La dengue: les nouvelles approches vaccinales Dr Rémy Teyssou – Partnership for Dengue Control.

La dengue:les nouvelles approches

vaccinales

Dr Rémy Teyssou – Partnership for Dengue Control

What is dengue ?• Arthropod-borne disease caused by a flavivirus

• Tropical and sub-tropical regions worldwide

• Causes a severe influenza-like illness with unpredictable life-threatening complications

• Dengue Hemorrhagic Fever (DHF) and Dengue Shock Syndrome (DSS)

• Organs impairment (encephalopathy, hepatitis, myocarditis)

• No specific treatment

• Mosquito surveillance and control – The only preventive measure• Expensive and lack of sustainability

• Global incidence of dengue has grown dramatically in recent decades

Dengue Virus• Arbovirus

• Flaviviridae family

• Enveloped virus

• RNA: Single stranded, positive-sense

• 3 structural proteins (capsid, pre-membrane, envelope)

• 7 non-structural proteins (replication activities)

• NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b et NS5

C EprM

NS

Dengue Virus

• 4 antigenically distinct virus serotypes (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4)

• Lifelong protective immunity to the infecting serotype

• No long-term cross-protective immunity

• Theoretical risk of immuno-potentiation

Les défis du vaccinToujours pas de vaccin disponible malgré de nombreuses tentatives de développement

1924 - 1931

• Premiers vaccins développés par l’armée américaine

• 2000 A. aegypti infectés et inactivés. 2 doses à 4 jours d’intervalle un challenge une semaine après

• Absence de protection

CPT J.F. Siler

1944• Sérotype 1

• Inoculation intracérébrale à des souris

• Sélection des mutants atténués

• Immunogènes

• Problèmes liés à la production et au risque potentiel de transmission d’agents infectieuxMAJ Albert B. Sabin

Vaccin tétravalent de première génération

Université Mahidol/sanofi pasteur

• Vaccin vivant atténué

• Tétravalent

• Lyophilisé

• Voie sous cutanée

• POC établie en 2001 avec 2 doses et un rappel à 1 an

• Approche abandonnée• Effets indésirables• Sérotype 3 insuffisamment atténué

| 9

Obstacles pour la recherche et le développement d’un vaccin contre la dengue

● Pas de modèle animal

● 4 sérotypes

● Risque théorique d’ADE au cours des infections secondaires

Vaccin multivalent

● Vaccin vivant atténué pour optimiser la protection

● Pas de corrélat de protection

Etudes d’efficacité

● Industrialisation et production à large échelle

Différentes approches ont été développées

|

1

0

Manufacturer Phase 1 Phase 2

Sanofi Pasteur

Takeda/InviragenLAV+Chimeric

NIH LAV+chimeric

MerckSubunit

DENV-1, -3 and -4 Δ30/31; DENV-2/4

DENV-2 PDK53; DENV-1/2, 3/2 &4/2

DENV-1-4

DENV-1-4

Phase 3

Chimeric, 17-D; DENV-1-4

GSK PurifiedInactivated

NMRC; DNADENV-1-4

Le vaccin tétravalent développé par Sanofi Pasteur

• Vaccin à virus vivant atténué, tétravalent (4 sérotypes dengue)

• Souches virales recombinantes• virus fièvre jaune (souche vaccinale YF-17D)

dont le génome a été modifié par substitution des gènes codant pour les protéines d ’enveloppe (PrM – E) par ceux du virus de la Dengue

• Les 4 souches vaccinales sont cultivées sur cellules Vero sans sérum

*Farshad Guirakhoo et al. Live Attenuated Chimeric Yellow Fever Dengue Type 2 (ChimeriVax™-DEN2) Vaccine: Phase I Clinical Trial for Safety and Immunogenicity. Human Vaccines. 2006 2(2): 60-67

*Niranjan Kanesa-Thasan et al. Safety, Viremia and Immunogenicity of a Tetravalent Live Attenuated Chimerivax Dengue Vaccine in Healthy US Adults. American Society of Tropical Medicine and Hygiene 54th Annual Meeting December 11-15 2005, Washington, DC

| 12

Le vaccin vivant atténué tétravalent

Quatre souches recombinantes ont été construites, une pour chaque sérotype

1212

prM E

prM E

prM E

prM E

1

2

3

4

C YFV17D gènes non structuraux

CYD4

CYD1

CYD2

CYD3

LAV=live attenuated vaccine; YF-17D=yellow fever vaccine 17D; CYD=ChimeriVax-dengue4. Guy B, et al. Vaccine 2011;29:7229–7241

Résumé d’un développement clinique complexe lié à l’épidémiologie

| 13

Développement clinique Global Etudes Phase I

5 études T&I terminées aux USA, Mexique, Philippines

Etudes de Phase III• 1 étude de consistance des lots en cours en Australie• 1 étude T&I en cours en Asie• 2 études d’efficacité en cours en Asie et Amérique Latine• 2 études T&I en Amérique Latine• 2 études de Co. ad. en cours en Amérique Latine • Plusieurs études de T&I ou co. ad. en préparation pour USA, EU, Asie, Amérique Latine

12 Etudes Phase II

• 6 études T&I terminées , 3 en cours: USA, Australie, Amérique Latine, Asie • 1 étude d’efficacité en cours en Asie • 1 étude chez le voyageur aux USA • 1 étude de de Co. ad. en cours en Asie

Profil de tolérance du vaccin• Profil de tolérance (clinique et biologique) comparable à des vaccins

commerciaux contrôles

• Pas d’augmentation de la réactogénicité • Chez les sujets immuns FV (dengue ou fièvre jaune) par comparaison avec des

sujets non-immuns• Chez les sujets jeunes (enfants de 2-11 ans) • Après les 2ème et 3ème doses

• Pas de décès relié à la vaccination dengue CYD

• Pas d’évidence de maladie plus grave chez les vaccinés ayant développé une dengue

• La nature et la sévérité des manifestations cliniques sont équivalentes chez les vaccinés et les témoins

• Les données de tolérance sont analysées par un comité indépendant (Independent Data Monitoring Committee)

| 14

Revue de l’immunogénicité des études clé de phase II dans les régions endémiques et non

endémiques

• Confirmation d’une réponse équilibrée contre les 4 sérotypes mesurée par PRNT50 après 3 doses données à 0-6-12 mois d’intervalle

| 15

Post-dose 3 GMTs (0, 6, 12 mo) in US (CYD12), Vietnam (CYD22), Peru (CYD24), Singapore (CYD28)

Serotype 1 Serotype 2 Serotype 3 Serotype 4

1

10

100

1000

CYD12 CYD22 CYD24 CYD28

GM

T

Source: Bruno Guy et al. From research to phase III: Preclinical, industrial and clinical development of Sanofi Pasteur tetravalent dengue vaccine. Vaccine. 2011 Sep 23;29(42):7229-41.

Conclusions from completed Phase I / II clinical studies

| 17

Les trois études d’efficacité 2009: Première étude d’efficacité de phase IIb 2011: Deux études d’efficacité de phase III en Asie et en

Amérique Latine. Résultats en 2014

Phase III Etude d’efficacité Amérique Latine • Pays: Colombie, Mexique, Honduras, Porto Rico, et Brésil

• Groupes d’âge: 9-16 ans

• Echantillon: 20,875

Phase III Etude d’efficacité Asie • Pays: Thaïlande, Indonésie, Malaisie, Viet Nam, Philippines

• Groupe d’âge: 2-14 ans


Etude d’efficacité au Thaïlande • Pays: Thaïlande

• Groupes d’âge: 4-11 ans


CYD 23 : la première étude d’efficacité d’un vaccin contre la

dengue• Les premiers résultats ont été publiés dans la revue The

Lancet• Sabchareon A, Wallace D, Sirivichayakul C, Limkittikul K,

Chanthavanich P, Suvannadabba S, Jiwariyavej V, Dulyachai W, Pengsaa K, Wartel TA, Moureau A, Saville M, Bouckenooghe A, Viviani S, Tornieporth NG, Lang J. Protective efficacy of the recombinant, live-attenuated, CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren: a randomised, controlled phase 2b trial. Lancet. 2012 Sep 10.

| 18

Le contexte géographique et épidémiologique

| 19

Province de RatchaburiRégion hyperendémique pour la denguePop 815 077h 5,196 km2

Taux de mortalité chez le jeune enfant 5.35/1000Couverture vaccinale contre l’encéphalite japonaise en Thaïlande, plus de 85% (OMS)

Le district de Muang, province de RatchaburiIncidence élevéeInfrastructures de santé de haut niveauSurveillance et médecine scolaire

Protocole

| 20

• Phase IIb – Débutée en février 2009

• Etude randomisée en double aveugle chez 4002 enfants de 4-11 ans

• Hypothèses statistiques• 70% d’efficacité (borne inférieure de l’intervalle de confiance à 0%)

• Taux d’attaque 1.3%

• Objectif principal• Déterminer l’efficacité du vaccin après 3 injections dans la prévention des formes symptomatiques

de dengue, quelque soit la forme clinique ou le sérotype

• Nombre de cas attendu post dose 3: 27

• Suivi des cas hospitalisés 3 ans après la troisième injection (tous les enfants avec une fièvre nécessitant une hospitalisation)

* According to WHO Guidelines for the evaluation of dengue vaccines in populations exposed to natural infection. TDR/IVR/DEN/01

Protocole

Surveillance des hospitalisations

0 246 12 18 36 48

Surveillance active: 12 mois après la troisième injection

Months

27cas

PopulationGroup 1

(Dengue Vaccine)Group 2

(Control/placebo)TOTAL

Children (4-11 years) 2668 1334 4002

Définition des cas et échantillonnage

| 22

Virémie & paramètres biologiques(N=100)

(Dengue=66 + Control=34)

Immunogénicité(N=300)

(Dengue=200 + Control =100)

Reactogénicité(N=1050)


Efficacité(N=4002)


Un cas de dengue est défini comme:

Une maladie fébrile aigue avec une fièvre d’au moins 24 heures (temperature 37.5°C mesurée au moins deux fois avec un intervalle entre les 2 mesures d’au moins 4h)

ET

Une confirmation virologique d’une infection aigue (RT-PCR ou NS1)

ET

Survenant >28 jours après la troisième injection

Un cas de dengue est défini comme:

Une maladie fébrile aigue avec une fièvre d’au moins 24 heures (temperature 37.5°C mesurée au moins deux fois avec un intervalle entre les 2 mesures d’au moins 4h)

ET

Une confirmation virologique d’une infection aigue (RT-PCR ou NS1)

ET

Survenant >28 jours après la troisième injection

Echantillons de l’étude Echantillons de l’étude

Profil de tolérance (1050 sujets)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Pain

Eryth

ema

Swellin

g

Heada

che

Mya

lgia

Mala

ise

Asthe

nia

Fever

Pe

rce

nta

ge

of

su

bje

cts

wit

h a

t le

as

t o

ne

ev

en

t (%

)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

SolicitedReactions

Solicited Inj.Site Reactions

SolicitedSystemicReaction

UnsolicitedAEs

SAEs

Pe

rce

nta

ge

of

su

bje

cts

wit

h a

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t o

ne

ev

en

t (%

)

|

2

3

CYD23: Safety Overview after any dose CYD23: Solicited reactions after any dose

● Réactions pré-listées● Comparable dans le groupe vacciné et témoin● Profil similaire à celui observé dans les autres études cliniques

● Réactions non pré-listées● La fréquence des réactions est comparable avec celle observée dans le groupe

témoin

Conclusion sur la tolérance

• Bon profil de tolérance

• Pas d’augmentation de la sévérité chez les vaccinés ayant développé la maladie, après une période de suivi de 2 ans

• La nature et la sévérité des manifestations cliniques sont équivalentes chez les vaccinés et les témoins

• Le suivi de la tolérance et son analyse par l’IDMC (Independent Data monitoring Committee) continuent

| 24

Résultats d’immungénicité (échantillon n = 300)

• Réponse équilibrée contre les quatre sérotypes mesurée par le test PRNT50

•

• Comparable aux autres études menées en Asie du Sud Est

• • Tendance de GMTs

plus bas chez les sujets ayant développé une dengue par rapport aux sujets n’ayant pas développé la maladie (sérotypes 1 and 2)

| 25

CYD group Control group

GMT against serotype 1

1

10

100

1000

Pre-inj 1 Post-inj 1 Pre-inj 2 Post-inj 2 Pre-inj 3 Post-inj 3 One year Fup

Timepoint

GMT (1/dil)


1

10

100

1000

Pre-inj 1 Post-inj 1 Pre-inj 2 Post-inj 2 Pre-inj 3 Post-inj 3 One year FupTimepoint

GMT (1/dil)


1

10

100

1000


Timepoint

GMT (1/dil)


1

10

100

1000


Timepoint

GMT (1/dil)

L’efficacité vaccinalePopulation Nombre de cas

Per Protocol28 jours après 3 doses

77

Au moins 1 dose (ITT) 134

• 138 episodes de dengue confirmée ont été observés chez 134 cenfant

• 4 enfants dans le groupe témoin ont eu 2 épisodes de dengue

• VE =100 x (1 - ID CYD / ID Control)

• ID est la densité d’incidence (le nombre de sujets ayant contracté la dengue divisé par le nombre de personne/année à risque) dans chaque groupe

• Chaque analyse prend en compte le premier cas de dengue durant la période du suivi

• Le sujet sort de la période à risque au premier cas de dengue

| 26

Efficacité vaccinale

Efficacité vis-à-vis des quatre sérotypes (PP) et vis-à-vis des quatre sérotypes et par sérotype (ITT)

Post Dose 3Per Protocol*

(77 cases)

At least 1 dose(Intent To Treat)

N = 134

CYD Control CYD Control

Serotype 1Cases 9 10 14 18

Vaccine Efficacy % (CI) 55.6 (-21.6, 84.0) 61.2 (17.4, 82.1)


Vaccine Efficacy % (CI) 9.2 (-75.0, 51.3) 3.5 (-59.8, 40.5)




Vaccine Efficacy % (CI) 100 90 (10.6, 99.8)

All VC dengueCases 45 32 76 58

Vaccine Efficacy % (CI) 30.2 (-13.4 ; 56.6) 34.9 (6.7, 54.3)

|

2

7

2:1 ratio vaccine to control

* Heterogeneity test for serotype specific efficacy p = 0.034

Per Protocol (PP) and Intention to Treat (ITT) analyses of vaccine

efficacy

0 6 12 25 months

Intention to Treat analysis (post dose 1)

Per Protocol analysis (28 days post dose 3)

0 6 12 25 months

● Perspective added by the ITT analysis● Includes all patients as originally allocated after randomization, even the non protocol compliant,

closer to “real life” assessment of vaccine efficacy (95.9% of children in the CYD dengue vaccine group received 3 doses)

● Provides more cases than the PP analysis (from 28 days post dose 3) allowing efficacy assessment by serotype

Efficacy in preventing dengue illness due to any of the four serotypes and by serotype (PP

and ITT)

* Heterogeneity test for serotype specific efficacy p = 0.034

2:1 ratio vaccine to control

Post Dose 3Per Protocol (PP)

N=77

At least 1 doseIntent To Treat (ITT)

N = 134

CYD Control CYD Control

Serotype 1

Cases 9 10 14 18


Serotype 2

Cases 31 17 52 27

Vaccine Efficacy % (CI) 9.2 (-75.0, 51.3) 3.5 (-59.8, 40.5)




Vaccine Efficacy % (CI) 100 90 (10.6, 99.8)

All VC dengueCases 45 32 76 58

Vaccine Efficacy % (CI) 30.2 (-13.4 ; 56.6) 34.9 (6.7, 54.3)

| 29

1

10

100

1000

Den1 Den2 Den3 Den4

ImmunoGMT(1/dil)

Phase IIb Efficacy studyResults Immunogenicity vs Efficacy (Intention to Treat)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Den1 Den2 Den3 Den4

VaccineEfficacy

(%)

Immunogenicity subset PD3 (PRNT50) n=300

ITT, after at least one dose, n=134(S1=32, S2=79, S3= 15, S4 = 6)

*

**

VE = 34.9% (6.7-54.3)

* Statistically significant (superior to zero)

Conclusions sur l’efficacité

• Efficacité globale en PP de 30.2 % (-13.4 ; 56.6)• L’absence d’efficacité contre le sérotype 2 dans ce contexte

particulier impacte l’efficacité globale

• Efficacité globale en ITT de 34.9% (6.7, 54.3)• Sujets ayant reçu au moins une dose

• 95.9% des enfants ont reçu 3 doses

• Evidence de protection contre les sérotypes 1, 3 et 4

• Sérotypes 1: 61.2% (17.4 , 82.1)

• Sérotypes 3: 81.9% (38.8 , 95.8)

• Sérotypes 4: 90% (10.6 , 99.8)

| 31PP: Per ProtocolPP: Per Protocol

Trois acteurs + un vecteur: un écosystème complexe

| 32

Virus

Réponseimmunitaire

Quantitative: ThresholdQualitative

Homo/Heterotypic

Vaccin

HôteIntrinsèque : HLA..

Extrinséque : Age, Co-Ad, Pre/Post statut

immunitaire

Vecteur

Competence

| 33

Les défis de l’introduction d’un vaccin contre la dengue

Guy B, Barrere B, Malinowski C, Saville M, Teyssou R, Lang J. From research to phase III: preclinical, industrial and clinical development of the Sanofi Pasteur tetravalent dengue vaccine. Vaccine. 2011 Sep 23;29(42):7229-41.

Conclusion

• Profil de tolérance• Vaccin bien toléré

• Profil comparable au groupe témoin et similaire à ceux observés dans les autre études

• Pas de signal d’ADE avec un suivi de 2 ans

• Réponse immunitaire équilibrée contre les 4 sérotypes• La valeur prédictive du PRNT doit être réévaluée

• L’objectif primaire n’a pas été atteint,

• Une protection a été montrée contre 3 des 4 sérotypes sur l’analyse ITT qui doit être confirmée par des données complémentaires seront disponibles avec les études d’efficacité de phase III en Asie et en Amérique Latine

• D’autres vaccins seront bientôt en phase 3

• Nécessité d’une approche intégrée

| 34

Ces Résultats montrent pour la première fois que la vaccination contre la dengue est

possible

""

Partnership for Dengue Control

www.controldengue.org

PDC Rationale

Most will come on line in the next 5 years

PDC was created in a consensus meeting in Annecy, France, July 2013, with the purpose of facilitating and synergizing these efforts



• Vision: o Eliminate dengue as a public health problem

• Mission: o Promote development and implementation of innovative, integrated,

synergistic approaches for the prevention and control of dengue

• Objectives:o Support the WHO global strategy for dengue controlo Accelerate innovations in vaccines, vector control, antivirals, clinical

management and therapeutics, diagnostics, surveillance, and social mobilization

o Strengthen advocacy, capacity building and networking


PDC mandate, role and structure


PDC Year 1 outcomes

Scientific & policy advisorsPrevention and control tools

working group

Surveillance, laboratory and

modeling working groupClinical

management, pathogenesis and

therapeutic working group

Advocacy and communication working group

Oversight Committee

Secretary

Stakeholders Consistuency

(academics, public and private partners)

Stakeholders Consistuency

(academics, public and private partners)

Structure of PDC

Chairman

Detailed structure of the scientific

partners and policy advisors

Partners & policy advisors

Prevention and control tools working group

Prevention and control tools working group

Clinical management and Therapeutic working groupClinical management and

Therapeutic working groupAdvocacy and communication

working groupAdvocacy and communication

working group

Surveillance, laboratory and modeling working group

Surveillance, laboratory and modeling working group

DVIDVI Vector controlVector control

Surveillance and

Laboratory

Surveillance and

Laboratory ModelingModeling

Clinical management

Clinical management

Therapeuticand

new drugs

Therapeuticand

new drugs AdvocacyAdvocacy CommunicationCommunication

PathogenesisPathogenesis


3 axes

A research agenda that - focuses the community on high priority activities (preventive tools, surveillance and lab, pathogenesis – clinical management – therapeutics , advocacy and communication) - is used by donors to guide their investments

- Propose to WHO recommendations that countries could adopt to improve implementation of their dengue programs

- Provide expert’ positions on key scientific issues

Advocate to increased financial, political and public support for dengue prevention and control


Strawman year 1

deliverablesPDC working groupsPDC working groups

Research agendaResearch agenda

PDC positions and evidence providedPDC positions and evidence provided AdvocacyAdvocacy

Surveillance

Preventive tools

Proposals for case definitions and surveillance standard

Incidence Preventive tools

Prototype for country level surveillance: global, sentinel or by severity (aligned with WHO strategy)

Surveillance in the context vaccine and new tools introduction

Critical assessment of tool efficacy data + agenda to address gaps

Landscape of health impact / modeling efforts + agenda to address gaps

Needs and priorities for field studies to assess combined Vx / Vc impact

Current vector control methods that should be revisited

Provide scientific position on potential public health impact of vaccination based on available efficacy data

Communication and publication of the conclusions of work

Communication and publication of the conclusions of the work


Strawman year 1 deliverables (con’t)

PDC working groupsPDC working groups

Research agendaResearch agenda

PDC positions and evidence providedPDC positions and evidence provided AdvocacyAdvocacy

Pathogenesis, clinical

management & therapeutic

Advocacy and communication

Landscape of therapeutic R&D activities

Research agenda for addressing the question of serotypes interactions

Platform to share case management best practices

Recommendations on research priorities

Communication and publication of the conclusions of the workshops

Landscape of different bodies working on dengue: (science, policy and advocacy)

Recommendation on community engagement methods and approaches (including Break Dengue)

Call for action (publication and newsletters targeting political and financial sphere)

Proposals to donors to support pieces of recommended research agenda

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