Mortalitäts-Studien bei Herzinsuffizienz Placebo kontrollierte Studien bei Herzinsuffizienz

NYHA-Stadium II-IV:

US-StudienprogrammCIBIS-II

MERIT-HFCOPERNICUS

Von der Kontraindikation zur Standardtherapie

Pharmacological Differences Within the Pharmacological Differences Within the Blocker Class Blocker Class

Agents currently evaluated for heart failureAgents currently evaluated for heart failure

11 22 11 Ancillary Ancillary

blockadeblockade blockadeblockade blockade ISA effects*blockade ISA effects*

CarvedilolCarvedilol ++++++ +++ ++++++ +++ - +++- +++

MetoprololMetoprolol ++++++ - - -- -- --

BisoprololBisoprolol ++++++ - - -- -- --

BucindololBucindolol ++++++ +++ -+++ - ++++ --

*anti-oxidant, anti-endothelin, anti-proliferative *anti-oxidant, anti-endothelin, anti-proliferative

lack lack of of 11 receptor upregulationreceptor upregulation

Die frühen Herzinsuffizienz Studien NYHA-Stadium II-III

US-Carvedilol Studienprogramm inkl. MOCHA-Studie 1996

CIBIS-II 1999 (Bisoprolol) MERIT-HF 1999 (Metoprolol)

Carvedilol

Placebo

Überleben

Tage0 50 100 150 200 250 300 350 400

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

Risiko Reduktion=65%p<0.001

Packer et al (1996)Packer et al (1996)

CIBIS-II Investigators (1999)CIBIS-II Investigators (1999)

0 200 400 600 800

1.0

0.8

0.6

0

Bisoprolol

Placebo

Tage)

p<0.0001

Überleben

Risiko Reduktion=34%

The MERIT-HF Study Group (1999)The MERIT-HF Study Group (1999)

Monate

Mortalität (%)

0 3 6 9 12 15 18 21

20

15

10

5

0

Placebo

Metoprolol CR/XL

p=0.0062

Risiko Reduktion=34%

US Carvedilol Programme

ß-Blockade bei ß-Blockade bei HerzinsuffizienzHerzinsuffizienz

Senkung der Senkung der GesamtmortalitätGesamtmortalität

CIBIS-II MERIT-HF

Carvedilol Dosis-Wirkungsstudie (MOCHA) Wirkung auf Mortalität und Morbidität

Placebo (n=84); Carvedilol (n=261)Patienten erhielten Diuretika, ACE-Hemmer ±digoxin; Follow-up 6 Monate; †Mortalität war kein definierter Endpunkt

*p=0.07 vs Placebo

**p<0.05 vs Placebo

0

0.1

0.2

0.3

0.4

Mit

tler

e A

nza

hl/P

atie

nt

Kardiovaskuläre Hospitalisierung

p=0.01

Placebo 6.25 12.5 250

4

8

12

16

Mo

rtal

ität

(%

)

Mortalität†

p<0.001

****

**

** *

**

Bristow et al (1996)

Carvedilol (mg bid)Carvedilol (mg bid)

Placebo 6.25 12.5 25

Carvedilol (mg bid) (n=261)

Placebo(n=84)

0

1

2

3

4

5

6

7

8LVEF (EF units)

MOCHA†

p<0.001

Patienten erhielten Diuretika, ACE-Hemmer ±Digoxin; Follow-up 6 Monate; †Multicenter Oral Carvedilol Heart Failure Assessment

*p=0.05 vs Placebo

Wirkung von Carvedilol auf LVEF

256.25 12.5

Bristow et al (1996)

MOCHA-Studie – Diabetes MellitusEinfluss von Carvedilol auf die Veränderung der LVEF bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit und ohne Diabetes mellitus

-2

0

2

4

6

8

10

12

Placebo Carvedilol2x12.5mg

Carvedilol 2x25mg

Ve

rän

de

run

g d

er

LV

EF

in

%

Diabetes (n=82)

kein Diabetes(n=179)

Nach Bristow et al Circulation 94/8 (1996) Suppl.1 p664

MOCHA-Studie – Diabetes Mellitus Einfluss von Carvedilol auf die Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit und ohne Diabetes mellitus

0

5

10

15

20

25

30

35

Placebo Carvedilol2x12.5mg

Carvedilol 2x25mg

Mo

rta

litä

tsra

te i

n %

Diabetes (n=82)

kein Diabetes(n=179)

Nach Bristow et al Circulation 94/8 (1996) Suppl.1 p664

CIBIS Investigators and Committees (1994)CIBIS-II Investigators and Committees (1999)

Waagstein et al (1993)MERIT-HF Study Group (1999)

Zieldosis und erreichte Dosis in den wichtigsten –Blockerstudien bei HI

Zieldosis Erreichte (mg) Dosis (mg)

CIBIS 5 3.8

CIBIS-II 10 7.5

MDC 100–150 108

MERIT-HF 200 159

US Carv.-Studien 50–100 45

ANZ Studie 50 41

Bisoprolol

Metoprolol

Carvedilol

Verträglichkeit der -Blockade in klinischen Studien

Carvedilol (COPERNICUS)

00 2020 4040 6060 8080 100 %100 %

Bisoprolol (CIBIS II)

Metoprolol (MERIT-HF)

Carvedilol (US Carvedilol)

% der Patienten welche die Zieldosis erreichten:% der Patienten welche die Zieldosis erreichten:

Effekt der Blockade auf Gesamtmortalität je nach Geschlecht und Diabetes-Status

Kein Diabetes

Diabetes

Relatives Risiko und 95% Konfidenzintervalle

0 0.25 0.5 0.75 1 1.25 1.5 1.75 2

MERIT-HF US Carvedilol trials*

Frauen

Männer

*Not a planned endpoint

ß-Blocker bei Herzinsuffizienz (NYHAII-III)Einfluß auf Mortalität :

-100

-80

-60

-40

-20

0

Gesamtmortalität -34 -34 -65

plötzlicher Herztod -41 -44 -55

letale CHF Dekomp. -49 -26 -79

MERIT CIBIS-II US-Carvedilol

n.s.

ß-Blocker bei Herzinsuffizienz (NYHAII-III) Einfluss auf die Hospitalisierungsrate:

-60%

-50%

-40%

-30%

-20%

-10%

0%

US-Carvedilol -29% -53% -30%

CIBIS-II -20% -32% N/A

MERIT-HF -11% -30% -16%

alle Hosp. CHF-Hosp. kardiovask. H.

Reduktion der Hospitalisierungen pro Patient als Maß für Kosteneffektivität

-25%-30%

-53%

-11%-16%

-30%

Alle Ursachen kardiovaskulär HI-Verschlechterung

Carvedilol (US Trial Program) Metoprolol (MERIT-HF)

MERIT-HF: calculated from Hjalmarson, JAMA 2000

US carvedilol: Vera et al Value in Health, abstract submitted

Veränderung LVEF:4 direkte Vergleichsstudien

2

4

6

8

10

Carvedilol Metoprolol

D L

VE

F U

nit

s

Veränderung LVEF:15 Placebo-kontrollierte Studien

2

4

6

8

Carvedilol Metoprolol

D L

VE

F U

nit

s

Betablocker Metaanalyse bei Herzinsuffizienz

Stärkere Verbesserung der Herzleistung durch Carvedilol

Veränderung der LV-Auswurffraktion als Marker für die Herzfunktion unter der Therapie mit Dilatrend (Carvedilol) bzw. Metoprolol. Daten aus einer Metaanalyse von 4 direkten Vergleichsstudien bzw. 15 Placebo-kontrollierten Studien (Veränderung gegen Placebo) zwischen Carvedilol und Metoprolol

P=0,0002P=0,009

Nach M. Packer, Am Heart J 2001; 141:899-907Nach M. Packer, Am Heart J 2001; 141:899-907

COPERNICUSCOPERNICUSCarvedilol bei schwerer Herzinsuffizienz Carvedilol bei schwerer Herzinsuffizienz

CCarvedilarvedilool l PProsprospeective ctive RRaanndomdomiizedzedCCumumuulative lative SSurvival Trialurvival Trial

M. Packer 2001M. Packer 2001

Untersuchung der Wirkung von Carvedilol bzw. Placebo

zusätzlich zur Standardtherapie auf die Gesamtmortalität

bei Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz Erste randomisierte, Placebo-kontrollierte, Multicenter-

Studie bei Patienten mit schwerer ischaemischer oder nicht-

ischaemischer Kardiomyopathie (NYHA IV)

Ziele und Design

COPERNICUS

Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial

Packer, M. N Engl J Med 2001;344:1651-8

2.289 Patienten wurden 1:1 randomisiert:

Carvedilol Placebo

initiale Dosis 3.125 mg 2 x tgl.; Verdoppelung der Dosis alle 2 Wochen bis zur Zieldosis von 25 mg 2 x tgl bzw. bis zur höchsten verträglichen Dosis

Randomisierung

COPERNICUS

Packer, M. N Engl J Med 2001;344:1651-8

Gesamt- 0.65 0.00014mortalität

18.5% 11.4%(0.52, 0.81)

HazardLog-rank

Placebo Carvedilol rationominalp-value

Primärer Endpunkt

COPERNICUS - schwere Herzinsuffizienz

Packer, M. N Engl J Med 2001;344:1651-8

00

% Ü

ber

leb

end

e

3 6 9 12 15 18 21Monate

100

90

80

60

70p=0.0001335% Risiko Reduktion

Carvedilol

Placebo

Gesamtmortaliät

Packer, M. N Engl J Med 2001;344:1651-8

COPERNICUS - schwere Herzinsuffizienz Einfluß auf Mortalität:

.

0 2 4 6 8

20

10

0

Wochen nach Randomisierung

% P

atie

nten

mit

Ere

igni

s30

Placebo

Carvedilol

COPERNICUS: frühe Wirksamkeit Tod, Hospitalisierung oder Therapieabbruch während der ersten 8 Wochen

3.125 mg2 x tgl.

6.25 mg2 x tgl.

12.5 mg2 x tgl.

25 mg2 x tgl.

nach H. Krum et al.

JAMA 2003;289:712-718

Trial n Hazard Ratio (95% CI)

MERIT-HF 3,991 0.66 (0.53-0.81)

US Carvedilol Prog 1,094 0.35 (0.20-0.61)

CIBIS II 2,647 0.66 (0.54-0.81)

BEST 2,708 0.90 (0.78-1.02)

COPERNICUS 2,289 0.65 (0.52-0.81)

Senkung der Mortalität in -Blocker-Studien bei Herzinsuffizienz

Packer et al. NEJM 1996; CIBIS II Invest. Lancet 1999; MERIT-HF Study Gp. Lancet 1999Packer et al. NEJM 1996; CIBIS II Invest. Lancet 1999; MERIT-HF Study Gp. Lancet 1999

BEST Investigators. Lancet 1999; Packer et al. NEJM 2001BEST Investigators. Lancet 1999; Packer et al. NEJM 2001

00 0.20.2 0.40.4 0.60.6 0.80.8 11

Mild

to

Mo

der

ate

Mild

to

Mo

der

ate

Sev

ere

Sev

ere

Hazard Ratio

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2

Niedrige Dosis

Mittlere Dosis

Gesamtmortalität

Mortalität oderHI Hospitalisierung

Mortalität oderkardiovask. Hospitalisierung

Mortalität oderalle Hospitalisierungen

Hohe Dosis

COPERNICUS Risikoreduktion eines klinischen Ereignisses durch Carvedilol, in Relation zur ACEI-Dosis

Risikoreduktion Risikoerhöhung

Alle Patienten Hochrisiko Subgruppe

15

6.4

% P

atie

nte

n

10

5

0

5.1

11.4

8.8

Placebo

Carvedilol

COPERNICUS: Woche 1 bis 8

Verschlechterung der Herzinsuffizienz als Nebenwirkung häufiger unter Placebo!

nach H. Krum et al. JAMA 2003;289:712-718

5.8%5.8%

41.6%41.6%

20.6%20.6%

20.4%20.4%

11.5%11.5%

85-95 mm Hg85-95 mm Hg(n = 132)(n = 132)

96-105 mm Hg96-105 mm Hg(n = 264)(n = 264)

106-115 mm Hg106-115 mm Hg(n = 468)(n = 468)

> 125 mm Hg> 125 mm Hg(n = 953)(n = 953)

116-125 mm Hg116-125 mm Hg(n = 472)(n = 472)

COPERNICUS: systol. Blutdruckverteilung zu Studienbeginn

COPERNICUS: Therapieeinfluss auf Blutdruck Veränderung des systolischen BD nach Auftitration in Subgruppen nach Ausgangswert

Placebo Carvedilol

+8

+4

0

-4

-8

-12

Ver

änd

eru

ng

SB

D (

mm

Hg

)

85-95mm Hg

96-105mm Hg

106-115mm Hg

116-125mm Hg

> 125mm Hg

Rouleau JL et al. JACC 2002Ausgangswert SBD

Therapieabbrüche

COPERNICUS - schwere Herzinsuffizienz

100

% T

her

apie

abb

rüch

e

80

60

40

203 90 6 21181512

Carvedilol

Placebo

Hochrisiko Subgruppe: Kürzliche oder wiederholte HI-Dekompensation, EF=20%

Monate

40

30

10

20

00 3 6 9 12 15 18 21

Carvedilol

Placebo

Alle Patienten

Diff.: P=0.02

Monate

Packer, M. N Engl J Med 2001;344:1651-8

p=NS

% T

her

apie

abb

rüch

e

0 3 6 9 12 15 18 21

Metoprolol

Placebo

Monate

40

30

10

20

0

MERIT-HF Herzinsuffizienz Patienten NYHA II-IIIDauerhafte Therapieabbrüche

Hjalmarson, A. JAMA 2000;283:1295-1302

0 5 10 15 20

US Carvedilol /NYHA II-III

MERIT-HF / NYHA II-III

CIBIS-II / NYHA II-III

COPERNICUS /NYHA IV

% TherapieabrüchePlacebo Betablocker

Therapieabbruchrate von Betablockern im Vergleich zur Placebogruppe in klinischen Prüfungen nach NYHA-Stadium

COPERNICUS, N Engl J Med 2001;344:1651-8, US-Carvedilol, N Engl J Med 1996;334:1349-55; MERIT-HF, JAMA 2000;283:1295-1302; CIBIS-II, Lancet 1999;353:9-13

COPERNICUS Reduktion der Hospitalisierungen / Spitalstage unter Carvedilol im Vergleich zu Placebo

-27%

-20%

-9%

-30%

-25%

-20%

-15%

-10%

-5%

0%Spitalstage gesamt

AnzahlHospitalisierungen

Tage im Spital proHospitalisierung

Red

ukt

ion

geg

enü

ber

P

lace

bo

Packer, ACC 20.03.2001

• weniger Hospitalisierungen• weniger Spitalstage• weniger Kosten

COPERNICUS

-27%

-20%

-9%

-30%

-25%

-20%

-15%

-10%

-5%

0%

Spitalstage gesamtAnzahl

HospitalisierungenTage im Spital proHospitalisierung

Red

uktio

n ge

genü

ber

Pla

cebo

Packer, ACC 20.03.2001

• weniger Hospitalisierungen• weniger Spitalstage• weniger Kosten

Herzinsuffizienz Therapie: Effizienz im VergleichNNT* - Number Neaded to Treat for one year to save one life

15 15

27

23

0

5

10

15

20

25

30

Carvedilol(COPERNICUS)

Carvedilol (US-Studienprg)

Metoprolol(MERIT-HF)

Bisoprolol (CIBIS-II)

*NNT= Wie viele Patienten muss man 1 Jahr behandeln, um einen Todesfall zu verhindern? Nach Böhm, M. Therapiehandbuch Carvedilol, Thieme Verlag 2001, p114

NYHA IVNYHA IV NYHA II-IIINYHA II-III NYHA II-IIINYHA II-III NYHA (II-) IIINYHA (II-) III

Zusammenfassung

COPERNICUS zeigt, dass Carvedilol nicht nur - wie schon früher bewiesen - bei leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz sicher und hochwirksam ist, sondern selbst bei schwerer Herzinsuffizienz

COPERNICUS klärt nicht die Frage, ob konventionelle Betablocker bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz sicher und effektiv sind

Die Verträglichkeit der Therapie mit Carvedilol war ausgezeichnet, in der Placebogruppe waren mehr schwere Nebenwirkungen und Therapieabbrüche zu verzeichnen als unter Dilatrend

Schlussfolgerung

-Blocker haben eine zum Teil stark unterschiedliche Pharmakologie; Studienergebnisse mit einer Substanz können daher nicht auf alle anderen übertragen werden; Substanzen mit ISA sollten generell nicht verwendet werden.

Carvedilol, Metoprolol und Bisoprolol sind die einzigen Beta-Blocker, deren prognostischer Vorteil in randomisierten Studien nachgewiesen wurde

Nur für Carvedilol liegen eigene Studienergebnisse auch für die beginnende (CAPRICORN) und die schwere Herzinsuffizienz (COPERNICUS) vor