Qualitätszirkel pharmaSuisse Studien KVS III Niedermolekulare Heparine (NMH): Fondaparinux-Studie...

Qualitätszirkel pharmaSuisse

Studien KVS III

Niedermolekulare Heparine (NMH):

• Fondaparinux-Studie (Folie 161)

Orale Faktor Xa-Inhibitoren:

• Rivaroxaban-Studien (Folien 167-180)

• Apixaban-Studien (Folien 185-196)

Spezifische Thrombininhibitoren:

• Dabigatran-Studien (Folien 204-211)

Thrombozytenaggregationshemmer (TAH):

• Clopidogrel-Studien (Folien 265-271)


Niedermolekulare Heparine (NMH)

• Fondaparinux-Studie (Folie 161)


Fondaparinux: neue Indikation (EU)Therapie oberflächlicher Beinvenenthrombosen:

Studie «CALISTO»:1 RCT gesponsert, n=3002 Patienten mit oberflächlicher Beinvenenthrombose von min. 5 cm, 2,5 mg Fondaparinux vs Placebo während 45 Tagen. Follow up über 77 Tage. Statistisch signifikante Reduktion des kombinierten primären EP (Gesamtmortalität, symptomatische Lungenembolie, symptomatische TVT, symptomatische Thromboseextension in die Becken- oder Vena saphena und Rezidiv einer symptomatischen oberflächlichen Venenthrombose innert 47 Tagen): RRR 85% (CI 74-92), ARR 5%. Statistisch signifikante Reduktion jedes einzelnen EP, ausser Gesamtmortalität. Gleich stark nach 47 und 77 Tagen. Verhindert eine TVT bei 1.1% der Patienten (NNT= 91); NNT = 300 zur Prävention eines Lungenembolie-Falls. Kein Unterschied weder punkto Blutungen (sehr selten) noch punkto UAW, 1 ausser für Hämatome am Injektionsort bei 1.8% der Patienten 3

=> neue Indikation für Fondaparinux 2

1) N Engl Med 2010; 363: 1222-322) EMA 2010; “fondaparinux licence extension/ venous thromboembolism3) Rev Prescrire 2011; 31 (333): 529

1612011/09

KVS III - Hämostase - NMH


Orale Faktor Xa-Inhibitoren

• Rivaroxaban-Studien (Folien 167-180)

• Apixaban-Studien (Folien 185-196)


Übersicht Studien/Indikation

KVS III - Hämostase - oraler Faktor-Xa-Inhibitor 167Update 2012/11

1) Rev Med Suisse 18.Jan. 2012;8:96-992) Rev Prescrire 2012; 32(343): 337-413) Lancet 2012;379:1835-46

Indikation Studien

Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) nach grösseren orthopädischen Eingriffen

RECORD 1-4 (Rivaroxaban) 1

ADVANCE 1-3 (Apixaban) 1

Therapie tiefe Venenthrombose (TVT) EINSTEIN-DVT (Rivaroxaban) 1

AMPLIFY (Apixaban) 1

Prophylaxe rezidivierender TVT und Lungenembolie

EINSTEIN-Ext (Rivaroxaban) 1

AMPLIFY-Ext (Apixaban) 1

Therapie Lungenembolie EINSTEIN-PE (Rivaroxaban) 4,5

Schlaganfallprophylaxe und Prophylaxe system. Embolien bei nicht-valvulärem VH-Flimmern

ROCKET-AF (Rivaroxaban) 1

AVERROES (Apixaban) 1,2

ARISTOTLE (Apixaban) 1,2

Thromboseprophylaxe bei hospitalisierten Patienten mit akuten Erkrankungen

MAGELLAN (Rivaroxaban) 3

ADOPT (Apixaban) 2

Sekundärprävention bei akutem Koronarsyndrom

ATLAS ACS 2-TIMI 51 (Rivarox.) 6

APPRAISE-2 (Apixaban) 2

4) Rev Med Suisse 11.Juli 2012: 14775) NEJM 2012;366:1287-976) NEJM 2012;366:9-19


VTE-Prophylaxe nach grösseren orthopäd. Eingriffen

Studien RECORD 1-4: 1-4 n > 12’000 vs Enoxaparin zur Prävention einer VTE nach Hüftgelenk- (Record 1+2) oder Knieoperation (Record 3+4) mit jeweils gleichen EP.

Resultate: Rivaroxaban in allen Studien Enoxaparin überlegen für primären EP (alle VTE (TVT symptomatisch oder nicht), nicht tödliche

Lungenembolien, Gesamtmortalität bis Studienende). Nur klinisch relevante Kriterien einbezogen: keine Senkung weder der Mortalität, noch der Lungenembolie-Inzidenz und kein einheitliches Resultat für symptomatische TVT. 5 Kombiniert (cave: je nach Kombination verschiedene Resultate..6) man die Resultate aller 4 Studien: kein signifikanter Unterschied punkto Tod und Lungenembolie. 5 Das Risiko für schwere Blutungen war vergleichbar und tief für beide Medikamente, 1 auch wenn die Therapie mit Xarelto° bei mageren und adipösen Patienten mit mehr Hämorrhagien verbunden zu sein scheint. 5

1) N Engl J Med 2008; 358 (26): 2765-2775 (RECORD 1)2) Lancet 2008; 372: 31-39 (RECORD 2)

168Ref 2012/11

Rivaroxaban: Studie - RECORD (1/2)

KVS III - Hämostase - oraler Faktor-Xa-Inhibitor

3) N Engl J Med 2008; 358: 2776-2786 (RECORD3)4) Lancet 2009; 373: 1673-1680 (RECORD 4)5) Rev Prescrire 2009; 29 (307): 326-3296) Blood 2008;112: 3 Seiten (abstract)


-> Fortsetzung:


Eine neue Meta-Analyse (RECORD u.a., Hüft-,Kniegelenkersatz) ergab verglichen mit Enoxaparin ein tieferes Risiko (RR=0.48, CI95%: 0.3-0.8; P=0.001) für symptomatische Thromboembolien (1° Wirksamkeitsendpunkt), aber ein erhöhtes Blutungsrisiko (1° Sicherheitsendpunkt) (RR=1.3, 1.1-1.5;P=0.01). 1

Kommentar zu Meta-Analyse: Symptomat. Thromboembolie war in den eingeschlossenen Studien jeweils 2° Endpkt. (obwohl in der Praxis massgeblicher als mittels Venographie festgestellte thrombot. Ereignisse), daher ist diesbezüglich das erhaltene Resultat eher vorsichtig zu interpretieren. 1

-> Obwohl es an Leitlinien zur Thrombose-Prophylaxe nicht mangelt, erhalten weltweit noch zu wenig der betroffenen Patienten eine adäquate Behandlung (ca. 40% der Patienten)! 2

169Update 2012/11

Rivaroxaban: Studie - RECORD (2/2)


1) BMJ 2012;344:e36752) BMJ 2012;344:e3820 (Edit.)


Rivaroxaban: Studie - EINSTEIN (1/4)

TVT-, Lungenembolie-Therapie und Rezidivprophylaxe;

Studien EINSTEIN: 1,2 Therapie TVT (EINSTEIN-DVT) 1,2 , Lungenembolie (EINSTEIN-PE) 3 und Rezidivprophylaxe (EINSTEIN-Ext) 1,2 , versus Enoxaparin, VKA : gesponsert• EINSTEIN-DVT: akute Therapie und Follow up über 3, 6 od.12 Monate: offene Studie Rivaroxaban 2x15 mg/d während 3 Wochen, dann 20 mg/1x pro Tag (n=1731) versus Enoxaparin (1mg/kg 2x/d) während 5 Tagen gefolgt von Warfarin oder Acenocoumarol (VKA) mit INR-Zielwert von 2.0-3.0 (Ziel erreicht in 58% während der Zeit der Studie) (n=1718) während 3, 6 oder 12 Monaten.• EINSTEIN-Ext: doppelblind, Rivaroxaban 20 mg/d (n=602) versus Placebo (n=594) während 6 od. 12 zusätzlichen Monaten, ohne informelle Indikation für eine Fortsetzung der Therapie (47% der eingeschlossenen Patienten kommen nicht aus EINSTEIN-DVT).

1) N Engl J Med 2010; 363: 2499-25102) Minerva 2011; 10 (3): 36-373) N Engl J Med 2012; 366: 1287-97

1702011/09




• EINSTEIN-PE 1 : akute Therapie und Follow up über 3, 6 oder 12 Monate: offene Studie Rivaroxaban 2x15 mg/d während 3 Wochen, dann 20 mg/1x pro Tag (n=2419) versus Enoxaparin (1mg/kg 2x/d) während 5 Tagen gefolgt von Warfarin oder Acenocoumarol (VKA) mit INR-Zielwert von 2.0-3.0 (n=2413).

1° Wirksamkeitsendpunkt in allen Studien: symptomatisches Rezidiv eines venösen thromboembolischen Ereignisses (TVT, tödliche oder nicht-tödliche Lungenembolie). 1,2

1° Sicherheitsendpunkt: EINSTEIN-DVT & -PE: Schwere (inkl. tödliche) Blutung 3 oder klinisch relevante nicht-schwere Blutung 1,2 (z.B. wiederholtes Nasenbluten > 5 Min., spontane Mundschleimhautblutung, sichtbare Hämaturie od. GIT-Blutung, grössere Hämatome) 3. EINSTEIN-Ext: Schwere (inkl. tödliche) Blutung. 2

1) N Engl J Med 2012; 366: 1287-972) N Engl J Med 2010; 363: 2499-25103) Supplement zu N Engl J Med 2010; 363: 2499-2510

171Update 2012/11



Rivaroxaban: Studie – EINSTEIN (3/4)

• Studien EINSTEIN: Resultate ITT-Analysen; bei den Nicht-Unterlegenheitsstudien wurde ein relativer 50%-iger Wirksamkeitsverlust in Kauf genommen. 1,3

– Nicht-Unterlegenheit von R in EINSTEIN-DVT (aber keine Überlegenheit): 2% (Anzahl Personen: 36) vs 3% (51) bezüglich 1° Endpkt. (HR=0.68;95%CI:0.4-1.0;P<0.001), gleiches Blutungsrisiko. 1,2

– Überlegenheit von R vs Placebo in EINSTEIN-Ext: 1.3% (8) vs 7.1% (42) (HR=0.18;0.1-0.4;P<0.001), nicht signifikant mehr schwere Blutungen. 1,2 (jedoch unter R schwere + klin. relevante nicht-schwere Blutungen sign. höher: 6% (36) vs 1.2% (7); P<0.001) 1,4 -> Studie vs Placebo klinisch wenig nützlich: Vergleich mit einer aktiven Substanz wäre aufschlussreicher 2,5: Unklar, ob R gegenüber einem VKA vorteilhafteres Nutzen-Risiko-Profil aufweisen würde. 4

– Nicht-Unterlegenheit von R in EINSTEIN-PE (aber keine Überlegenheit): 3 2.1% (50) vs 1.8% (44) bezüglich 1° Endpkt. (HR=1.12;0.8-1.7).

172 Update 2012/11

1) N Engl J Med 2010; 363: 2499-2510

2) Minerva 2011; 10 (3): 36-373) N Engl J Med 2012; 366: 1287-97


4) Rev Prescrire 2012; 32(345):493-1 bis 45) Azrneitelegramm 2012;43(1):2-4, 11-12



• Studien EINSTEIN: Kommentar

Die praktische Anwendbarkeit von Rivaroxaban muss in Relation gesetzt werden:

– zur unbekannten mittel- und langfristigen Sicherheit 1 (Alltagsbedingungen Studienbedingungen 2,3 -> z.B. nur wenige eingeschlossene Patienten in den EINSTEIN-Studien hatten ein erhöhtes Blutungsrisiko [d.h. Creatinin-Clearance < 50ml/min oder wogen <50kg bzw. >100kg oder waren ältere Patienten3)

– zum Fehlen eines Antidots 1,4 (Gabe von Prothrombin-Konzentrat problematisch wegen dessen thrombogenen Effekten 4,5),

– zu den Kosten 1,4

173 Update 2012/11

1) Minerva 2011; 10 (3): 36-372) Schweiz Med Forum 2011;11(13):2423) Rev Prescrire 2012; 32(345):493-1 bis 44) Azrneitelegramm 2012;43(1):2-4, 11-125) Rev Med Suisse 2012 18.Jan. Nr.8:96-99



Rivaroxaban: Studie - ROCKET (1/3)

Insult-Prävention bei Patienten mit Vorhofflimmern Studie ROCKET AF (gesponsert):1

Doppelblind, randomisiert; n=14‘264: Insult-Hochrisiko-Patienten ( 73 Jahre; 43,5% > 75 Jahre; 55% mit Anamnese von Insult, TIA od. systemischer Embolie; 90% Hypertonie; 63% HI; 40% DM; CHADS2-Score = 2 [CHADS2-Score s. Folien zu «Vorhofflimmern»]); Intervention: Rivaroxaban (20mg 1x/d) vs Warfarin (INR: 2-3) Studiendauer mind. 18 Monate für Nicht-Unterlegenheit Inkaufnahme von 46% relativem Wirksamkeitsverlust.

1° Wirksamkeitsendpunkt: apoplektischer/hämorrhagischer Insult oder systemische Embolie.1° Sicherheitsendpunkt: schwere (inkl. tödliche) und klinisch relevante nicht-schwere Blutung.

174Ref 2012/11

1) N Engl J Med 2011; 365(10): 883-91




175Update 2012/11

1) N Engl J Med 2011; 365(10): 883-912) Arzneitelegramm 2012;43(1):2-4, 11-12


Studie ROCKET AF Resultate: Rivaroxaban zeigt Nicht-Unterlegenheit (Per-Protocol-Analyse), aber keine Überlegenheit (Intention to treat-Analyse) 1

1° Wirksamkeitsendpunkt: 1

PP: R: 188 Fälle (1.71%/Jahr); W: 241 (2.16%/J.) HR 0.79, CI 0.66-0.96

ITT: R: 269 Fälle (2.1%/Jahr); W: 306 (2.4%/J.) HR: 0.88, CI 0.74-1.03

Zu ITT: Nach Beendigung der Studienmedikation unter R mehr Fälle an den Tagen 3 bis 30 (6.4% vs 1.7%/Jahr) -> passagere Hyperkoagulabilität? Fehlen von Anweisungen zu Wechsel von R auf andere Antikoagulantien? 2

1° Sicherheitsendpunkt: 1

Vergleichbare Rate (ca.15%/Jahr); ebenso für schwere Blutungen (ca. 3.5 %/Jahr); weniger intrakranielle Hämorrhagien (0.5 vs 0.7%/Jahr) und weniger blutungsbedingte Todesfälle (0.2% vs 0.5%/Jahr) unter R; aber mehr GIT-Blutungen unter R (2.0% vs 1.4%/Jahr) 2 .



176Update 2012/11

1) Rev Prescrire 2012; 32(345):488-4922) AMB 2011 (10):73-753) Arzneitelegramm 2012;43(1):2-4, 11-12


Studie ROCKET AF Kommentar:

– Nicht-Unterlegenheitsmarge von 46% hoch 4

– Problematisch die vermehrten GIT-Blutungen und Blutungen, die Transfusionen nötig machten 4,5

– Schlechte INR-Einstellung: TTR (time in therapeutic range = Zeit mit INR 2-3) 3 : 55% (normalerweise in dieser Indikation: 62- 74%)1;HR

für 1° Wirksamkeitsendpkt. steigt steil ab einem TTR- Wert von 65% und liegt > 1 ab 67%, d.h. bei guter INR-Kontrolle könnte Warfarin evtl. vorteilhafter sein.. 3

– Fehlen adäquater Dosisfindungsstudien1,3; Rivaroxaban hat kurze HWZ: Dosierung 1x/d nicht optimal3; besser Dosis aufteilen

(2x/d)1

– Fehlendes, erprobtes Vorgehen zur Verminderung des erhöhten Schlaganfallrisikos bei Beenden/Umstellen der Therapie 3

– Vergleich mit Dabigatran (s. Studie RE-LY) nicht möglich 1

– Fehlende Langzeitdaten, hoher Preis 2

4) Minerva 2011; 10(9):106-1075) N Engl J Med 2011; 365(10): 883-91


Rivaroxaban: Studie - MAGELLANThromboseprophylaxe bei hospitalisierten Patienten mit akuten Erkrankungen

Studie MAGELLAN 1: Bis dato nur als Kongress-Poster publizierte Studie; Rivaroxaban 10mg 1x/d während 10d vs Enoxaparin 40mg/d während 10d (=Nicht-Unterlegenheitsstudie) und dann Enox.-Gruppe weiter mit Placebo und Rivarox. weiter bis Tag 35 (=Überlegenheitsstudie): n=8101; 1° Wirksamkeitsendpunkt: (a)symptomat. TVT, symptomat. nichttödl. Lungenembolie, Thrombose-asoziierter Tod; 1° Sicherheitsendpunkt: schwere od. klin. relevante nicht-schwere Blutung.Resultate: zwar zeigt R vs E nicht-Unterlegenheit bzw. Überlegenheit, jedoch auf Kosten von signifikant mehr Blutungen (an Tag 35: 4.1% vs 1.7%; Blutungen aber auch an Tag 1-10 erhöht 3 ).Kommentar: Diese Daten sind noch ungenügend, um Rivaroxaban in diesem Setting in der Praxis anzuwenden. 2

177Update 2012/11

1) Cohen et al. 5.April 2011: American College of Cardiology2) Rev Prescrire 2012 32(345): 493-43) Minerva 2012;11(2):23-24



Rivaroxaban: Studie - ATLAS (1/3)

Sekundäre Thromboseprophylaxe nach akutem Koronarsyndrom (ACS)

Studie ATLAS ACS 2-TIMI 51 (gesponsert) 1 : Multizentrisch, randomisiert, doppelbind; n=15‘526 (im Median 5 Tage nach ACS-Ereignis); 2x/d 2.5mg oder 5mg Rivaroxaban vs Placebo; Dauer Studienmedikation 13 Mte; Komedikation mit Thc-Hemmer (ASS, Thienpyridine). 1° Wirksamkeitsendpkt.: Kardiovaskulärer Tod, MI, Schlaganfall

1° Sicherheitsendpkt.: schwere TIMI Blutung (=intrakranielle Blutung od. klinisch manifeste Blutung, assoziiert mit vordefiniertem Hämoglobin- od. Hämatokritabfall)

1782011/09


1) N Engl J Med 2012; 366:9-19



Studie ATLAS ACS 2-TIMI 51: Resultate

1° Wirksamkeitsendpkt.: Weniger unter R als Placebo (beide Dosierungen zusammen: 9% vs 11%, HR=0.8, 95%CI:0.74-0.96; P=0.008), NNT (2 Jahre) =56.Gesamtmortalität: Reduktion mit 2.5mg Dosis vs Placebo (2.9% vs 4.5%, HR=0.7, 0.5-0.9;P=0.002) jedoch nicht mit 5mg Dosis. Unterschied zwischen den Dosierungen signifikant.1° Sicherheitsendpkt.: Mehr Blutungen unter R (beide Dosierungen zusammen: 2.1% vs 0.6%, HR=3.96, 2.46-6.38; P<0.001); gilt auch für die einzelnen Dosierungen, wobei unter der tieferen Dosis die Ereignisse tendenziell geringer ausfielen.

179Update 2012/11

1) N Engl J Med 2012; 366:9-19




Studie ATLAS ACS 2-TIMI 51: Kommentar• Resultate sind mit Vorsicht zu interpretieren, angesichts des

erhöhten Blutungsrisikos 3; klinischer Netto-Nutzen für den Zusatz von Rivaroxaban zu Aspirin (+Thienopyridin) momentan nicht gezeigt 4

• Nutzen/Risiko-Verhältnis von Rivaroxaban für Subgruppen (Leichtgewichtige, Frauen, Ältere, Niereninsuffiziente zeigten numerisch höheres Blutungsrisiko 1) ist noch zu definieren. Nur 9% waren > 75 Jahre, nur 25% weiblich, >75 % hatten normale Nierenfkt. -> Übertragbarkeit auf Praxis (mit häufig älteren polymorbide Patienten) fragwürdig 2

• FDA hat sich gegen die Zulassung ausgesprochen aufgrund fehlender Daten v.a. in Bezug auf die Mortalität und die Hämorrhagien 3

180Update 2012/11

1) N Engl J Med 2012; 366:9-192) N Engl J Med 2012;366:85-87 (Editorial)3) Rev Prescrire 2012; 32(345):488-4924) Minerva Online 2012-05-28: Nouveau anticoagulants [...] pour le post SCA



Apixaban – Studien - ADVANCE (1/3)


Studien ADVANCE 1-3: 3 Studien ADVANCE (Apixaban Dose Orally vs Anticoagulant with Enoxaparin): immer Apixaban 5 mg vs Enoxaparin in verschiedenen Dosierungen (s.folgende Tabelle); 1° Wirksamkeitsendpunkt: thromboembolische Ereignisse (Lungenembolie, symptomatische oder in der Routine-Venographie entdeckte TVT) oder Tod jeglicher Ursache.1° Sicherheits-EP: Blutungen (nach Schweregrad eingeteilt)2-4. Durchschnittsalter 61-67 Jahre, 53-72% Frauen 1-4

• ADVANCE 1 (Knieprothese) konnte die Nicht-Unterlegenheit von Apixaban vs Enoxaparin nicht zeigen (Enoxaparin-Dosen [2x30mg/d] allerdings nicht äquvalent zu den in Europa üblichen [1x40mg/d] und Enoxaparin-Start 12-24h post-operativ [in USA üblich]) 1,2

• Wirksamkeit erwiesen in ADVANCE 2 (Knieprothese) und 3 (Hüftgelenkprothese) 3,4

1) arznei-telegramm 2011; 42 (7): 59-60 2) N Engl J Med 2009; 361: 594-6043) Lancet 2010; 375: 807-815

1852011/09

4) N Engl J Med 2010; 363: 2487-24985) EMA: « eliquis » EMA/240842/2011

EPAR summary for the public



1862011/09

•ADVANCE-Zusammenfassung: 1° EP unter Apixaban seltener als unter Standardprophylaxe (1x40mg Enoxaparin); symptomatische Thrombosen oder Tod (zu wenig Ereignisse) jedoch nicht vermindert; signifikante Senkung hauptsächlich der asymptomatischen distalen Thrombosen und leichte der tiefen proximalen. 1

•Kein statistisch sign. Unterschied punkto schwere Blutungen. 1

1) arznei-telegramm 2011; 42 (7): 59-60


Apixaban - Studien - ADVANCE (2/3)


Kommentar:• In der Studie ADVANCE 1 wurde die Therapie mit Enoxaparin nach der

Operation spät begonnen, was den Studienarm Enoxaparin benachteiligen könnte. 1 (Oder evtl. wegen 2x30mg Dosierung mehr Blutungen? 3)

• 1/3 der Teilnehmer von Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen (schwächt das Beweisniveau) 2

• Kein Hinweis, dass Apixaban wirksamer sei in Bezug auf klinisch relevante Endpunkte (Tod, symptomatische Thrombosen) 2

• Kein direkter Vergleich versus Rivaroxaban: indirekt verglichen scheint Rivaroxaban bei proximalen Thrombosen wirksamer zu sein. 1

• Fazit von Prescrire: NMH bleiben in dieser Indikation (VTE-Prophylaxe nach grösseren orthopäd. Eingriffen) die Referenz (besser erprobt v.a. bei älteren Patienten mit Polymedikation). 2

1) arznei-telegramm 2011; 42 (7): 59-602) Revue Prescrire 2012; 32(343):337-3413) Lancet 2010; 375: 807-815

187Update 2012/11


Apixaban - Studien – ADVANCE (3/3)


Studien die Apixaban bei der Therapie bzw. Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse untersuchen, sind noch am Laufen:

Therapie: AMPLIFY (Apixaban vs NMH)

Prophylaxe: AMPLIFY-EXT (Apixaban vs Placebo)

1) Rev Med Suisse 18.Jan. 2012; 8:96-99

188Update 2012/11


Apixaban - Studiendetails


Insult-Prävention bei Patienten mit Vorhofflimmern Studien AVERROES und ARISTOTLE (beide gesponsert)Studie AVERROES (Apixaban vs ASS): (RCT multizentrisch) 1,2

• n=5599, Ø Alter 70, Vorhofflimmern und > 1 Risikofaktor für Insult (Insult oder Venenthrombose in der Anamnese, > 75 Jahre, behandelte Hypertonie, behandelter Diabetes, LVEF < 35%, HI NYHA >II, pAVK), VKA nicht möglich (nicht adäquat od. abgesetzt, 40% hatten vorher erhalten). Apixaban (A) 2x5 mg/d versus ASS (81 bis 324 mg/d). 1° Wirksamkeitsendpkt.: Insult oder systemische Embolie. 1° Sicherheitsendpkt.: Schwere Blutung (inkl.tödl. Blutung)

• Vorzeitiger Abbruch (deutlicher Nutzen von A) nach 1.1 Jahren.• Resultate: 1° EP: 1.6% v 3.7% mit ASS (HR 0.45;CI95% 0.32-0.62). Unter A

weniger ischämische Insulte und kv Hospitalisationen. Kein Unterschied bezüglich schwerer Blutungen. 1

1) N Engl J Med 2011; 364: 806-8172) Minerva 2011; 10 (5): 54-55

189Update 2012/11


Apixaban - Studie – AVERROES


• Limitation:verzettelte Studie: viele Autoren, wenig Patienten pro Zentrum. Schlechter Vergleich: bei dem untersuchten Patiententyp wären VKA angebrachter als ASS (Auswahl eher nach Vorliebe als richtige medizinische Kontraindikation); vorzeitiger Studienabbruch. 1 Ein eventueller Vorteil vs ASS stellt die etablierten Empfehlungen zum Stellenwert von Aspirin nicht in Frage. Zudem bringt die Studie keinen Hinweis zum Stellenwert von A vs VKA. 1

Studie ARISTOTLE (Apixaban vs Warfarin)2 : RCT multizentrisch 2

n=18‘201; Alter 70; 35% weiblich; Beobachtungszeit 1.8 Jahre; Apixaban 2x5mg/d (2x2.5mg bei NI, Alter>80, KG<60kg), Warfarin (Ziel-INR 2-3). 1° Wirksamkeitsendpkt.: Schlaganfall od. systemische Embolie. 1° Sicherheitsendpkt.: Schwere Blutung (inkl. tödl. Blutung). 2,3 Für Nicht-Unterlegenheit wurde ein relativer 50%-iger Wirksamkeitsverlust in Kauf genommen. ITT-Analysen. Bei „Nicht-Unterlegenheit“ wurde auf „Überlegenheit“ getestet.2

1) Minerva 2011; 10 (5): 54-552) NEJM 2011;365:981-923) Arzneimittelbrief 2011;45: 73ff

190Update 2012/11


Apixaban - Studie – ARISTOTLE (1/3)

Qualitätszirkel pharmaSuisse1) NEJM 2011;365:981-922) Arzneimittelbrief 2011;45: 73ff

191Upsate 2012/11



Studie ARISTOTLE: Resultate 1° Wirksamkeitsendpkt.: Apixaban 1.27%/Jahr vs Warfarin 1.6%/Jahr (HR=0.79, CI95%: 0.66-0.95;p=0.01 [Test auf

Überlegenheit]; absolut: 212 Ereignisse unter A, 265 unter W); unter A: weniger hämorrhagische Schlaganfälle (HR=0.51); Gesamtmortalität knapp sign. geringer (HR=0.9, 0.80-0.998).1 1° Sicherheitsendpkt.: A 2.1%/Jahr vs W 3.1%/Jahr (HR=0.69,0.6-0.8;p<0.001; absolut: 327 mit A, 462 mit W); v.a. weniger intrakranielle Blutungen aber kein unterschied in GIT-Blutungen. Kein Unterschied bei UAWs und Studienabbrechern. 1,2

Kommentar: Bezüglich CHADS2-Score profitierte nur Subgruppe mit Score 3 von Apixaban. 1,2 Absolute Unterschiede gering (Studie war auf Nicht-Unterlegenheit gepowert und auf Überlegenheit ausgewertet worden). INR-Einstellung nicht optimal (TTR=66%).


192Update 2012/11



1) NEJM 2011;365:981-922) Arzneimittelbrief 2011;45: 73ff 3) NEJM 2011;365:1052-54 (Editorial)4) Rev Med Suisse 1.Feb. 2012;8:254-8

Fortsetzung Kommentar: Für Apixaban bei Vorhofflimmern:

–Keine Langzeitdaten 2,4

–kein direkter Vergleich mit Rivaroxaban (siehe ROCKET AF) bzw. Dabigatran (siehe RE-LY) vorhanden 2 -> Studien

haben nicht vergleichbares Design. 3 –Apixaban verglichen mit Phenprocoumon sehr teuer.2

–Wie bei Rivaroxaban kein Antidot vorhanden. 3


Thromboseprophylaxe bei hospitalisierten Patienten mit akuten ErkrankungenStudie ADOPT 1 (gesponsert): RCT, multizentrisch; randomisiert: n=6528, analysiert: n=4495; Überlegenheitsstudie für 1° Wirksamkeits-EP, Nicht-Unterlegenheitsstudie für 2° Wirksamkeits-EP.Apixaban 2x 2.5mg/d für 30 Tage (25) od. Enoxaparin 1x40mg/d für mind. 6 Tage (7.5); stationäre internistische Patienten mit hohem Thromboserisiko (z.B. Alter 75, anamnest. Thrombose, Krebs, BMI 30, Immobilisation); Patienten mit hohem Hämorrhagie-Risiko ausgeschlossen 1,2; 1° Wirksamkeitsendpkt.: Tod infolge einer Thromboembolie, jede Lungenembolie, jede (a)symptomat. TVT. 2° EP: alle venösen Thrombosen und Todesfälle. 1° Sicherheitsendpkt.: Schwere Blutungen.Resultate: 1° Wirksamkeits-EP: 2.7% unter A vs 3.1% unter E (RR=0.87, CI95% 0.6-1.2, p=0.44) -> keine Überlegenheit. 2° EP: Nicht-Unterlegenheit NICHT gezeigt. 1° Sicherheits-EP: 0.74% unter A vs 0.19% unter W (RR=2.6, 1.0-7.2, p=0.04). 1

1) N Engl J Med 2011;365:2167-772) Minerva 2012;11(2):23-24

193Update 2012/11


Apixaban - Studie – ADOPT (1/2)


Studie ADOPT: Kommentar– Bei den klin. relevanten Ereignissen (symptomat. Thromboembolien und

Todesfälle) grenzwertiges Resultat: RR=0.44 (0.19-1.00) -> klinische Relevanz unklar. 2

– Nicht alle randomisierten Teilnehmer konnten analysiert werden (ca. 35% Drop-outs 1,3,mehr Leute mit HI aber weniger Leute mit Ateminsuffizienz in der analysierten Gruppe vgl. mit der randomisierten 4)

– Statistik war ausgelegt für höhere Anzahl Teilnehmer -> bezüglich 1° EP können somit keine Schlüsse für Klinik gemacht werden.

– Fazit zum Einsatz von Apixaban in diesem Setting:30-tägige Thromboseprophylaxe mit Apixaban ist nicht wirksamer als eine 1-wöchige Standardtherapie mit Enoxaparin (1x40mg/d), es treten sogar mehr schwerwiegende Blutungen auf. Es besteht keine Veranlassung, Patienten, die NMH gut vertragen mit dem viel teureren Apixaban zu behandeln. 3

194Update 2012/11


1) N Engl J Med 2011;365:2167-772) Minerva 2012;11(2):23-243) Arzniemittelbrief 12/2011:924) N Engl J Med 2012;366 (8):766-7

Apixaban - Studie – ADOPT (2/2)


Sekundäre Thromboseprophylaxe nach akutem Koronarsyndrom (ACS)Studie APPRAISE-2 (gesponsert) 1 : Multizentrisch, randomisiert, doppelbind; n=7392 (im Median 6 Tage nach ACS-Ereignis, plus mind. 2 Risikofaktoren für kv Ereignis wie Diabetes, Alter 65, MI in Anamnsese etc.); 5mg (2.5mg bei NI) 2x/d vs Placebo, jeweils plus ASS (97%) od. ASS + Thienpyridine (81%,v.a. Clopidogrel); Median Dauer Studienmedikation ca. 6 Mte (Dauer Studie mit Follow-up ca. 8 Mte.).1° Wirksamkeitsendpkt.: kv-Tod, Mi oder ischämischer Schlaganfall. 1° Sicherheits-EP: Schwere Blutung (=intrakranielle Blutung od. klinisch manifeste Blutung, assoziiert mit vordefiniertem Hämoglobin- od. Hämatokritabfall)

-> vorzeitiger Studienabbruch wegen sign. Zunahme schwerer Blutungen ohne sign. Abnahme ischämischer Ereignisse 1

1) N Engl J Med 2011; 365:699-708

195Update 2012/11


Apixaban - Studie – APPRAISE (1/2)


Studie APPRAISE-2: Resultate 1

1° Wirksamkeits-EP: 7.5% (13.2 Ereignisse/100 Patientenjahre) unter A vs 7.9% unter Placebo (14/100PJ) (HR=0.95, 95%CI 0.8-1.1; P=0.5); 1° Sicherheits-EP: 1.3% (2.4/100PJ) vs (0.5% (0.9/100PJ) (HR=2.6, 1.5-4.5; P=0.001). Kein Unterschied in der Wirkung, ob A zusammen mit ASS allein od. ASS + Thienopyridin. Mehr tödliche und intrakranielle Blutungen unter A.

Kommentar:– gleich hohe Dosis gewählt, wie bei Studien mit Vorhofflimmern (s. AVERROES, ARISTOTLE) -> evtl. geringere Dosen vorteilhafter? 3 – Kein klinischer Nutzen erkennbar mit Apixaban beim ACS. 2 Die Zugabe von Apixaban zu Thc-Aggregationshemmern kann hierbei nicht empfohlen werden. 4

1) N Engl J Med 2011; 365:699-7082) Minerva Online 2012-05-28: Nouveau anticoagulants [...] pour le post SCA3) N Engl J Med 2012; 366:9-194) Rev Prescrire 2012 32(343):337-341

196


Apixaban - Studie – APPRAISE (2/2)

Update 2012/11


Spezifische Thrombininhibitoren

• Dabigatran-Studien (Folien 204-211)


Dabigatran – Übersicht StudienKVS III - Hämostase - spezifische Thrombininhibitoren

204Ref 2012/11

1) CHEST 2012;141(2):e44S-e88S2) Rev Med Suisse 18.Jan. 2012; 8:96-993) arznei-telegramm 2008;39:55-57

Indikation Studien

Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) nach grösseren orthopädischen Eingriffen

RE-MODEL (vs Enoxaparin [1x40mg/d], Knieersatz, EU) 2

RE-NOVATE (dito, Hüftersatz, EU) 2

RE-MOBILIZE (dito [2x30mg/d], Knieersatz, USA) 3

Therapie tiefe Venenthrombose (TVT) RE-COVER (vs Warfarin, nach initialer Behandlung mit NMH) 1,2

Prophylaxe rezidivierender TVT und Lungenembolie

RE-SONATE (vs Placebo) 2

RE-MEDY (vs Warfarin) 2

Schlaganfallprophylaxe und Prophylaxe system. Embolien bei nicht-valvulärem VH-Flimmern

RE-LY (vs Warfarin) 1,2

Sekundärprävention bei akutem Koronarsyndrom

RE-DEEM (plus ASS und Thienopyridin) vs Placebo; Dosisfindungsstudie) 4

4) Eur Heart J 2011;32:2781-9


Dabigatran - Studiendetails (1/7)

Wirksamkeit Prophylaxe venöser Thromboembolien: 2 Studien 1 vs Enoxaparin, deren Resultate ähnlich sind: weder Senkung der Gesamtmortalität (0,3 versus 0%), noch der Inzidenz symptomatischer Lungenembolien (zwischen 0,1 und 0,4%), noch der symptomatischen TVT (zwischen 0,1 und 1.2%) 2,5 -> Nachweis der Nicht-Unterlegenheit 1 (Studien RE-MODEL und RE-NOVATE beide EU). 1,2,4

Der 3. Studie RE-MOBILZE (USA) misslingt Nachweis der Nicht-Unterlegenheit. 1,3

Wirksamkeit Therapie tiefer Venenthrombosen (TVT): Studie RE-COVER: multizentrische (228 Zentren, 29 Länder) gesponserte Nicht-Unterlegenheitsstudie mit Dabigatran (150 mg 2x/d) versus Warfarin (dosiert für INR zwischen 2,0 und 3,0) in der Therapie der VTE an ca. 2500 Patienten. 5

KVS III - Hämostase - spezifische Thrombininhibitoren

205Ref 2012/11

1) arznei-telegramm 2008; 39 (5): 55-57 2) Rev Prescrire 2008; 28 (301): 806-8103) J Arthroplasty 2009;24(1):1-94) DTB 2009; 47 (10): 116-1205) N Engl J Med 2009; 361: 2342-2352




2062010/09

Fortsetzung Studie RE-COVER1° Wirksamkeitsendpunkt: Inzidenz für tödliche oder nicht tödliche symptomatische Thromboembolien nach 6 Monaten 1

Sicherheitskriterium: Blutungen, akutes Koronarsyndrom, andere UAW und Lebertestresultate. 1

Resultate: 1

1° EP: kein Unterschied zwischen den Therapien => Dabigatran wurde als dem Warfarin "nicht unterlegen" beurteilt.Gleiche Rate für schwere Blutungen, aber im Allgemeinen weniger Blutungen in der Gruppe Dabigatran (vor allem weniger Epistaxis). Kein Unterschied punkto Todesfälle, akutes Koronarsyndrom und Lebertests, aber mehr UAW, die ein Absetzen der Therapie nötig machen in der Dabigatran-Gruppe.

1) N Engl J Med 2009; 361: 2342-2352




207Update 2012/11

Wirksamkeit Prophylaxe rezidivierender thromboembolischer Ereignisse:Studie RE-SONATE: 2x150mg/d Dabigatran vs Placebo während 6 Mte. 1,2 n=1343, 1° Endpunkt: Rezidiv symptomat. Thromboembolischer Ereignisse und damit verbundene Todesfälle. Resultate: erst vorläufige, noch nicht publiziert: Richtung geht zu numerisch weniger thromboembolischen Rezidiven unter Dabigatran bei numerisch mehr schweren Blutungen. 2

Studie RE-MEDY: 2x150mg/d vs Warfarin während 6-36 Mte nach initialer Antikogulationstherapie; n=2856, 1° Endpunkt: Rezidiv symptomat. Thromboembolischer Ereignisse und damit verbundene Todesfälle; Nicht-Unterlegenheitsstudie. Resultate: erst vorläufige, noch nicht publiziert: Richtung geht zu numerisch mehr thromboembolischen Rezidiven und mehr ACS unter Dabigatran bei numerisch weniger schweren Blutungen. 3

-> Weiterverfolgen..1) Rev Med Suisse 18.Jan. 2012;8:96-992) http://www.trialresultscenter.org/study12091-RE-SONATE.htm [10.08.2012]3) http://www.trialresultscenter.org/study12090-RE-MEDY.htm [10.08.2012]

http://www.trialresultscenter.org/study12091-RE-SONATE.htm

http://www.trialresultscenter.org/study12090-RE-SONATE.htm




2082010/09

Wirksamkeit in der Schlaganfallprophylaxe und Prophylaxe system. Embolien bei Vorhofflimmern:Studie RE-LY (gesponsert): 2 Nicht-Unterlegenheitsstudie (46% Wirksamkeitsverlust erlaubt); Dabigatran 110 oder 150 mg 2x/d vs Warfarin (INR-Bereich 2-3), 18’000 Patienten mit Vorhofflimmern, Durchschnittsalter 71, Ø Dauer 2 Jahre; 1° EP: Schlaganfall oder system. Embolie. 1° Sicherheits-EP: Schwere Blutung. Resultate: 2 • Dosis 110 mg: 1° EP: 1.5%/Jahr vs 1.7%/Jahr (Warfarin) (RR=0.9, 95%CI 0.7-1.1,) -> Nicht-Unterlegenheit (p<0.001), aber nicht Überlegenheit gezeigt (p=0.3) • Dosis 150 mg: 1° EP: 1.1%/Jahr vs 1.7%/Jahr (RR=0.7, 0.5-0.8) -> Nicht-Unterlegenheit und Überlegenheit gezeigt (beides p<0.001) • Schwere Blutungen: Mit 150mg ähnliche Blutungsrate wie Warfarin; weniger schwere Blutungen mit 110mg als Warfarin 2.7%/Jahr vs 3.4%/Jahr (RR=0.8, 0.7-0.9, p=0.003)

1) N Engl J Med 2009; 361 (12): 1200-12022) N Engl J Med 2009; 361 (12): 1139-1151



Studie RE-LY: (Fortsetzung)– Weitere Resultate: mehr GIT-Blutungen mit 150mg Dabigatran

als Warfarin und als 110mg Dabigatran (insbesondere bei > 75-Jährigen4,5); mehr intrakraniale Blutungen unter Warfarin; mehr Dyspepsie unter Dabigatran; knapp mehr MI mit 150mg

Dabigatran als Warfarin (NNH=5001; eine Re-Analyse der Daten ergab später bezüglich MI kein signifikantes Resultat mehr 3). 2 – Ø Zeit im therapeut. INR-Bereich: 64%. 2

– Mehr Abbrüche unter Dabigatran (21% vs 17%, p<0.001) 2

Kommentar: – Der grosse Irrelevanzbereich für Nicht-Unterlegenheit und mehr

Drop-outs unter Dabigatran schwächen das Beweisniveau etwas. 4 Es fehlen Per-Protokoll-Analysen. 5

– Bei Patienten mit Vorhofflimmern und mittlerem od. hohem Thrombose-Risiko bleiben VKA die Referenz. 4


209Ref 2012/11

1) N Engl J Med 2009; 361 (12): 1200-12022) N Engl J Med 2009; 361 (12): 1139-11513) N Engl J Med 2010; 363;19:1875-764) Rev Prescrire 2011;31(338):888-925) Arznei-telegramm 2011,42(9): 74-77



Kommentar: (Fortsetzung) – Alternative bei mittlerem Thrombose-Risiko: ASS. 4 Bei hohem

Risiko und schlecht kontrolliertem INR: Dabigatran als mögliche Option. 3,4 (Wenn Patient gute INR-Einstellung: kein Vorteil für Dabigatran). 2,3,4

– Bei > 80-Jährigen mit NI und Untergewicht wird vor Verwendung von Dabigatran gewarnt (erhöhte Gefahr tödlicher Blutungen mit 2x110mg/d beobachtet). 2

– Nach einer Analyse der Dosierung in der Studie RE-LY beschloss die FDA, nur die Stärke 150 mg zu registrieren (Untergruppen von Patienten, bei denen eine tiefere Dosis einen Vorteil punkto Nutzen/Risiko-Bilanz bringen würde, wurden nicht identifiziert). Wenn tiefere Dosis nötig (z.B. bei NI) = 75mg. 1

– Kostenfaktor (Analyse aus Grossbritannien): 150mg Dabigatran könnte bei Patienten mit Vorhofflimmern, CHADS23 und schlechter INR-Kontrolle kostengünstiger sein als ein VKA. 5


210Update 2012/11

1) N Engl J Med 2011; 364 (19) : 1788-17902) Arznei-telegramm 2011,42(9): 74-773) Rev Prescrire 2011;31(338):888-924) N Engl J Med 2009; 361 (12): 1200-1202

5) BMJ 2011:343:d6333



Sekundäre Thromboseprophylaxe nach akutem Koronarsyndrom (ACS)

Studie RE-DEEM: RCT, Multizenter-Phase II-Dosisfindungsstudie, n=1861; 2x50mg – 150mg/d zusätzlich zu ASS+Thienopyridin; Ø Dauer: 160d; 1° Endpunkt: schwere od. klinisch relevante Blutung; 2° Endpunkte: kv ischämische Ereignisse.

Resultate: Dosisabhängige Zunahme der Blutungen (vs Placebo: HR=1.8, CI95%0.7-4.5 für 50mg; HR=2.2,0.9-5.3,75mg; HR=3.9, 1.7-9.0,110mg; HR=4.3,1.9-9.8,150mg). Keine Unterschiede bezüglich kv ischämischer Ereignisse. 1

Fazit: Kein klinischer Nutzen erkennbar mit Dabigatran beim ACS. Im Auge zu behalten ist das erhöhte dosisabhängige Blutungsrisiko in Kombination mit ASS und Thienopyridinen.2 Zur Beurteilung der Wirksamkeit müsste eine grösserer Phase III-Studie durchgeführt werden.1


211Update 2012/11

1) Eur Heart J 2011;32:2781-92) Minerva Online 2012-05-28: Nouveau anticoagulants [...] pour le post SCA


Thrombozytenaggregationshemmer (TAH)

ADP-Blocker

• Clopidogrel-Studien (Folien 265-271)


265

1)CAMJ 2009; 180 (7): 713-718 2)JAMA 2009; 301 (9): 937-9443)Pharmacist’s Letter 2009; 25 (250706)

Studie Resultate: C + PPI vs C ohne PPI Bemerkungen

Fall-Kontroll-Studie 1

Juurlink et al.n= 13’636 Patienten nach akutem MI Alter: ≥ 66J.1° EP= Reinfarkte /Tod innert 90 T. nach Spitalaustritt

• Erhöhtes Re-Infarkt-Risiko • Kein Unterschied bzgl. Mortalität • Kein erhöhtes Risiko wenn C +

Anti-H2 oder die PPI-Einnahme >30 Tage zurücklag.

•Kein erhöhtes Risiko unter P (n= 46!)

•keine Angaben zu Risikofaktoren (Rauchen, BD,…)

•Gruppe mit Re-MI war kränker als Kontrollgruppe (DM, NI, HI)

Retrospektive Studie 2

Ho et al.n= 8’205 Veteranen nach ACS-bedingter HospitalisationDauer= 521 Tage

• Erhöht den 1° EP (Mortalität + ACS-bedingte Hospitalisation)

• Erhöht die 2° EP (ACS-bedingte Hospitalisationen und Revaskularisierung, nicht aber die Mortalität)

•Erhöhtes Risiko unter O und R•Wegen mangelnder Daten keine Auswertung für P und L

•Patienten der Gruppe C+PPI waren älter und hatten mehr Komorbiditäten

Retrospektive Studie 3

„The Clopidogrel Medco Outcomes Study“n= 16’690 Post-PCI Patienten Dauer: 1 Jahr

• Erhöht den 1° EP (MI-bedingte Hospitalisation, AI, instabile Angina Pectoris oder wiederholte Revaskularisierung)

•Erhöhtes Risiko unter L, E/O und P Klasseneffekt?

•Wegen mangelnder Daten keine Auswertung für R

Clopidogrel (C), Pantozol (P), Omeprazol (O), Esomeprazol (E), Lansoprazol (L), Rabeprazol (R)

2009/09

IA Clopidogrel-PPI: Datenlage (1/7)

KVS III - Hämostase – Thc-Aggregationshemmer - ADP-Blocker


I. Fallkontrollstudie:

Methode: Die Studie wurde bei Patienten (≥ 66J.) durchgeführt, die Clopidogrel nach einem akuten MI begonnen hatten. Erfasst wurden Reinfarkte (Re-MI) innert 90 T. nach Spitalaustritt. 1

Resultate: • 734 MI-Patienten die unter Clopidogrel innerhalb 1 J. einen Re-MI

erlitten oder verstarben, wurden als „Fälle“ ausgewählt und mit 2‘057 Kontrollen ohne Re-MI / Tod verglichen. PPI-Einnahme in den letzten 30 T. vor dem erneuten Ereignis war mit einem um ¼ erhöhten relativen Re-MI-Risiko verbunden. 1,2 (OR 1,27, 95%-CI 1,03-

1,57). 1-3 • Die Pantoprazol-Einnahme erhöhte das Re-MI-Risiko nicht 1,3 (OR

1,02%, 95%-CI 0,70-1,47). 1 Wird Pantoprazol herausgerechnet steigt das Risiko für die anderen PPI auf 40% 2) (OR 1,4, 95%-CI 1,10-1,77). 1

1)CAMJ 2009; 180 (7): 713-718 2)arznei-telegramm 2009; 40 (2): 223)The Medical Letter 2009; 31 (6): 21-22

2662009/09




Resultate: (Fallkontrollstudie - Fortsetzung)• Wird Clopidogrel mit Anti-H2 kombiniert oder liegt die PPI-

Einnahme mehr als 30 Tage zurück, ist das Infarkt-Risiko nicht erhöht. 1,2

• Die Mortalität wird durch die gleichzeitige Einnahme von PPI nicht erhöht. 1,2

Limiten der Fallkontrollstudie: • Es gibt keine Angaben zu Risikofaktoren wie z.B. Rauchstatus, BD

oder Lipoproteine. 2

• Die Gruppe mit den „Reinfarkt-Fällen“ war kränker als die Kontrolle: Herzinsuffizienz, Diabetes und Niereninsuffizienz waren häufiger. 2,3

• Der Vorteil von Pantoprazol wird von einer kleinen Patientenanzahl abgeleitet 3 („Reinfarkt-Gruppe“ n=46 2,4).

267

1)arznei-telegramm 2009; 40 (2): 22 2)CAMJ 2009; 180 (7): 713-718 3)Pharmacist’s Letter 2009; 25 (250706)4)The Medical Letter 2009; 31 (6): 21-22

2009/09




II. Retrospektive Kohortenstudie: 1

Methode: 1 retrospektiven Kohortenstudie mit 8‘205 Veteranen, die nach Hospitalisation aufgrund eines akuten Koronarsyndroms (ACS) Clopidogrel einnahmen. Es wurde untersucht, welchen Einfluss die gleichzeitige Einnahme von PPI auf die Prognose des Patienten hat. 63,9% der Patienten nahmen Clopidogrel + PPI ein (n=5‘244) und 36,1% Clopidogrel ohne PPI (n = 2‘961). Dauer: 521 Tage.• 1° EP (kombiniert): Mortalität + ACS-bedingte Hospitalisation• 2° EP: Mortalität, ACS-bedingte Hospitalisation,

RevaskularisierungResultate (adjustiert): unter Clopidogrel + PPI ... • 1° EP: Erhöhtes Risiko für Tod und ACS-bedingte Hospitalisation

(29,8 vs 20,8%; OR 1,25, 95%-CI 1,11-1,41). 1-3

Ähnliche Resultate ergaben sich, wenn der PPI nur partiell zum Clopidogrel eingenommen wurde. 2

1)JAMA 2009; 301 (9): 937-944 2)Arzneimittelbrief 2009; 43: 263)Pharmacist’s Letter 2009; 25 (250706)

2682009/09




Resultate (adjustiert): unter Clopidogrel + PPI ... (Fortsetzung)• 2° EP: 1

Erhöhtes Risiko für • ACS-bedingte Hospitalisation (OR 1, 86, 95%-CI 1,57-2,20) und • Revaskularisierung (OR 1,49, 95%-CI 1,30-1,71). 2

Kein erhöhtes Risiko für die Mortalität (OR 1,25, 95%-CI 0,80-1,05). 2

• PPI-spezifische Analysen zeigten für Omeprazol und Rabeprazol ein erhöhtes Risiko 1 (Rabeprazol wurde aber nur von 3% der Patienten eingenommen). 3 Für Pantoprazol und Lansoprazol war aufgrund mangelnder Daten keine Auswertung möglich. 1

Limiten:• Patienten der Gruppe „Clopidogrel + PPI“ waren älter und hatten

mehr Komorbiditäten. 1,3

269

1)JAMA 2009; 301 (9): 937-944 2)Arzneimittelbrief 2009; 43: 263)Pharmacist’s Letter 2009; 25 (250706)

2009/09




III. Retrospektive Kohortenstudie: 1

Methode: retrospektiven Datenanalyse von 16‘690 Post-PCI-Patienten die Clopidogrel einnahmen. 6‘828 der Patienten nahmen Clopidogrel + PPI ein (41%) und 9‘862 Clopidogrel ohne PPI. Dauer: 1 Jahr. 1,2

• 1° EP (kombiniert): Hospitalisation bedingt durch MI, AI, instabile Angina pectoris od. wiederholte Revaskularisierung. 1

Resultate: 1° EP: Clopidogrel mit oder ohne PPI: 25% vs 18% 2 (HR

1,51, 95%-CI 1,39-1,64 2). • + Lansoprazol: 24%; + Esomeprazol/Omeprazol: je 25%;

+ Pantoprazol: 29%; Rabeprazol: aufgrund mangelnder Daten keine Auswertung möglich. 1 (HR zwischen 1,39 (Lansoprazol) und 1,61 (Pantoprazol)) 2

Kommentar: Klasseneffekt möglich, auch wenn mehr Daten zu Ungunsten von Omeprazol sprechen. 2

2702011/09



1)NHS-NELM-News 18.05.2009: « SCAI statement on clopidogrel medco outcomes…stenting »2)Pharmacist’s letter 2009; # 250706 updated 12.2010


ABER: 1 Post-hoc-Analysen von PRINCIPLE-TIMI 44 und TRITON-TIMI 38 ergab folgende Resultate:

1.PPI schwächten den pharmakodynamischen Effekt von Clopidogrel und in geringerem Ausmass von Prasugrel ab.

2.PPI hatten aber keine Auswirkung auf klinische Outcomes (kv Tod, MI, AI) bei Patienten unter Clopidogrel (HR 0,94, 95%-CI 0,80-1,11) oder Prasugrel (HR 1,00, 95%CI 0,84-1,20) . Diese Resultate gelten für alle PPI.

Limitation: Patienten sind jünger und gesünder als in den übrigen Studien. 3

• Studie COGENT: RCT (prospektiv) Clopidogrel mit vs ohne Omeprazol bei Patienten unter ASS. Abgebrochen, da Sponsor in Konkurs. Bei Abbruch 3627 Patienten über 133 Tage beobachtet: kein statistisch signifikanter Unterschied punkto kv Ereignisse, aber wenig Fälle (und nicht 1° Endpunkt). Unter PPI, weniger GIT-Probleme und weniger GI-Blutungen. 4

271Ref 2012/11



1)Lancet 2009;374:952-954 et 9892)Rev Med Suisse 2010; 6: 1970-19753)Pharmacist’s letter 2012; # 2801084)N Engl J Med 2010; 363 (20): 1909-1917

Qualitätszirkel pharmaSuisse Studien KVS III Niedermolekulare Heparine (NMH): Fondaparinux-Studie...

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