La neurotoxicidad de los anestésicos generales
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La neurotoxicidad de los anestésicos generales: ¿motivo de preocupación? Perouansky, Misha MD *; Hemmings, Hugh C. Jr MD, Ph.D. † Editor de la sección (s): Riou, Bruno MD, redactor Anestesiología Número: Volumen 111 (6), diciembre de 2009, pp 1365-1371 Los anestésicos generales son altamente liposolubles y se puede disolver en cada membrana, penetrar en orgánulos, e interactuar con numerosos componentes celulares. Sus acciones han sido consideradas rápida y completamente reversibles, con el curso temporal de la anestesia farmacodinámicos dictadas únicamente por los perfiles farmacocinéticos de absorción y eliminación de anestesia. Sin embargo, datos recientes de laboratorio requiere una reevaluación de esta suposición cautelosa. En la última década, se ha hecho evidente que los anestésicos pueden afectar la expresión génica, la síntesis de proteínas y la transformación, y la función celular de una manera poco conocidos que proporcionan bioquímicos plausible sustratos para duraderos efectos a largo plazo en una serie de tejidos. Aunque en la mayoría de la homeostasis fisiológica pacientes se restablece poco después de la anestesia general, los anestésicos tienen potencialmente profundos y duraderos efectos que, en modelos animales, parecen especialmente emergentes en determinados períodos de desarrollo y los contextos fisiopatológicos. ¿Podría una clase de medicamentos utilizados por muchas décadas, sin evidencia de daño a largo plazo han insidiosa y hasta ahora no reconocidos efectos neurotóxicos? En este caso, se evalúa críticamente la evidencia científica disponible para la anestesia general "neurotoxicidad" y las implicaciones clínicas potenciales. Dado que el alcance de este comentario terapéutica es limitada, numerosas
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La neurotoxicidad de los anestésicos generales: ¿motivo de preocupación?
Perouansky, Misha MD *; Hemmings, Hugh C. Jr MD, Ph.D. †
Editor de la sección (s): Riou, Bruno MD, redactor
Anestesiología
Número: Volumen 111 (6), diciembre de 2009, pp 1365-1371
Los anestésicos generales son altamente liposolubles y se puede
disolver en cada membrana, penetrar en orgánulos, e interactuar con
numerosos componentes celulares. Sus acciones han sido
consideradas rápida y completamente reversibles, con el curso
temporal de la anestesia farmacodinámicos dictadas únicamente por
los perfiles farmacocinéticos de absorción y eliminación de anestesia.
Sin embargo, datos recientes de laboratorio requiere una
reevaluación de esta suposición cautelosa. En la última década, se ha
hecho evidente que los anestésicos pueden afectar la expresión
génica, la síntesis de proteínas y la transformación, y la función
celular de una manera poco conocidos que proporcionan bioquímicos
plausible sustratos para duraderos efectos a largo plazo en una serie
de tejidos. Aunque en la mayoría de la homeostasis fisiológica
pacientes se restablece poco después de la anestesia general, los
anestésicos tienen potencialmente profundos y duraderos efectos
que, en modelos animales, parecen especialmente emergentes en
determinados períodos de desarrollo y los contextos fisiopatológicos.
¿Podría una clase de medicamentos utilizados por muchas décadas,
sin evidencia de daño a largo plazo han insidiosa y hasta ahora no
reconocidos efectos neurotóxicos? En este caso, se evalúa
críticamente la evidencia científica disponible para la anestesia
general "neurotoxicidad" y las implicaciones clínicas potenciales.
Dado que el alcance de este comentario terapéutica es limitada,
numerosas investigaciones de laboratorio que merece no podía
mencionarse en este resumen se centró. Nuestro objetivo como
médico-científicos que no están directamente involucrados en esta
área de investigación es el de resumir las diversas direcciones de la
investigación en este ámbito, haciendo hincapié en las limitaciones
de los datos existentes con respecto a la práctica clínica con el fin de
proporcionar al lector una plataforma para el debate racional con los
colegas y pacientes. Las barreras que deben superar para permitir la
traducción clínica de la investigación de laboratorio disponibles se
destacan, junto con la necesidad de seguir investigando, como
recientemente ha puesto de relieve en una declaración de consenso
de un grupo que incluye a investigadores de autoridad en este
campo. 1Al igual que con cualquier campo de investigación
emergente , nuevas evidencias continúan acumulándose de manera
que las conclusiones son, por definición preliminar y requerirá
reevaluación frecuente.
.
¿Por qué sospecha de efectos neurológicos a largo plazo de los
anestésicos?
El grado de cambios reversibles inducidas por la exposición transitoria
a los fármacos anestésicos generales es inmensa: coma profundo y la
supresión de los reflejos nocifensive compatibles con el diagnóstico
de muerte cerebral es seguida por un rápido retorno a la conciencia
normal con la interrupción de la anestesia. Dado profunda, aunque
reversible, alteraciones del sistema nervioso central (SNC), un cierto
grado de duración efectos a largo podría ser anticipado.
precondicionamiento anestésico, lo que minimiza el daño isquémico
en el corazón o el cerebro, establece un precedente para los cambios
inducidos por anestésicos que durar más que la presencia física de los
agentes. La posibilidad de que sutiles cambios duraderos a largo
podría ser más generalizada y no necesariamente beneficioso en la
naturaleza es por lo tanto absolutamente real. Pero es necesaria la
prudencia en la evaluación de las reclamaciones de daños
irreversibles efectos anestésicos. Aunque las observaciones de
incluso irreversibles los cambios cognitivos y prolongado después de
la anestesia se han producido en los últimos años, es difícil atribuir
estos efectos dramáticos a menudo en los fármacos anestésicos per
se . Sólo los estudios realizados con estricto control intraoperatorio y
postoperatorio condiciones realmente puede contribuir a comprender
el alcance y la naturaleza del problema potencial, ya las variables de
confusión múltiples ahora se reconoce.
El Estudio Internacional de Post-Operative disfunción cognitiva
demostrado convincentemente la existencia y prevalencia de la
disfunción cognitiva postoperatoria (DCP) como una entidad definida
clínica en pacientes ancianos. 2El principal factor de riesgo
identificado para DCPO fue avanzada edad, pero los mecanismos
siguen siendo desconocidos y podrían tener efectos de acumulación
de las enfermedades crónicas, deterioro de la función de órganos y /
o drogas respuestas alteradas. 3La exposición a la cirugía y la
anestesia también fue sospechoso de acelerar, pero hasta ahora
latentes preexistentes trastornos neurodegenerativos como la
enfermedad de Alzheimer (AD) 4que podrían manifestarse en el
postoperatorio como DCPO o Deterioro cognitivo leve, un posible
preludio a AD. Aunque no es motivada a la fecha, la idea de que los
fármacos anestésicos pueden afectar la progresión de los trastornos
neurodegenerativos o lesionar al cerebro a través de vías comunes ha
tenido un impacto significativo en la investigación en los mecanismos
de toxicidad por el anestésico.
En el extremo opuesto de la edad, la observación de que la
exposición temprana al etanol causa alteraciones del desarrollo
neurológico, como el síndrome de alcoholismo fetal indujo a los
investigadores a investigar anestésicos generales (alcoholes son los
anestésicos modelo) por su potencial neurodegenerativas en modelos
animales recién nacidos. 5El SNC roedores inmaduros es claramente
susceptibles a los daños inducidos por los fármacos anestésicos de
uso general (ketamina o un cóctel de midazolam, óxido nitroso y el
isoflurano). 6Aunque sobre la relevancia de estos hallazgos a los
bebés humanos ha sido cuestionado por razones teóricas. Recientes
experimentos en primates ofrecen una nueva perspectiva preliminar,
pero tranquilizador 7en los datos de los roedores. Dos estudios
retrospectivos recientes no concluyente resolver el problema. 8,9Por
ejemplo, la incidencia de problemas de aprendizaje en niños con
múltiples exposiciones anestesia antes de la edad de 4 años se
encuentra asociado con una incidencia dos veces mayor de
diagnósticos de discapacidad de aprendizaje en la vejez. 8A pesar de
la la naturaleza sorprendente de este hallazgo significativo, los
autores ha señalado con razón que las limitaciones metodológicas del
estudio se oponen a conclusiones sobre el papel desempeñado por la
anestesiaen comparación con la cirugía y las condiciones aplicables
para este resultado a largo plazo. Mientras tanto, el laboratorio y los
estudios clínicos adicionales están en curso para aclarar las
implicaciones clínicas. 10Debido a que podría tomar años para definir
con precisión estos riesgos, es conveniente hacer un comentario
sobre los datos de laboratorio existentes desde la perspectiva clínica.
ensayos clínicos no han demostrado ser extensos o excluido una
relación de causalidad directa entre los anestésicos generales y el
término deterioro cognitivo de duración. 2,11,12Dadas las dificultades
logísticas y los requisitos de tiempo inherentes a los estudios de
resultados clínicos, ahora está claro que basado en la investigación
con animales es esencial para avanzar en la comprensión y ayudar a
orientar la investigación clínica. 1Algunas de las preguntas más
urgentes sin resolver en la actualidad son los siguientes:
1. No los fármacos anestésicos por sí tienen medibles y reproducibles
plazo efectos cognitivos de duración en el cerebro humano saludable,
particularmente en los extremos de edad, y / o que los déficits
cognitivos resultantes de otros factores perioperatorio, tales como
trauma quirúrgico, enfermedades concomitantes, y trastornos del
sueño ?
2. ¿Son los efectos anestésicos plazo de duración de drogas
específicas ( por ejemplo , inhalación vs intravenosa) o el resultado de
los) estado fisiológico de las Naciones Unidas (de coma farmacológico
que producen?
3. ¿Cuáles son las moleculares y los mecanismos celulares de la
toxicidad neuronal, y cuáles son los factores que predisponen a la
lesión ( por ejemplo , la edad o fase de desarrollo, las enfermedades
neurodegenerativas presintomático, la demencia)?
4. Si neurotoxicidad anestesia clínicamente relevante se produce en
los seres humanos (los datos no sustentan esta hipótesis hasta
ahora), es la profilaxis o el tratamiento es posible, o pueden los
nuevos agentes, no tóxicos o combinaciones de medicamentos que
desarrollar?
.
El mayor y el envejecimiento del cerebro: un problema clínico en la
búsqueda de la evidencia experimental?
Neurocomportamentales modelos de aprendizaje y memoria se han
utilizado para sondear el plazo déficits mucho tiempo después de la
exposición anestesia general de adultos mayores y los roedores para
simular aspectos de comportamiento de DCPO. Al parecer paradójico
mejoras se han observado en consolidación de la memoria en ratas
adultas. 13Con el refinamiento de los modelos, problemas de
aprendizaje se notificarán de forma coherente a las 2-3 semanas
después de la exposición a combinaciones de anestésicos en las ratas
viejas. 14Por el contrario, la exposición anestésico causó una mejoría
transitoria en celulares y de comportamiento medidas de aprendizaje
y memoria en el día después de la exposición en ratones adultos 15,
así como mejoras duraderas en el rendimiento de la memoria de ratas
adultas expuestas a los anestésicos a los 2 meses de edad ( es decir ,
que los adultos jóvenes). 16En resumen, cuando el impacto en el
aprendizaje y la memoria observados, ya sea en la mejora o el
deterioro de adultos mayores en los roedores, que parecía durar
semanas, que es considerablemente más larga de lo previsto por las
propiedades farmacocinéticas de los agentes inhalatorios potentes.
Por otra parte, una exposición de 4-H de ratas viejas al óxido nitroso
solo se ha reportado que causa deterioro de aprendizaje para un
máximo de 2 semanas, 17posiblemente proporcionar un correlato de
comportamiento a la conclusión anterior del daño neuronal inducido
por la exposición al óxido nitroso. 18Cuando la prueba en el mismo
modelo de comportamiento, el propofol no produjo retraso en el
deterioro cognitivo en las ratas viejas. 19Estos estudios sugieren que,
en ausencia de estrés quirúrgico, algunos anestésicos generales han
sufrido los efectos en el aprendizaje espacial y la memoria que durar
más que su presencia física en el cuerpo, mientras que otros no . La
confirmación de estas observaciones (por el equivalente profundidad
anestésica y bajo estrés quirúrgico) indicaría que el deterioro
cognitivo duradera es probable que se deba a un efecto específico de
las drogas sobre el cerebro de edad, en lugar de resultar de la coma
inducido por el estado de anestesia en sí misma.
Los acontecimientos que conducen a las alteraciones de la memoria
prolongada y su relación con in vitro cambios bioquímicos o de
observaciones clínicas no son claras, sin embargo. Las hipótesis
actuales atribuyen el déficit neurocognitivo retraso producido por los
anestésicos para dirigir efectos neurotóxicos ( por ejemplo, , a través
de la alteración de la homeostasis del calcio intracelular en el caso de
isoflurano 20), a la mejora de los mecanismos endógenos
neurodegenerativas, a los mecanismos de neuroinflamatorios
provocada por la inflamación sistémica inducida quirúrgicamente, 21o
para la edad supresión sensible de la proliferación de células madre
neuronales o diferenciación.16,22Cualquier combinación de estas
causas o no identificados hasta ahora uno también puede ser
plausible.
.
Toxicidad por el anestésico y neurodegeneración
Aunque el mecanismo de neurodegeneración en el año todavía no
está claro, la teoría principal implica efectos tóxicos mediada por la
acumulación y agregación de amiloide-péptidos en una variedad de
oligómeros solubles. 23-26 amiloide [beta] péptidos de diferentes
longitudes son constitutivamente en libertad después de proteolíticas
corte de la proteína precursora del amiloide (APP). En función de
diversas condiciones, estos péptidos pueden auto-ensamblan para
formar oligómeros tóxicos que se correlacionan con la severidad del
deterioro cognitivo en la EA. depósitos insolubles de A beta] [amorfos
que aparecen en el microscopio de luz se encuentran en altas
cantidades anormalmente en el cerebro de pacientes con EA y, en
menor medida en los seres humanos de similar edad a lo normal.
Aunque no está del todo claro cómo estos productos de causa
neurodegeneración oligomerización, considerable evidencia apoya la
"hipótesis de A-beta] [de la EA." Específicamente, las mutaciones de
la APP que la ruptura aumento de la APP a la forma tóxica de A-beta]
[(A [ beta] 42) están asociados con el TDA, sintéticas Una versión
beta péptidos] [son tóxicos para las neuronas del hipocampo y la
corteza in vitro , e inyección de A beta] [en los ventrículos cerebrales
de forma reversible evita la inducción de la potenciación a largo
plazo, una forma celular del aprendizaje y la memoria. 27En el marco
de la hipótesis de A-beta] [, el elemento neurotóxico es el de tamaño
intermedio Una versión beta oligómero] [en lugar de la fibrilla
madura. La posibilidad de que los anestésicos volátiles podría
favorecer la oligomerización de A-beta [] 42 en el de sus condiciones
fisiológicamente tanto, es intrigante.
Una hipótesis corriente atribuye un papel fundamental a los efectos
neurotóxicos de A [beta] 42. Un anestésico isoflurano h-2 en ratones
biomarcadores activa compatible con un efecto neurotóxico
transitoria: un aumento de la caspasa 3 (un marcador de apoptosis) 6
h después de la anestesia fue seguido por un aumento de A-beta [] 24
h después de la exposición. 28si estas alteraciones bioquímicas
persisten más allá de 24 horas y / o se correlacionan con los déficits
neuroconductuales no se informó. Por otra parte, la hiperfosforilación
de la proteína [tau], un paso importante en la génesis de los ovillos
neurofibrilares, se ha reportado in vivo en ratones inmediatamente
después de la anestesia inducida por la hipotermia con diversos
fármacos anestésicos. Es de notar que [la hiperfosforilación] tau se
observó en la ausencia de cambios demostrables en el A-beta [] los
niveles (al menos después de hidrato de cloral-A-beta] niveles [no se
informaron de otros anestésicos). 29La evitabilidad de estas
"prodegenerative" cambios (por la normotermia) no admite
directamente la promoción de una toxicidad-mero papel de los
anestésicos generales, y demuestra una vez más la importancia de un
control cuidadoso de las variables fisiológicas, tanto clínica como en
los estudios de neurotoxicidad.
Un vínculo causal entre los cambios inducidos por anestésicos en los
marcadores bioquímicos de la neurotoxicidad y el desarrollo de
disfunción cognitiva a largo plazo evaluado con una variedad de
pruebas de comportamiento es necesario para consolidar el vínculo
propuesto entre los anestésicos inhalados (el mayor cuerpo de
evidencia incriminatoria implica isoflurano) y neurodegenerativas
cambios. Si esta relación es de hecho demostrado, es probable que
sea la dosis y del contexto. Por ejemplo, una beta] [es
fisiológicamente libera en el cerebro sano y picomolar (soluble, no
oligoméricas) las concentraciones de A-beta [] en realidad mejoran,
mientras que concentraciones más altas degradan la potenciación a
largo plazo y la memoria en roedores.30,31
.
La degeneración del cerebro propenso
Son anestésicos especialmente tóxicas para el cerebro en la
temprana (presintomático) de fases de una enfermedad
neurodegenerativa? Esta importante cuestión clínica se ha abordado
en un modelo animal de la EA (ratones transgénicos Tg2576) que
alberga el APP-sueco mutación humana de la APP.32hemicigotos Los
ratones afectados producen cantidades cada vez mayores de A beta]
[y muestran déficit de memoria depende en edad de 9 -10 meses de
edad. La exposición diaria de los ratones hembras a cualquiera de
halotano o isoflurano durante 2 h durante 5 días consecutivos fue
precedida y seguida por pruebas de comportamiento y seguido por
inmunohistoquímica terminal 2 semanas después de la exposición a
la anestesia. El aumento de deterioro cognitivo en la estela de la
exposición anestesia sólo se observó en los ratones de tipo salvaje
expuestos al isoflurano, no en la línea de base deterioro mutantes dC,
mientras que un aumento de la carga la placa amiloide sin empeorar
el deterioro cognitivo está presente en halotano expuestos al AD-
propensas mutante ratones. Estos resultados son difíciles de conciliar
con la hipótesis de que anestesia inducida por los aumentos de una
beta] [conducir a deterioro cognitivo, pero podría reflejar un retraso
en la funcional efectos cognitivos de los cambios inducidos por la
anestesia en la formación de amiloide. Por lo tanto, el vínculo entre
los anestésicos y los trastornos neurodegenerativos está lejos de ser
concluyentes, y las hipótesis alternativas debería seguir siendo
explorada en este difícil ámbito experimental.
.
El papel de la neuroinflamación
El contexto de la exposición anestésica puede ser crítico para efectos
neurocognitivos plazo de duración. Los estudios clínicos no han
identificado un efecto de la general frente a anestesia regional, lo que
sugiere que el insulto quirúrgico en sí podría desempeñar un papel
crítico en DCPO. 33Recientes experimentos proporciona evidencia de
un papel de la inflamación a principios de anormalidades cognitivas,
al menos en los animales adultos. Neurolept anestesia con fentanilo y
droperidol, junto con un insulto quirúrgico (esplenectomía) en ratas
dio lugar a signos de inflamación del SNC y el deterioro cognitivo en
la tercera postoperatoria días y en primer lugar, mientras que el
control y sólo los grupos de anestesia no mostró ni cambios
inflamatorios ni efectos sobre el comportamiento. 21inmuno-
comportamiento de enfermedad mediada es una de las alteraciones
fisiológicas y farmacológicas múltiples que ocurren en el período
perioperatorio que podrían afectar la función cognitiva
postoperatoria, por lo que debe tenerse en cuenta.
.
Análisis de experimentos in vitro
Experimentos realizados en los sistemas libres de células y en la
celda o cultivos neuronales no pueden demostrar los efectos
neurocognitivos pero proporcionan importantes conocimientos
mecánicos para la correlación con los estudios de laboratorio en más
preparados intacto. Un gran esfuerzo se ha centrado en la vinculación
de la exposición de anestesia para la generación de neurotoxicidad
directa o amiloide. El halotano y el isoflurano en concentraciones
supraclinical acelerar la oligomerización de A-beta [] 42 y aumentar la
cantidad de oligómeros insolubles. 34En las células cultivadas
feocromocitoma, isoflurano y halotano no eran tóxicos, pero solo
aumentó un [beta] 42-toxicidad. Estos efectos fueron específicos para
los anestésicos volátiles porque propofol y el etanol a
concentraciones clínicamente relevantes fueron ineficaces. Si los
procesos similar ocurrió en vivo en condiciones clínicamente
relevantes, los anestésicos volátiles podría aumentar oligomerized A
[beta] 42, una forma neurotóxicos de amiloide en los cerebros
sensibles.34
Cultivadas humanos Meningioma (H4) a las células transfectadas para
expresar APP humano sirve como modelo para investigar los efectos
del isoflurano en procesos patológicos relacionados-AD. A-6 h de
exposición al isoflurano aumento de la apoptosis y la secreción de
una beta] [, pero estos efectos no parecen estar ligados. 35El
principal efecto del isoflurano fue propone el aumento de la secreción
de A-beta [] 42 que conduce a la inducción de la apoptosis. La
agregación de A-beta secreta [] péptidos, a su vez, se vio facilitada
por el isofluorano y el oligomerized Una beta] [se propone promover
un modelo de toxicidad en cultivos celulares. 36El principal efecto
tóxico de isoflurano podría estar relacionado con Ca intracelular 2 + ,
porque la homeostasis La apoptosis inducida por el isoflurano fue
rastreado hasta la liberación excesiva de Ca 2 + del retículo
endoplásmico a través de la activación del inositol trifosfato (IP 3)
receptores en las células cultivadas feocromocitoma y los linfocitos de
pollo. 20La supervivencia de las neuronas cultivadas se redujo por la
exposición a isoflurano durante 24 h, pero no sevoflurano, a través
de un mecanismo relacionado con la liberación de Ca + 2 desde los
depósitos intracelulares. 37La relevancia de estos hallazgos,
especialmente los obtenidos de células modificadas genéticamente y
nonneuronal, para el cerebro en vivo son desconocidas, pero
justifican estudios adicionales.1
.
El cerebro inmaduro: las evidencias experimentales en busca de
relevancia clínica
.
La anestesia, la apoptosis y largo plazo que afectaban
Los receptores para el más abundante excitador (l-glutamato) y / o
inhibitoria ([gamma]-aminobutírico ácido [GABA]) neurotransmisores
se ven afectados por todas las drogas conocidas anestésico en
concentraciones alcanzadas durante la anestesia clínica, pero las
contribuciones de estas y otras drogas conocidas interacciones de los
receptores-a sus efectos deseables o indeseables son mucho menos
claras. Es importante señalar que los sistemas de señalización
activadas por estos dos transmisores sufren cambios dramáticos
durante la maduración del sistema nervioso central. En contraste con
el cerebro maduro, el bloqueo farmacológico transitoria de la N -metil-
D-aspartato (NMDA) en el cerebro de roedores en desarrollo causa la
apoptosis neuronal excesiva, 38mientras que la degeneración
neuronal producida por el etanol está aún más extendida, tal vez
debido a su capacidad para mejorar GABA A receptores, además de
bloquear los receptores NMDA.39
Si bien el etanol y otros alcanoles se utilizan como anestésicos
modelo en la investigación mecanicista y el potencial neurotóxico de
la ketamina se ha establecido, 38,40fue la demostración de que las
combinaciones de medicamentos de uso común en la práctica clínica
neurológica duradera producen déficits de duración en ratas recién
nacidas que conmocionó a la comunidad médica. Rata cachorros
anestesiados en el día postnatal 7 (P7) con combinaciones de
midazolam, isoflurano y óxido nitroso (cóctel triple) suficiente para
mantener un nivel quirúrgico de anestesia durante 6 h mostraron la
apoptosis neuronal excesiva en el corto plazo, deterioro de las
medidas electrofisiológicas y de comportamiento de las aprendizaje y
la memoria como juveniles, y la función cognitiva afectada por los
adultos. 6Esta publicación ha alcanzado el estado histórico debido a
su combinación de persuasión de la histopatología, la
electrofisiología, y los experimentos del comportamiento y el
seguimiento hasta la edad adulta de los sujetos expuestos al cóctel
triple. Sólo isoflurano, cuando se administran solos, el aumento de la
apoptosis en el recién nacido, pero cada medicamento adicional
(dobles y triples cócteles) más aumentó el número de neuronas
apoptóticas (hasta 15 veces). La exposición al cóctel triple
exactamente en P7 causado deterioro a largo plazo la potenciación
del hipocampo y el déficit leve en la memoria de referencia espacial
en la adolescencia (P28-32). Los déficits en el aprendizaje
dependiente del hipocampo y la memoria persiste en la edad adulta.
Un número de estudios experimentales han confirmado la
neurotóxicos efecto inmediato de los anestésicos en los roedores
inmaduros y en gran medida excluidos de la posibilidad de confundir
las alteraciones de la homeostasis ( por ejemplo , la hipoglucemia,
hipotermia, hipoxia). Sin embargo, estos estudios por lo general no se
aborda la importante cuestión de la tem-cognitiva consecuencias de
largo. Informes recientes confirman el nivel de toxicidad celular
temprana de ambas isoflurano 41y sevoflurano 42administrado a P7-
10, pero difirieron significativamente con respecto a los resultados
cognitivos plazo de duración. déficit persistente de comportamiento
en la edad adulta se encontraron en los experimentos con
sevoflurano, pero no isoflurano. Una diferencia interesante entre
estos estudios que ambos expusieron a los animales durante 6 horas
a concentraciones comparables del agente inhalatorio, recae en las
diferentes cepas de ratones utilizados para llevar a cabo los
experimentos (híbrido vsendogámicas). El más variables cruzadas
genéticamente ratones no mostraron deterioro a largo plazo, lo que
indica que la cepa de ratones utilizados deben ser considerados al
interpretar los experimentos. En las ratas, por el contrario, isoflurano
causado tanto de toxicidad aguda y tardía en los déficits de memoria
espacial, pero el efecto del comportamiento sólo se presentó después
de un anestésico isoflurano h-4 y no con menor
exposición. 43Recientes estudios de drogas inyectables sugieren que
los agentes anestésicos algo específico para los receptores NMDA o
GABA A receptores (ketamina, el tiopental y propofol, ya sea sola o en
combinación) cuando se administró a los ratones P10 también puede
causar anomalías de comportamiento o alteraciones en la edad
adulta. 44,45Sin embargo, cabe señalar que la especificidad de, por
ejemplo, la ketamina para receptores NMDA puede ser menos que se
pensaba, y por lo tanto atribuir cualquier resultado de las
interacciones del receptor de la droga específica podría ser
prematura. En conjunto, estas pruebas, lo que sugiere que los
anestésicos con diferentes mecanismos de acción molecular puede
aumentar potencialmente la apoptosis en el cerebro de roedores y
conducir a consecuencias duraderas neuroconductual de duración, es
compatible con la idea de que coma farmacológico prolongado podría
ser perjudicial, independientemente de la condición causal.
.
Mecanismos de Neurotoxicidad
Un requisito consistente para neurotoxicidad anestesia es que la
exposición a los fármacos anestésicos debe ser sustancial tanto en
términos de duración y dosis, así como, precisamente coincidiendo
con la aceleración del crecimiento del cerebro, un período intenso de
la neurogénesis y la sinaptogénesis. 6,43Muchos más neuronas y las
sinapsis se forman durante todo el desarrollo que de sobrevivir hasta
la edad adulta para formar el 10 11y 10 neuronas 14sinapsis en el
cerebro humano adulto. la muerte celular programada (apoptosis) y
la poda sináptica son fundamentales a la plasticidad y la
estabilización de los circuitos en el sistema nervioso en desarrollo.
Estos son procesos activos que están estrechamente controlados por
mecanismos de señalización de neurotrofinas para garantizar el
desarrollo normal, facilitar la plasticidad sináptica, y prevenir la
neoplasia. Se suele suponer que la apoptosis es inducida por una
fisiológico "suspensión" durante este período crítico, que, si el tiempo
suficiente, las causas conexiones sinápticas a degenerar y así
"desconectado" neuronas a la apoptosis. Los detalles mecánicos aún
no se han establecido. Un efecto de la excitotoxicidad mediada por
las drogas anestésicas GABA actuando para potenciar excitatorio
GABA A receptores durante el desarrollo temprano es un candidato
ideal ( la fig. 1 ). 46El bloqueo de los receptores NMDA se ha sugerido
para producir excitotoxicidad debido a los aumentos compensatorios
en la expresión del receptor NMDA, después del bloqueo sostenido .
Después de la retirada del bloqueador, el aumento de Ca 2 +afluencia
pueden dar lugar a la apoptosis y muerte celular necrótica. 7La
evidencia también sugiere que el isoflurano puede afectar el
equilibrio entre las formas del cerebro neurotrófico derivado del
factor neurotrófico que promueven la supervivencia neuronal o la
muerte neuronal y la columna vertebral la estabilidad o la
retracción. 47,48¿Qué otras vías de toxicidad existen y si existen
coincidencias con la neurotoxicidad en el cerebro envejecido aún
quedan por aclarar. La figura. 1
.
Células Madre / apoptosis?
Anestésico apoptosis inducida de células madre neurales es
mediadora de la neurotoxicidad que podrían explicar los efectos en
ambos extremos de la edad. La evidencia reciente indica que la
neurogénesis importantes funcionalmente, continúa a un nivel bajo
en regiones específicas del cerebro durante toda la vida, sobre todo
en el giro dentado del hipocampo, donde su bloqueo selectivo para el
retraso de los déficits de memoria en los animales adultos. 49células
precursoras neuronales obtenidas de crías de rata P2 y crecido en la
cultura no se sometieron a la apoptosis o necrosis después de la
exposición a 4 h de 3,7% de isoflurano, pero se hizo más lento en su
proliferación y diferenciación neuronal mostró acelerado. 22La
exposición a las 4 h de 1 isoflurano concentración mínima alveolar
también disminución de la proliferación del progenitor en P7, pero no
las ratas adultas jóvenes . 16Si, y cómo estos cambios se relacionan
con los déficit cognitivos plazo de duración está por determinar, pero
parece que estos cambios pueden ser más relevantes para los
inmaduros que el cerebro madura.
.
Relevancia clínica
La relevancia de estos hallazgos a la anestesia clínica en pacientes
pediátricos, naturalmente, ha generado un intenso debate en curso y
como resultado de un conflicto entre relativo a los hallazgos de
laboratorio preclínicos y estableció la práctica clínica. Aunque los
ensayos clínicos disponibles retrospectiva no son incompatibles con la
existencia de asociaciones entre la exposición temprana de anestesia
y el plazo de la función neurocognitiva de duración, las limitaciones
antes mencionadas indican que consume el tiempo de ensayos
prospectivos aleatorizados son obligatorios. 11Dos argumentos
principales han sido planteados por los escépticos de la importancia
clínica de neurotoxicidad anestésico. La primera es que el daño
neuronal y sus secuelas (en modelos de roedores sin intervención
quirúrgica) se deben a causas distintas de las drogas anestésicas, un
argumento que ha sido ampliamente refutados. El segundo
argumento se basa en las profundas diferencias entre las especies de
mamíferos en la evolución temporal del desarrollo neurológico y, por
tanto tiempo y duración relativa de la exposición en el sensible crítica
períodos de la anestesia en potencia. Relacionado a la fecha también
es la extrapolación de la duración de la exposición necesaria para
causar daños.
El roedor neonatal es el modelo animal emblemático para los estudios
de toxicidad por el anestésico neonatal. Las ratas y ratones, sin
embargo, son altriciales, mientras que otras especies, por ejemplo ,
los conejillos de Indias, los primates y los ungulados, son precoces. La
aceleración del crecimiento del cerebro ocurre más adelante en la
primera, sobre todo antes del nacimiento o ambas prenatal y
postnatal en el segundo. En consecuencia, las pruebas
histopatológicas de la toxicidad en los conejillos de Indias se ha
documentado después de la exposición a los anestésicos en el útero ,
pero su reproducibilidad tras el nacimiento, así como la pertinencia de
comportamiento son desconocidos. La pregunta importante es por lo
que cuando el primate cerebro en desarrollo es vulnerable y lo que
constituye un umbral crítico (dosis × tiempo) de exposición
anestésica. Sólo una respuesta parcial y sólo está disponible para la
ketamina: La exposición de los fetos de mono rhesus y los recién
nacidos a la ketamina durante 24 h causaban neurodegeneración en
el día 122 de gestación (75-80% del término normal, P7, en la rata y
nominalmente a 20 o menos comparable al - 28 semanas de
gestación en humanos, pero ver la base de cálculo hito abajo) y en
P5, pero no en P35. Por el contrario, una exposición-h 3 en P-5 no
tuvo efectos neurodegenerativos. 7Aunque la ketamina tiene más
replicables efectos dependientes de dosis en los modelos de
roedores 50y los datos pueden parecer tranquilizadora, el número de
animales examinados fueron pequeños y de comportamiento, no se
evaluaron las consecuencias. Los estudios para detectar cambios
sutiles y si otros anestésicos seguir un perfil similar son necesarias. A
pesar de estas advertencias, los datos obtenidos de monos rhesus
son consistentes con los datos neurobiológicos contemporáneos
comparativos usando un enfoque basado en los hitos del desarrollo-
por el cual el cerebro de una rata cachorro P7 corresponde al cerebro
de un embrión humano de 16-22 semanas de gestación, ‡ y también
son compatibles con las estimaciones publicadas anteriormente para
la vulnerabilidad pico de fetos humanos a los daños
excitotóxicos. 51An, puramente cuantitativo factor adicional que
podría complicar la extrapolación entre especies es la fracción
variable de neuronas que normalmente sufren apoptosis durante la
gestación. En la corteza cerebral humana, el número de picos de las
neuronas en 28-32 semanas de gestación y se reduce en un 70% en
el periodo postnatal temprano. Si esta fracción es sustancialmente
diferente de los roedores, el impacto a largo plazo de, la apoptosis
inducida por drogas-adicionales sobre la función cognitiva también
puede diferir. Las diferencias entre los primates y los roedores del
cerebro con respecto a la flexibilidad de desarrollo, mecanismos de
compensación, y la susceptibilidad a los moduladores exógenos
también podrían estar involucrados.
.
Conclusiones
A la luz de la evidencia existente analizadas en este artículo, la
cuestión no es tanto si a largo plazo inducida por anestésicos cambios
en el SNC puede ocurrir, pero si tienen efectos nocivos pueden
prevenir o identificable en el largo plazo cuando se usa clínicamente.
Convencer a pruebas a tal efecto se carece, pero es probablemente
inalcanzable debido a las limitaciones metodológicas de los estudios
en seres humanos. Sin embargo, tanto retrospectiva 52y
prospectiva 10los estudios de resultados están en marcha en un
esfuerzo por definir el impacto de los anestésicos generales sobre la
función cognitiva plazo de duración. Mientras tanto, se necesitan más
pruebas de los modelos animales que más se asemejan mucho a la
realidad clínica. Teniendo en cuenta que no hay alternativas a la
anestesia los fármacos disponibles en la mayoría de los casos (a lo
mejor de nuestro conocimiento, las consecuencias a largo plazo de
silenciar la médula espinal en desarrollo no se han estudiado, y
neurotoxicidad aguda anestésico local está fuera del alcance de esta
revisión) , incumbe a los anestesiólogos e intensivistas de utilizar
juiciosamente los medicamentos existentes al mismo tiempo el
desarrollo de formas de reducir al mínimo posibles perjuicios. Habida
cuenta de las principales lagunas en nuestra comprensión de las
consecuencias neurocognitivas de la exposición de anestésicos con y
sin estrés quirúrgico y la escasez de evidencia convincente clínicos
que implican o absolver a los fármacos anestésicos en sí misma , es
conveniente recordar que no existen fármacos sin efectos
secundarios, sino también a asegurar a nuestros pacientes sobre la
seguridad general. Motivos de preocupación? Sí. Causa de los
esfuerzos de investigación continuada? Por supuesto. Porque la
práctica clínica para ajustar el sonido? No. Estén atentos.
.
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