban vs warfarina in patients with atrial fibrillation.
S. Rosario et al./ International journal of cardiology 174 (2014) 471-
483.
Connolly S. Et al NEJM 2009; Patel M et al NEJM 2011; Graner et al
NEJM 2011.
J. Intern Med. 2012; 271: 554- 565.
DANE; colombia 2012.
N Engl J. Med 2009:361:2342-52.
Nejm; July1, 2013.
Hutten BA & Prins MH. Cochrane database Syst Rev 2011;3.
GRACIAS !
Por la atención