LaVacunaterapèuticadelVIH:Unafitaassolible?BeatrizMothe,MD,PhD
UnitatVIH&IrsicaixaHospitalGermansTriasiPujol,Badalona.
1
JornadesVIH_20161108
Lavacunaestimularespostaunarespostaimmunitàriadememòria
OBJECTIUSD’UNAVACUNAPREVENTIVA
Vacunescontra:-grip-xarampió-virusdelpapiloma-pneumococ-hepatitisB,etc....
VIH-
Siundialapersonas’exposaalvirus:jatérespostaimmunitàriapreparadaperbloquejarl’entradadelvirusobénodeixarqueprogressilamalaltia
1
JornadesVIH_20161108
OBJECTIUSD’UNAVACUNAPREVENTIVA
Respostacel.lularcitotòxica(o‘CTL’‘killerTcells’)queentrenaelsCD8perdetectarieliminarlescèl.lulesinfectades.
Respostad’Anticossosneutralitzantsquebloquejenelviruslliurecirculant
1
JornadesVIH_20161108
LavacunaestimularespostaunarespostaimmunitàriacontraelVIHmésfortaodiferentalaja-existentquepermetieliminarelvirusdelcosonoprogressarenlamalaltiasenseajudadeltractament
OBJECTIUSD’UNAVACUNATERAPÈUTICA
?
Lapersonajas’hainfectatdelVIHijahamontatunarespostaimmunològicacontraelvirus,peròaquestanoéscapaçdecontrolarlainfecció
VIH+
1
JornadesVIH_20161108
EXISTEIXALGUNAVACUNAPREVENTIVAEFICAÇCONTRAELVIH?
Induccióbaixad’anticossos,norespostaCD8Rerks-NgarmNEJM2009HaynesB,NEJM2012
RV144‘Thai’Trial(2009)
grupbaixriscd’adquisició
16,000voluntarissenseVIH>3anysdeseguiment$$$$$$$$$$$$$
1
JornadesVIH_20161108
RV144estuditailandés(2009)
FaseI
Fasesclíniques
FaseII FaseIII
1
JornadesVIH_20161108
PERQUÈ?
1
JornadesVIH_20161108
PERQUÈ?DIVERSITATGLOBAL(gràciesal’elevadairàpidacapacitatdemutaciódelvirus)
All HIV-1 subtypes, sub-subtypes, CRF
HIV-infected patient
One HIV-1 subtype
Annual global Influenza A
AdaptedfromMcCutchanF.andKorberB.,BritMedBull2001
ElVIHestàrecobertperunagranquantitatdesucresqueamaguenlespartículesdel’envoltaàalsanticossoselshicostaaccedir.
1
JornadesVIH_20161108
EXISTEIXALGUNAVACUNATERAPÈUTICAEFICAÇCONTRAELVIH?
1
JornadesVIH_20161108
EXISTEIXALGUNAVACUNATERAPÈUTICAEFICAÇCONTRAELVIH?
1
JornadesVIH_20161108
EXISTEIXALGUNAVACUNATERAPÈUTICAEFICAÇCONTRAELVIH?
ALVACvCP1452MrkAd5VaxDNA(gag/pol)&VaxDNA(Nef/tat/vif)+pIL-12PENNVAX(gag/pol/env)EPImmunoAGrgp160 HIV-1C4-V3PolyvalentPeptideVaccinealoneorwithIL-12MVA-BVacc-4x(polipeptidesp24)AFO18(peptidevaccines)Anti-Tat(todevelopAbagainstTatinvolvedincontrol)Vac-3S(todevelopgp41Abagainst3SpeptidestoavoidCD4decayVacc-5C(GM-CSF)andVacc-5C(Alhydrogel)non-neutralizingAbC5region(externaldomainofgp41)Vacunes‘cel.lulars’deDENTRITIQUESestimuladesambelvirusautòleg.....
1
JornadesVIH_20161108
EXISTEIXALGUNAVACUNATERAPÈUTICAEFICAÇCONTRAELVIH?
Pollard,LancetID,2014
Vacc-4x(p24conserved)4dosesat0,1,2,3andboosted16-18wks
Màximresultat:Cargaviralmenorentreelsgrupsvacunatsielsgrupsplacebo.Totselspacientsreboten≈0.5log
à Casosaïllatsdecontrolà MÍNIMASENYALDERESPOSTAPERÒCLÍNICAMENTINSUFICIENT
1
JornadesVIH_20161108
PERQUÈ?
àRESERVORIVIRAL
àRESPOSTAIMMUNOLÒGICANOACONSEGUEIXCONTROLARLAINFECCIÓ
Grandiversitatviral+capaçescapar(resistència)alaresposta
1
JornadesVIH_20161108
EXISTEIXALGUNAPERSONAQUES’HAGI‘CURAT’DELVIH?
1
JornadesVIH_20161108
EXISTEIXALGUNAPERSONAQUES’HAGI‘CURAT’DELVIH?
www.irsicaixa.es
1
JornadesVIH_20161108
EXISTEIXALGUNAPERSONAQUES’HAGI‘CURAT’DELVIH?
HIV-1neg
CCR5–
Eliminaciótotes
cèlsCCR5+
DonantambunamutaciógenCCR5
(Δ32)≈1-2%
HIV-1pos
TRANSPLANTAMENTMOLLDEL´ÒSAL.LÒGENIC CCR5+
1
JornadesVIH_20161108
ESPOTREPRODUIR?
www.icistem.orgInternationalCollaborationtoguideandinvestigatethepotentialforHIV
curebyStemCellTransplantation
PacientsdeBoston
1
JornadesVIH_20161108
CapaonvalaRECERCA
Dissenydelavacuna
Producciódel’antigen
Fasepre-clínica
Provesd’eficàciaiseguretat
FaseI
Faseclínica
FaseII FaseIII
Temps1a2a3a4-5a 10-15anys6-8a
1
JornadesVIH_20161108
PERQUÈNOHANFUNCIONATLESVACUNES?
àRESERVORIVIRAL
àRESPOSTAIMMUNOLÒGICANOACONSEGUEIXCONTROLARLAINFECCIÓ
1
JornadesVIH_20161108
ESTRATÈGIESCOMBINADES‘kick&kill’
Fàrmacsquedespertinelvirusdelreservori(‘LatencyReversingAgents’)Reactivarelviruslatent:elsistemaimmunitaridetectaqueaquellacèl.lulacontévirus
Estimularelsistemaimmunitarimitjançantvacunesterapèutiquesperaqueeliminilescèl.lulesinfectades
1 Componentreactivador‘kick’
1. PKCagonists(ingenols)2. MAPKagonists(procyanidins)3. LRAs(HDACis,BETis,Azacytidine)4. TLRagonists(TLR4,7,9)5. Growthfactors(IL7,IL15)6. Checkpointblockade(PD1,PD1L,CTLA4)7. Antigrowthsuppressors/differentiationagents(IL10,TGFb)8. Uvlight,heat,glycans,galectins,anti-estrogens
àCombinacions??Comelsantiretrovirals,laquimioteràpia...
JornadesVIH_20161108
1 Componentreactivador‘kick’
CLEARstudy(NCT01680094):Panobinostat15VIH+,supressiócrònicaAugmentenelCAUSHIV-RNANocanvisenelreservoriviral(total,integratDNAoIUPM)LancetHIV2014
DiferentsdosisdeDisulfiram(Antabús)UCSF,NCT01944371:Disulfiram30VIH+,supressiócrònica(500–1000–2000mgx3days)AugmentenelCA-RNA(++variable)NocanvisenelreservoriviralLancetHIV,2015
JornadesVIH_20161108
1 Componentreactivador‘kick’ERAMUNE-01(NCT01019551):rhIL729VIH+,supressiócrònica.IntensificacióART(5fàrmacs)+rhIL7AugmenttransitoridelsCD4idelDNAproviral!AIDS,2016
JornadesVIH_20161108
1 Componentreactivador‘kick’CLEARstudy(NCT01680094):Panobinostat9/15pacientsvaninterrompreeltractamentTotsvanrebotarLancetHIV2014
JornadesVIH_20161108
1 Componentvacuna‘kill’
ALVACvCP1452MrkAd5VaxDNA(gag/pol)&VaxDNA(Nef/tat/vif)+pIL-12PENNVAX(gag/pol/env)EPImmunoAGrgp160 HIV-1C4-V3PolyvalentPeptideVaccinealoneorwithIL-12MVA-BVacc-4x(polipeptidesp24)AFO18(peptidevaccines)Anti-Tat(todevelopAbagainstTatinvolvedincontrol)Vac-3S(todevelopgp41Abagainst3SpeptidestoavoidCD4decayVacc-5C(GM-CSF)andVacc-5C(Alhydrogel)non-neutralizingAbC5region(externaldomainofgp41)Vacunes‘cel.lulars’deDENTRITIQUESestimuladesambelvirusautòleg.....
JornadesVIH_20161108
1 Componentvacuna‘kill’
RISVAC’03(NCT01571466):HospitalClínic+CanRuti+GregorioMarañón30VIH+ensupressiócrònica3dosisdeMVA-B(Bx08-gp120+IIIB-GPN)+Disulfiram250mgQDx12wk
JornadesVIH_20161108
1 Componentvacuna‘kill’
RISVAC’03(NCT01571466):HospitalClínic+CanRuti+GregorioMarañón30VIH+ensupressiócrònica3dosisdeMVA-B(Bx08-gp120+IIIB-GPN)+Disulfiram250mgQDx12wk
NoefectenidevacunanidisulfiramenrebotviralMothe,JAC2015
JornadesVIH_20161108
1 Componentvacuna‘kill’REDUCtrial(NCT02092116)16VIH+ensupressiócrònica.Vacc-4x+RomidepsinaRespostapobraavacuna.Reducciópetitaenreservori;totspacientsvarenrebotar.
JornadesVIH_20161108
1 NousCandidatsavacuna
JornadesVIH_20161108
Vector‘vehicleotransportador’
Immunogen‘càrregaopartactiva’
+
HIV/AIDS
MVApDNA
• Seguretat• Immunitatanti-vectoràpermetidosisrepetides?
• Respostad’anticossosidecèl.lulesCD8
• Efectivacontramil.lersdevariantsvirals
+/-Adyuvant
‘combustiblediesel’
• Augmentalarespostaà permetbaixardosisdevacuna
(+escalablelaproducció)
1 NousCandidatsavacuna
JornadesVIH_20161108
BCN02-RomiNCT02616874:CanRuti+HospitalClínic+CheckpointN=15early_cARTRoll-overdelBCN013aensuppressióvirològica.VacunesHIVConsv(ChAd/MVA)+Romidepsina+Interrupciódetractament
cART
24s
ChAdVIH-1Dx
ExtensionBCN01-RO(3years)
pVLpre
MVA
MVA1RMD1-2-3
MAP(monitoredantir.pause) cARTressumption
- - + + - - - - + + - - - - - - - - - + + - - - - - - - - - - - - - - - - - - - + + - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - + + - - - - - - - - - - - - - - - - + + ...
ProviralHIV
BCN01 BCN02-RomiMVA1
1 NousCandidatsavacuna
JornadesVIH_20161108
PerquèenEarly_cART?(fins6mesosdesdetransmissió)
1 NousCandidatsavacuna
JornadesVIH_20161108
Nhdolovu,Immunity2015
PerquèenEarly_cART?Respostaràpidadecèl.lulesCD8influenciaelsetpointviral
AnanworanichJ,IAS2014
Impacteenelreservori:menoriambvirusmenysvariable(‘menysescapatalsistemaimmunitari’)
Hipothesis(nonomésmillorpronòsticVIH):à Milllorrespostaimmunològicaalesvacunesà Menysreservorià Mésopcionsderespostaalaestratègia
1 NousCandidatsavacuna
JornadesVIH_20161108
Rapid4th(Ab/Agp24)
RunWBsamedayandLinktoHIVUnit(<48h)
BSLsamplesELISA;WB,VL,CD4,GenotypeàcART
HIV-1Qual(PCR)HIV-1Qual(PCR)
Repeatin7d
<7d
Positive NegativeButsuspected
NegativePositive
StageFiebig&daysfromHIVtocART≈160ind(90à85à70days)
Early_cARTCohort
1 NousCandidatsavacuna
JornadesVIH_20161108
BCN02-RomiNCT02616874:CanRuti+HospitalClínic+CheckpointRespostainduïdaambvacunacionsx10qualsevolestudipreviàpotent!!!=VIHneg!!!Canviimmunodominànciaàremodula/entrenalarespostapre-existentàéspossible!Romidepsinareactivavirusentotselspacients
1 NousCandidatsavacuna
JornadesVIH_20161108
BCN02-RomiNCT02616874:CanRuti+HospitalClínic+CheckpointEstudiencaraenmarxaInterrupciótractament:
Algunsreboten(+tard)ocontrolenEfectedeltractamentprecoç?Efecteperlavacuna?EfecteperlaRomidepsina?àImportànciaestudiCorrelatsuncoptinguemtoteslesdades(2017)
1
JornadesVIH_20161108
NousCandidatsavacuna:HTI
26regionsBENEFICIOSESDelVIHqueindueixenuna
respostamésfortaiméseficaçeneliminarlescèl.lulesinfectades
Time (years)
HIV pVL
CD4
pVL
CD4
pVL
CD4
MotheJTM2011MothePlosONE2012
1
JornadesVIH_20161108
NousCandidatsavacuna:HTI
ExpressarHTIendiferentsvectors
Administracióintra-nodalAganglislinfàticsengonals
(2016-2017)
HTI
TriMix
pDNA MVA
Fase1:Búsquedadosis/Seguretat1erenVIHnegatives(2017)
ChAd
pDNA MVA
Fase2EnVIH+(Early_cART)2018
1 Conclusions• S’estaniniciantnousassaigsclínicsdenovesestratègies,moltprometedores,però
encaraestemenfasesmoltinicials.Ningús’hacuratdelVIHadiad’avuimitjançantunavacunaterapèutica(vacunesterapèutiquescomercialitzadespercàncer)
• Algunsfàrmacshandemostratsercapaçosdereactivarelvirusdelescèl.luleslatents,
peròencaral’impactesobreelreservoriéslimitatàcaldràcombinar-los?
• NecessitemnovesvacunesterapèutiqueseficaceseneliminarelVIHuncopesreactivasónnecessàries.Elsnouscandidatssemblaqueindueixenrespostesmésefectivesàvacunespersonalitzades??
• Qualsevolestratègiadecuració,finalment,hauràdeserESCALABLE,COST-EFICAÇisobretot,SEGURAacurtillargtermini.Nopodemoblidarl’statusdeltractamentadiad’avui!
1 Conclusions
1 Agraïments
AtotselsvoluntarisipersonesambVIHperlasevadedicació
iperseverança
BonaventuraClotetChristianBranderSandraSilvaAnuskaLlanoMartaRuiz-RiolSamandhyCedeñoAlexOlveraMartaMarszalekMiriamRosásPepCollMireiaManent
JavierMartinez-PicadoSaraMoronMariCarmenPuertasRogerParedes
JoseMoltóCristinaMirandaPatriciaCobarsiJessicaToroRoserEscrigAnabelBarriocanalMagiFarré
JosepM.MiróChristianManzardoCristinaRoviraMichaelMeulbroekJorgeSazAntonioCarrilloAntonioCabasLucyDorrellTomHanke
Top Related