La Vacuna terapèutica del VIH: Una ﬁta assolible?jornadesvih.org/pdf/2016_beatriz_mothe.pdf ·...

LaVacunaterapèuticadelVIH:Unafitaassolible?BeatrizMothe,MD,PhD

UnitatVIH&IrsicaixaHospitalGermansTriasiPujol,Badalona.

1

JornadesVIH_20161108

Lavacunaestimularespostaunarespostaimmunitàriadememòria

OBJECTIUSD’UNAVACUNAPREVENTIVA

Vacunescontra:-grip-xarampió-virusdelpapiloma-pneumococ-hepatitisB,etc....

VIH-

Siundialapersonas’exposaalvirus:jatérespostaimmunitàriapreparadaperbloquejarl’entradadelvirusobénodeixarqueprogressilamalaltia

1


OBJECTIUSD’UNAVACUNAPREVENTIVA

Respostacel.lularcitotòxica(o‘CTL’‘killerTcells’)queentrenaelsCD8perdetectarieliminarlescèl.lulesinfectades.

Respostad’Anticossosneutralitzantsquebloquejenelviruslliurecirculant

1


LavacunaestimularespostaunarespostaimmunitàriacontraelVIHmésfortaodiferentalaja-existentquepermetieliminarelvirusdelcosonoprogressarenlamalaltiasenseajudadeltractament

OBJECTIUSD’UNAVACUNATERAPÈUTICA

?

Lapersonajas’hainfectatdelVIHijahamontatunarespostaimmunològicacontraelvirus,peròaquestanoéscapaçdecontrolarlainfecció

VIH+

1


EXISTEIXALGUNAVACUNAPREVENTIVAEFICAÇCONTRAELVIH?

Induccióbaixad’anticossos,norespostaCD8Rerks-NgarmNEJM2009HaynesB,NEJM2012

RV144‘Thai’Trial(2009)

grupbaixriscd’adquisició

16,000voluntarissenseVIH>3anysdeseguiment$$$$$$$$$$$$$

1


RV144estuditailandés(2009)

FaseI

Fasesclíniques

FaseII FaseIII

1


PERQUÈ?

1


PERQUÈ?DIVERSITATGLOBAL(gràciesal’elevadairàpidacapacitatdemutaciódelvirus)

All HIV-1 subtypes, sub-subtypes, CRF

HIV-infected patient

One HIV-1 subtype

Annual global Influenza A

AdaptedfromMcCutchanF.andKorberB.,BritMedBull2001

ElVIHestàrecobertperunagranquantitatdesucresqueamaguenlespartículesdel’envoltaàalsanticossoselshicostaaccedir.

1


EXISTEIXALGUNAVACUNATERAPÈUTICAEFICAÇCONTRAELVIH?

1



ALVACvCP1452MrkAd5VaxDNA(gag/pol)&VaxDNA(Nef/tat/vif)+pIL-12PENNVAX(gag/pol/env)EPImmunoAGrgp160 HIV-1C4-V3PolyvalentPeptideVaccinealoneorwithIL-12MVA-BVacc-4x(polipeptidesp24)AFO18(peptidevaccines)Anti-Tat(todevelopAbagainstTatinvolvedincontrol)Vac-3S(todevelopgp41Abagainst3SpeptidestoavoidCD4decayVacc-5C(GM-CSF)andVacc-5C(Alhydrogel)non-neutralizingAbC5region(externaldomainofgp41)Vacunes‘cel.lulars’deDENTRITIQUESestimuladesambelvirusautòleg.....

1



Pollard,LancetID,2014

Vacc-4x(p24conserved)4dosesat0,1,2,3andboosted16-18wks

Màximresultat:Cargaviralmenorentreelsgrupsvacunatsielsgrupsplacebo.Totselspacientsreboten≈0.5log

à Casosaïllatsdecontrolà MÍNIMASENYALDERESPOSTAPERÒCLÍNICAMENTINSUFICIENT

1


PERQUÈ?

àRESERVORIVIRAL

àRESPOSTAIMMUNOLÒGICANOACONSEGUEIXCONTROLARLAINFECCIÓ

Grandiversitatviral+capaçescapar(resistència)alaresposta

1


EXISTEIXALGUNAPERSONAQUES’HAGI‘CURAT’DELVIH?

1



www.irsicaixa.es

1



HIV-1neg

CCR5–

Eliminaciótotes

cèlsCCR5+

DonantambunamutaciógenCCR5

(Δ32)≈1-2%

HIV-1pos

TRANSPLANTAMENTMOLLDEL´ÒSAL.LÒGENIC CCR5+

1


ESPOTREPRODUIR?

www.icistem.orgInternationalCollaborationtoguideandinvestigatethepotentialforHIV

curebyStemCellTransplantation

PacientsdeBoston

1


CapaonvalaRECERCA

Dissenydelavacuna

Producciódel’antigen

Fasepre-clínica

Provesd’eficàciaiseguretat

FaseI

Faseclínica

FaseII FaseIII

Temps1a2a3a4-5a 10-15anys6-8a

1


PERQUÈNOHANFUNCIONATLESVACUNES?

àRESERVORIVIRAL

àRESPOSTAIMMUNOLÒGICANOACONSEGUEIXCONTROLARLAINFECCIÓ

1


ESTRATÈGIESCOMBINADES‘kick&kill’

Fàrmacsquedespertinelvirusdelreservori(‘LatencyReversingAgents’)Reactivarelviruslatent:elsistemaimmunitaridetectaqueaquellacèl.lulacontévirus

Estimularelsistemaimmunitarimitjançantvacunesterapèutiquesperaqueeliminilescèl.lulesinfectades

1 Componentreactivador‘kick’

1.  PKCagonists(ingenols)2.  MAPKagonists(procyanidins)3.  LRAs(HDACis,BETis,Azacytidine)4.  TLRagonists(TLR4,7,9)5.  Growthfactors(IL7,IL15)6.  Checkpointblockade(PD1,PD1L,CTLA4)7.  Antigrowthsuppressors/differentiationagents(IL10,TGFb)8.  Uvlight,heat,glycans,galectins,anti-estrogens

àCombinacions??Comelsantiretrovirals,laquimioteràpia...


1 Componentreactivador‘kick’

CLEARstudy(NCT01680094):Panobinostat15VIH+,supressiócrònicaAugmentenelCAUSHIV-RNANocanvisenelreservoriviral(total,integratDNAoIUPM)LancetHIV2014

DiferentsdosisdeDisulfiram(Antabús)UCSF,NCT01944371:Disulfiram30VIH+,supressiócrònica(500–1000–2000mgx3days)AugmentenelCA-RNA(++variable)NocanvisenelreservoriviralLancetHIV,2015


1 Componentreactivador‘kick’ERAMUNE-01(NCT01019551):rhIL729VIH+,supressiócrònica.IntensificacióART(5fàrmacs)+rhIL7AugmenttransitoridelsCD4idelDNAproviral!AIDS,2016


1 Componentreactivador‘kick’CLEARstudy(NCT01680094):Panobinostat9/15pacientsvaninterrompreeltractamentTotsvanrebotarLancetHIV2014


1 Componentvacuna‘kill’

ALVACvCP1452MrkAd5VaxDNA(gag/pol)&VaxDNA(Nef/tat/vif)+pIL-12PENNVAX(gag/pol/env)EPImmunoAGrgp160 HIV-1C4-V3PolyvalentPeptideVaccinealoneorwithIL-12MVA-BVacc-4x(polipeptidesp24)AFO18(peptidevaccines)Anti-Tat(todevelopAbagainstTatinvolvedincontrol)Vac-3S(todevelopgp41Abagainst3SpeptidestoavoidCD4decayVacc-5C(GM-CSF)andVacc-5C(Alhydrogel)non-neutralizingAbC5region(externaldomainofgp41)Vacunes‘cel.lulars’deDENTRITIQUESestimuladesambelvirusautòleg.....



RISVAC’03(NCT01571466):HospitalClínic+CanRuti+GregorioMarañón30VIH+ensupressiócrònica3dosisdeMVA-B(Bx08-gp120+IIIB-GPN)+Disulfiram250mgQDx12wk



RISVAC’03(NCT01571466):HospitalClínic+CanRuti+GregorioMarañón30VIH+ensupressiócrònica3dosisdeMVA-B(Bx08-gp120+IIIB-GPN)+Disulfiram250mgQDx12wk

NoefectenidevacunanidisulfiramenrebotviralMothe,JAC2015


1 Componentvacuna‘kill’REDUCtrial(NCT02092116)16VIH+ensupressiócrònica.Vacc-4x+RomidepsinaRespostapobraavacuna.Reducciópetitaenreservori;totspacientsvarenrebotar.


1 NousCandidatsavacuna


Vector‘vehicleotransportador’

Immunogen‘càrregaopartactiva’

+

HIV/AIDS

MVApDNA

•  Seguretat•  Immunitatanti-vectoràpermetidosisrepetides?

•  Respostad’anticossosidecèl.lulesCD8

•  Efectivacontramil.lersdevariantsvirals

+/-Adyuvant

‘combustiblediesel’

•  Augmentalarespostaà permetbaixardosisdevacuna

(+escalablelaproducció)



BCN02-RomiNCT02616874:CanRuti+HospitalClínic+CheckpointN=15early_cARTRoll-overdelBCN013aensuppressióvirològica.VacunesHIVConsv(ChAd/MVA)+Romidepsina+Interrupciódetractament

cART

24s

ChAdVIH-1Dx

ExtensionBCN01-RO(3years)

pVLpre

MVA

MVA1RMD1-2-3

MAP(monitoredantir.pause) cARTressumption

- - + + - - - - + + - - - - - - - - - + + - - - - - - - - - - - - - - - - - - - + + - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - + + - - - - - - - - - - - - - - - - + + ...

ProviralHIV

BCN01 BCN02-RomiMVA1



PerquèenEarly_cART?(fins6mesosdesdetransmissió)



Nhdolovu,Immunity2015

PerquèenEarly_cART?Respostaràpidadecèl.lulesCD8influenciaelsetpointviral

AnanworanichJ,IAS2014

Impacteenelreservori:menoriambvirusmenysvariable(‘menysescapatalsistemaimmunitari’)

Hipothesis(nonomésmillorpronòsticVIH):à  Milllorrespostaimmunològicaalesvacunesà  Menysreservorià  Mésopcionsderespostaalaestratègia



Rapid4th(Ab/Agp24)

RunWBsamedayandLinktoHIVUnit(<48h)

BSLsamplesELISA;WB,VL,CD4,GenotypeàcART

HIV-1Qual(PCR)HIV-1Qual(PCR)

Repeatin7d

<7d

Positive NegativeButsuspected

NegativePositive

StageFiebig&daysfromHIVtocART≈160ind(90à85à70days)

Early_cARTCohort



BCN02-RomiNCT02616874:CanRuti+HospitalClínic+CheckpointRespostainduïdaambvacunacionsx10qualsevolestudipreviàpotent!!!=VIHneg!!!Canviimmunodominànciaàremodula/entrenalarespostapre-existentàéspossible!Romidepsinareactivavirusentotselspacients



BCN02-RomiNCT02616874:CanRuti+HospitalClínic+CheckpointEstudiencaraenmarxaInterrupciótractament:

Algunsreboten(+tard)ocontrolenEfectedeltractamentprecoç?Efecteperlavacuna?EfecteperlaRomidepsina?àImportànciaestudiCorrelatsuncoptinguemtoteslesdades(2017)

1


NousCandidatsavacuna:HTI

26regionsBENEFICIOSESDelVIHqueindueixenuna

respostamésfortaiméseficaçeneliminarlescèl.lulesinfectades

Time (years)

HIV pVL

CD4

pVL

CD4

pVL

CD4

MotheJTM2011MothePlosONE2012

1


NousCandidatsavacuna:HTI

ExpressarHTIendiferentsvectors

Administracióintra-nodalAganglislinfàticsengonals

(2016-2017)

HTI

TriMix

pDNA MVA

Fase1:Búsquedadosis/Seguretat1erenVIHnegatives(2017)

ChAd

pDNA MVA

Fase2EnVIH+(Early_cART)2018

1 Conclusions•  S’estaniniciantnousassaigsclínicsdenovesestratègies,moltprometedores,però

encaraestemenfasesmoltinicials.Ningús’hacuratdelVIHadiad’avuimitjançantunavacunaterapèutica(vacunesterapèutiquescomercialitzadespercàncer)

•  Algunsfàrmacshandemostratsercapaçosdereactivarelvirusdelescèl.luleslatents,

peròencaral’impactesobreelreservoriéslimitatàcaldràcombinar-los?

•  NecessitemnovesvacunesterapèutiqueseficaceseneliminarelVIHuncopesreactivasónnecessàries.Elsnouscandidatssemblaqueindueixenrespostesmésefectivesàvacunespersonalitzades??

•  Qualsevolestratègiadecuració,finalment,hauràdeserESCALABLE,COST-EFICAÇisobretot,SEGURAacurtillargtermini.Nopodemoblidarl’statusdeltractamentadiad’avui!

1 Conclusions

1 Agraïments

AtotselsvoluntarisipersonesambVIHperlasevadedicació

iperseverança

BonaventuraClotetChristianBranderSandraSilvaAnuskaLlanoMartaRuiz-RiolSamandhyCedeñoAlexOlveraMartaMarszalekMiriamRosásPepCollMireiaManent

JavierMartinez-PicadoSaraMoronMariCarmenPuertasRogerParedes

JoseMoltóCristinaMirandaPatriciaCobarsiJessicaToroRoserEscrigAnabelBarriocanalMagiFarré

JosepM.MiróChristianManzardoCristinaRoviraMichaelMeulbroekJorgeSazAntonioCarrilloAntonioCabasLucyDorrellTomHanke

La Vacuna terapèutica del VIH: Una ﬁta assolible?jornadesvih.org/pdf/2016_beatriz_mothe.pdf ·...

Documents

Transcript of La Vacuna terapèutica del VIH: Una ﬁta assolible?jornadesvih.org/pdf/2016_beatriz_mothe.pdf ·...