Junio, Volumen 36, Número 1, 2007. PediátricadePanamá · Sociedad Panameña de Pediatría...

Junio, Volumen 36, Número 1, 2007.

PediátricadePanamáPublicación Oficial de la Sociedad Panameña de Pediatría

Publicación

bianual de la

Sociedad Panameña

de Pediatría.

Fundada en 1967

como Boletín de la

Sociedad Panameña

de Pediatría,

Apartado 7093,

Panamá 5,

República de Panamá.

1. Editorial: Propuesta de salud: Hacia una niñez sana Dra. Rosinda T. de Espino

2. De otras Revistas Dr. Pedro E. Vargas Dr. Xavier Sáez-Llorens

Artículos de Investigación6. Efecto de la remodelación de la unidad de neonatología en la incidencia de las infecciones nosocomiales Dra. María Mercedes Castrejón A. et al

13. Impacto de la inmunización contra Haemophilusinfluenzaetipobenla meningitis bacteriana Dr. Javier Nieto Guevara et al

Casos Clínicos18. Diabetes mellitus tipo 1: Etiopatogenia e historia natural de la enfermedad Dr. Álvaro Pachón Burgos et al

27. Hipotiroidismo congénito: ya es tiempo de iniciar el tamizaje

neonatal en Panamá Dr. Álvaro Pachón Burgos et al

34. Evaluación y diagnóstico del pacienteconinsuficienciaadrenal

primaria Dr. Álvaro Pachón Burgos et al

42. Síndrome de Marfan ¿Una nueva mutación genética? Dra. Gladys Cossio de Gurrola et al

VI. Bases del Concurso “Premio Nestlé”

IX. Bases del Concurso “Premio Wyeth”

XI. Declaración de Helsinki: Investigación Clínica

XII. Membresía de la Sociedad Panameña de Pediatría

XIV. Directrices para los Autores

Índice

Junio, Volumen 36, Número 1, 2007.

Fundada en 1967 como Boletín de la Sociedad Panameña de Pediatría

PediátricadePanamá

1. Editorial: Propuesta de salud: Hacia una niñez sana Dra. Rosinda T. de Espino

2. De Otras Revistas Dr. Pedro E. Vargas y Dr. Xavier Sáez-Llorens

Artículos de Investigación6. Efecto de la remodelación de

la unidad de neonatología en la incidencia de las infecciones nosocomiales

Dra. María M. Castrejón Alba Dra. Yabel Saied Dra. Ximena Norero

13. Impacto de la inmunización contraHaemophilusinfluenzaetipo b en la meningitis bacteriana

Dr. Javier Nieto Guevara Lic. Onix de Suman Dra. María M. Castrejón Alba

Casos Clínicos18. Diabetes mellitus tipo 1: Etiopatogenia e historia natural

de la enfermedad Dr. Álvaro Pachón Burgos Dr. Alcibíades Batista

EDITORA: Dra. Rosinda T. de EspinoEDITOR ASOCIADO:

Dr. Pedro Ernesto VargasCONSEJO EDITORIAL:

Dra. Honorina H. de Espinosa Dr. Xavier Sáez-Llorens

Dr. Eduardo VietoEDITORA HONORARIA:

Dra. Doris E. ChorresCORRESPONSALES DE CAPÍTULOS:

Dr. Johny I. Parra Dr. José A. Luque Dr. Adolfo Osorio

OFICINA EDITORIAL:Sociedad Panameña de Pediatría.

Apartado 7093, Panamá 5, Panamá.DIRECCIÓN: Plaza Comercial San Fernando, Local Nº22, Planta Alta.

TELÉFONO: (507) 229-7880FAX: (507) 229-6987

Publicado semestralmente por la Sociedad Panameña de Pediatría.

Impreso en los talleres de Editora Sibauste, S.A.

en la Ciudad de Panamá. Subscripción anual

para Miembros $12.00; no-Miembros $15.00;

en el extranjero $20.00; por número $10.00.

Subscripción institucional $40.00 al año.

Diseño, Diagramación y Armada Digital: Editora Sibauste, S.A. • Tel.: 229-4577

Corrección de Textos y Estilo: Cila Barria

Vol. 36, Nº 1, 2007. Pediátrica de Panamá es publicada semestralmente en la ciudad

de Panamá, República de Panamá y bajo las leyes de Derecho de Autor. Todos los

derechos reservados. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, almacenada en ningún sistema de datos,

transmitida de ninguna forma o por ningún medio electrónico, mecánico,

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Sociedad Panameña de Pediatría. Las opiniones o afirmaciones aquí

vertidas, en artículos como en comunicaciones o en publicidad, son

responsabilidad de los autores y no necesariamente del Comité Editorial de la

Sociedad Panameña de Pediatría ni de la Impresora. Ni el Comité Editorial,

ni la Sociedad de Pediatría, ni la Impresora serán responsables

por ninguna acción legal iniciada por razón del material aquí publicado, como

tampoco endosan ningún producto o servicio que aquí se pauta, ni garantiza

nada de lo que los fabricantes de esos productos o quienes proveen esos

servicios promueven o afirman.

Contenido

I

27. Hipotiroidismo congénito: ya es tiempo de iniciar el tamizaje neonatal en Panamá

Dr. Álvaro Pachón Burgos Dra. Martha Patricia Chan A. Dra. Giselle Cubilla Dr. Olmedo Novoa

34. Evaluación y diagnóstico del pacienteconinsuficienciaadrenal primaria

Dr. Álvaro Pachón Burgos Dr. Rolando Caballero

42. Síndrome de Marfan ¿Una nueva mutación genética? Dra. Gladys Cossio de Gurrola Dra. Aneth Samudio de Correa

VI. Bases del Concurso “Premio Nestlé”

IX. Bases del Concurso “Premio Wyeth”

XI. Declaración de Helsinki: Investigación Clínica

XII. Membresía de la Sociedad Panameña de Pediatría

XIV. Directrices para los Autores

Sociedad Panameñade Pediatría

Fundada el 18 de enero de 1954

2006-2008Juntas Directivas

Dirección Nacional: Panamá Presidencia: Dr. Paúl Gallardo Vicepresidencia: Dr. Jorge Rodríguez L. Secretaría de Asuntos Internos: Dr. Javier Nieto G. Secretaría de Asuntos Externos: Dr. Pedro Verbel Tesorería: Dr. Luis Ochoa Vocal: Dra. María Teresa Moreno

Azuero

Presidencia: Dr. Adolfo Osorio Vicepresidencia: Dr. Pablo Franco Secretaría: Dra. Dora Pérez Tesorería: Dr. Joaquín Chen P. Vocales: Dra. Marina Alexander Dr. Jano Jaramillo

Chiriquí Presidencia: Dr. Moisés Elías Álvarez Amador Vicepresidencia: Dr. Ariel Arenas Monterosas Secretaría: Dr. Raúl Zárate Tesorería: Dr. Gregorio Coronado Vocales: Dr. Jorge Antonio Rodríguez Dr. Alcibíades Batista

Veraguas

Presidencia: Dr. José A. Luque Secretaría: Dra. Zeiki Batista Tesorería: Dr. Ceferino González Vocales: Dr. Stanford Hill Dr. Máximo Tejedor

II

Forma para acompañar trabajos para publicación


Incluya fotocopia de esta FORMA cuando envíe su trabajo para publicar.

Tipo de trabajo (señale uno solamente):

__ Investigación ___ Caso Clínico ___ Revisión

Título:

Primer Autor:

Teléfono: Fax: e-mail:

Requisitos cumplidos: señale los necesarios.

___ Trescopiasyoriginalincluyendocuadros,gráficasyfotografíasenformacorrecta.___ Cada página está numerada en el margen superior derecho y escrita a doble espacio.___ El apellido y la primera inicial de los nombres del primer autor aparecen en el margen superior izquierdo de

cada página.___ Undiscosuave(“floppy”)de3.5”escritoenMicrosoftWord.___ Todoslosautoreshanrevisadoyaprobadolaversiónfinal.___ El manuscrito no ha sido publicado antes.___ Los estudios en humanos o animales han sido aprobados institucionalmente.___ El título no contiene más de 100 letras.___ El resumen no excede de 250 palabras, se presenta en los idiomas español e inglés en páginas distintas y

respeta el formato exigido.___ Incluyenomásde5palabrasclavealfinaldelapáginadelresumen.___ Casa sección inicia su presentación escrita en una nueva página.___ LascitasbibliográficassiguenelformatoexigidoporelComitéEditorial.___ Citas de trabajos no publicados o enviados para publicación no aparecen en la bibliografía aunque se mencione en el texto.___ Las unidades se dan en sistema métrico o en unidades SI.___ Fotografías de pacientes tienen su autorización para publicarse.___ Ennungúnlugardeltrabajoseidentificaconsusnombresalospacientes.

Sugiera hasta tres revisores de su trabajo: (no pueden ser co-autores recientes)

Nombre:

Instituto donde labora:

Teléfono/Fax:

Mencionerevisor(es)queprefieraexcluir:

Fecha:

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Sociedad Panameña de Pediatría

Fundada el 18 de enero de 1954

Comité EditorialConstitución y Principios Generales

El Comité Editorial es un comité permanente que, siguiendo fielmente los principios sobre los cuales se ha fundado la Sociedad Panameña de Pediatría, se constituye en el ente regulador de las publicaciones científicas, académicas y didácticas de la Sociedad, en su órgano informativo y científico oficial, con los fines específicos de educar, informar y promover la investigación médica.

La membresía del Comité (su tamaño y composición) debe ser determinada por la Junta Directiva de la Sociedad Panameña de Pediatría, que es su organismo ejecutor, y en consonancia con las consideraciones que hagan quienes presiden los otros comités consultivos de la Sociedad o el mismo Comité Editorial.

La duración de la membresía debe ser por término de 5 años con un número ilimitado de reelecciones. El Comité Editorial tiene: (1) un Editor; (2) un máximo de dos Editores Asociados; y (3) un Consejo Editorial, de número variable. Aquellos especialistas que colaboran en la revisión de artículos o trabajos no son miembros del Comité Editorial, pero se les reconoce anualmente como Revisores.

Solamente pueden constituir el Comité Editorial los miembros, es decir, aquellos que se activan regularmente en la Sociedad Panameña de Pediatría y que mantienen al día sus obligaciones financieras.

DEBERES Y OBLIGACIONESGenerales1. Asegurar la publicación periódica y puntual de Pediátrica de Panamá, órgano informativo y científico oficial de la Sociedad Panameña de Pediatría.

2. Establecer los requisitos mínimos esenciales para la aceptación de trabajos para su publicación en Pediátrica de Panamá.

3. Honrar los objetivos y fines específicos de la SPP.

4. Vigilar atentamente la producción de Pediátrica de Panamá.

5. Colaborar en la consecución de patrocinadores permanentes para Pediátrica de Panamá.

Específicos1. Escoger y determinar el contenido y la autoría de la Nota Editorial que debe aparecer en todos y cada uno de los números de Pediátrica de Panamá, vigilando celosamente que no se lesionen personas ni instituciones, ni la verdad y la objetividad de hechos y presentaciones, y que se

observen los fines y objetivos de la Sociedad Panameña de Pediatría.

2. Revisar y criticar con metodología científica, ánimo constructivo y miras a su publicación todos y cada uno de los trabajos presentados al Comité con tal efecto.

3. Reunirse con la periodicidad necesaria para la discusión pronta de todos los aspectos que tienen que ver con la exitosa publicación de Pediátrica de Panamá.

4. Consultar con expertos científicos, especialistas médicos o quirúrgicos sobre aspectos que así lo requieran, tanto para la crítica de los trabajos presentados para publicación como para la enunciación de opiniones, revisiones de tópicos u otros aspectos que le den estatura y seriedad científicas a Pediátrica de Panamá.

5. Coordinar funciones y fines con otros Comités de la SPP con el objeto de perfeccionar y facilitar la publicación de la producción científica nacional.

6. Buscar divulgación y reconocimiento internacional de la revista, y una vez logrado, mantener la tónica y estándares mínimos para asegurar que ese reconocimiento no se perderá. Esto incluye asegurar su periodicidad y su puntualidad.

7. Establecer claramente y así consignarlo en la revista que, tanto las versiones científicas allí vertidas, como las enunciadas por las empresas patrocinadoras o publicitadas, son responsabilidad de sus autores y no los endosa la Sociedad Panameña de Pediatría ni el Comité Editorial de la Sociedad.

De los Cargos y las Funciones1. El Editor es el responsable de la recepción y manejo de manuscritos, la disposición y diagramación de los diferentes aspectos de la edición de la revista, su edición y distribución. Además, es quien distribuye el trabajo de revisión y escoge los revisores.

2. El Editor Asociado reemplaza al Editor en su ausencia y ayuda de cerca con el trabajo del Editor, tanto en los trámites administrativos como en los financieros.

3. El Consejo Editorial revisa y juzga manuscritos, opina y da consejos sobre ellos. Además, es agente estimulador para la producción y publicación de trabajos y artículos.

V

editorialPropuesta de salud: Hacia una niñez sana

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Dra. Rosinda T. de Espino editora

ebemos reforzar los cuidados integrales de salud en forma continua y sistemática en lugares donde no se han implementado completamente dichos cuidados, o en áreas que son el origen de la falta de salud en el adulto como lo son la higiene, el comportamiento sano, el amor que deben expresar los padres a los niños en todas las edades, pero esencialmente desde el nacimiento y los tres años de edad, que es el momento donde se origina el aspecto psíquico que va a determinar la conducta del niño cuando sea adulto. Nunca está demás mencionar aspectos fundamentales como la vacunación integral, el seguimiento del niño sano y la nutrición infantil, entre otros.

Producir un adulto sano, tiene que comenzar desde la niñez. La falta de educación, la pobreza, la discapacidad, viviendas inadecuadas, hogares en áreas apartadas, el trabajo infantil, la violencia intrafamiliar, el hacinamiento e innumerables otros determinantes de la salud, calan de manera irreversible en el estado de salud en todas sus manifestaciones como son la salud física, mental y social.

Es de esperar reformas al sistema sanitario nacional, esencialmente el público, en las cuales, todos estemos comprometidos a mejorar y hacer un compromiso de patria.

Una madre educada en los cuidados de salud y con el apoyo de la familia, de la sociedad y obviamente del sistema sanitario, es esencial para el cuidado integral del niño para que crezca y se conserve sano la mayor parte de su vida.

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Un niño con una educación fortalecida, sabrá cuidarse asimismo y emprender estilos de vida que le sean de beneficio cuando sea adulto. El deporte siempre ha sido una vía para mantener “ mente sana en cuerpo sano”.

Esto significa que estaremos retrasando la aparición de la enfermedad tanto en la niñez, como en el período de adulto, con la consecuencia positiva que será un ciudadano productivo y se generarían menos gastos en salud.

Se debe lograr mayor cooperación, más equidad, calidad de la atención, mejor acceso y oportunidad a los cuidados de salud de toda la población.

Debe centrarse todo el sistema en la población sana (promoción de la salud y prevención primaria), en el paciente individual (cuidados preventivos, agudos, crónicos, paliativos), en la familia (origen de la cultura, educación, buenos modales...) y en la población.

La reestructuración o reingeniería del sistema sanitario debe plantearse desde el más alto nivel, hasta el nivel más operativo, en ambas direcciones, de tal manera que todos participemos en el momento pertinente para lograr fortalecer la cultura de la calidad de la atención y no sólo mejoremos los indicadores de salud, sino que logremos la satisfacción de todos los ciudadanos por dicho sistema, en todo el territorio nacional.

Cualquiera que sea la propuesta, debe fundamentarse en un compromiso de todos.

de otras revistasDoctores: Pedro Ernesto Vargas y Xavier SáezLlorensemails: [email protected] [email protected]

en Pediátrica de Panamáen Pediátrica de Panamá

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Pediátr Panamá vol 36, nº1, 2007

Hypotiroidismo neonatal tran-sitorio. Esta entidad sólo se diagnostica con la rutinaria pesquisa o tamizaje por hipotiroidismo congénito. Hoy aprobada la ley del Tamizaje Neonatal, que tiene muchas aristas no discutidas en la Ley panameña y que, en su momento, tienen que ser abordadas responsablemente esta condición tiene que ser distinguida de aquellas otras que requieren terapia continuada.

Arash Ortdookhani (J Pediatr 2007;150:315-7), del Centro de Investigación Endocrinológica de la Universidad de Ciencias Médicas de Teherán, Irán, nos informa la frecuencia de esta entidad y el resultado del tamizaje de 35,067 recién nacidos. La incidencia fue de 1:5,845 nacimientos (6/35,067) y en el 66.7% de estos casos, se descubrió la presencia de anticuerpos antitiroideos de origen materno. Todos estos niños tenían una edad gestacional superior a las 37 semanas.

Esta cifra es significativamente más alta que el 5.7% de la presencia de anticuerpos antitiroglobulina encontrados en las poblaciones con valores de TSH (la prueba usada para el tamizaje) normal o alto (≥ 20 mIU/L). En esta región, la ingesta de sal yodada es rutinaria como en otras partes del mundo.

En niños prematuros se considera que la forma de hipotiroidismo

neonatal transitoria no necesita tratamiento, pero esta aproximación del manejo sigue siendo controversial. Es pues necesario hacer un seguimiento de las diversas pruebas químicas, cercano y frecuente, para no producir patología irreversible. Esta condición ocurre hasta en un 10% de estos prematuros. En los programas de tamizaje donde se usa la medición de T4, es necesario consignar el valor de TSH para descubrir a esta subpoblación.

Es sumamente importante que los valores fuera de lo normal o dentro de lo normal (“cutoff values”) establezcan claramente si se refieren a muestras de la sangre del cordón umbilical o a muestras tomadas al bebé después del nacimiento. Inmediatamente después de cortado el cordón umbilical y en las primeras horas de vida neonatal, el recién nacido ejerce una respuesta hormonal con elevación transitoria, pero significativa, de los niveles de TSH. Otras razones que elevan transitoriamente los niveles de TSH en el recién nacido lo constituyen una ingesta alta de yodo por la madre, durante el embarazo, el uso de jabones yodados para su limpieza o la del cordón umbilical, el uso de vitaminas que contienen yodo, y estudios de imágenes con compuestos yodados.

¿Siempre cerrar el Ducto Arte-rioso? El ducto arterioso (DA)

es una estructura fetal vital, que nace del tronco arterial pulmonar, no de la Aorta (pregunta de Board Examination). Su permeabilidad permite que la sangre del corazón derecho se redirija al lecho placentario, en la circulación del corazón izquierdo, para oxigenarse. Con el nacimiento a término, la oxigenación es ahora función de los pulmones del recién nacido y, la persistencia del DA se considera, no sólo innecesaria sino indeseable. ¿Es esta afirmación válida para el recién nacido prematuro? En los últimos años se ha empezado a cuestionar y, aunque no hay una respuesta definitiva, quizás los resultados de su cierre farmacológico o quirúrgico nos den luces.

Ahora es un estudio multicéntrico (J Pediatr 2007;150:229-234) el que revisa el resultado del cierre quirúrgico en una población de prematuros de 500 gm a 999 gm de peso al nacer y que se incluyeron en el Estudio de Indometacina Profiláctica en Prematuros. Se estudiaron 426 neonatos con DA persistente (DAP) sintomático, de los cuales, 110 se ligaron quirúrgicamente y 316 se manejaron médicamente. Ambos grupos tuvieron un peso al nacer, una distribución por género y una calificación de Apgar a los 5 minutos similar, con una mediana de 7/10. En el grupo quirúrgico la edad gestacional fue de 25.1 ± 1.4 semanas mientras

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que en el grupo médico lo fue de 25.6 ± 1.8 semanas.

El manejo médico fue decisión individual y el único fármaco usado fue Indometacina. Se les hizo seguimiento hasta los 18 meses de edad y la respuesta, a ese momento, es que hubo un significativo aumento de morbilidad neurosensorial (53% vs 34%), enfermedad pulmonar crónica (requerimientos de oxígeno más allá de la semana 36 postmenstrual) y retinopatía severa (estadío 4 ó 5 uni o bilateralmente) del prematuro en los niños expuestos al cierre quirúrgico cuando se compararon con aquellos que sólo recibieron terapia médica. La morbilidad neurosensorial más frecuente fue de tipo cognitivo pero incluyó parálisis cerebral y sordera. Es decir, la intervención quirúrgica fue un factor importante de riesgo de morbilidad. Sin embargo, el estudio permitió intuir que la profilaxis universal con Indometacina para la prevención de la persistencia del DA, tampoco resultó beneficiosa y podría, incluso, aumentar la morbilidad de estos prematuros.

Antiinflamatorios vs balboas vs asma. El pediatra general, quien tiene la responsabilidad de manejar primariamente al paciente asmático y reconocer los elementos que obligan, como buena práctica médica, hacer la consulta correspondiente en el tiempo, tiene además que

asegurar que su propuesta terapéutica, como la diagnóstica, no se tropezará negativamente contra el alto costo de las medicinas y los procedimientos. De allí que haya escogido este estudio para traerlo a los lectores de Pediátrica de Panamá.

Definiendo “falla en el tratamiento” (cambio de medicina y/o aumento de dosis) y hospitalizaciones por asma como elementos que dirimen la eficacia de dos formas de monoterapia (propionato de fluticasona inhalado y montelukast oral), David A. Stempel y su grupo del Departamento de Pediatría de la Universidad de Washington, en Seattle (J Pediatr 2007;150:162-167), llegaron a la conclusión de que pacientes inhalados con un antiinflamatorio esteroideo, la Fluticasona (FP), obtuvieron mejores resultados en el control sintomático del asma, que aquel de pacientes en terapia de mantenimiento con el antiinflamatorio no esteroideo, Montelukast (MON). Y, naturalmente, los gastos fueron mayores en el grupo manejado con Montelukast.

Los pacientes se machearon basados en su edad (entre 4 y 17 años), historia previa de utilización de cuartos de urgencia y hospitalizaciones, uso oral de corticoesteroides y beta agonistas de corta duración, temporada anual, regiones de donde provenían, especialidad

de sus médicos y diagnóstico de rinitis alérgica. Un total de 4,974 pacientes fueron analizados. Dos mil novecientos sesenta y uno (2,961) tratados con Fluticasona y, 2,013 tratados con Montelukast. De este gran total, 3,647 se pudieron parear para hacer los estudios comparativos.

Desafortunadamente el estudio, retrospectivo y observacional, no da detalles o especifica mejor el tratamiento de mantenimiento. MON se da una sola vez al día pero no nos señala cuál era la dosis y la frecuencia para aquellos en FP. En este estudio, la adherencia al tratamiento con MON fue superior que al tratamiento con FP, lo que sugiere que la terapia inhalatoria o tuvo una dosificación mayor que la unitaria o, para algunos pacientes, es menos cómodo inhalar el medicamento que tomarlo o masticarlo. El otro aspecto que seguirá siendo importante cuando se escoge el medicamento de mantenimiento es el relacionado con los efectos adversos por un uso a largo plazo y la cultura de la familia con respecto a éste y otros aspectos de la farmacoterapia.

No podemos aún tomar una decisión única, pero vamos ganando elementos para hacer un mejor juicio en el manejo primario de nuestros pacientes. No es necesario señalar que le debemos al paciente una mayor y mejor capacitación, una capacitación

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continua, para ofrecerle un manejo de calidad.

“De do viene, de do viene, viene de Panamá”. Así dicen unos versos de Lope de Vega refiriéndose al oro y las riquezas que los barcos españoles llenaban de oro en Portobelo. Oro a montones, del Perú, el más codiciado por conquistadores y corsarios, ambos, piratas. Sin embargo, el título es sólo para llamar la atención sobre un aspecto esencial en Medicina: ¿qué se hizo antes y por qué?, puede cambiar el significado, el pronóstico o el resultado de las medidas médicas o quirúrgicas.

A pesar de los avances en el manejo y la profilaxis del asma bronquial, esta entidad sigue siendo causa de muerte. El paciente más temido es aquel que requiere respiración asistida, porque la necesidad de esta forma terapéutica ya señala una gravedad importante. Pero no siempre. Y es esto lo que intensivistas y urgencialogos pediátricos del Hospital de Niños de Connecticut (Children’s Medical Center) en Hartford sugieren después de evaluar los resultados de un estudio retrospectivo (Pediatr Crit Care Med 2007; 8:91-95) que consistió en la revisión de cuadrículas de pacientes entre 2 y 18 años de edad, admitidos a su Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos (PICU) por status asmaticus, entre abril de 1997 y julio de 2005.

Dos grupos de pacientes fueron analizados, aquellos que se presentaron al Hospital Pediátrico (130) y aquellos que se presentaron, primero, a un hospital de la comunidad (116). De estos niños admitidos al PICU del Hospital Pediátrico, 7 fueron intubados en el Hospital Pediátrico (7/130) y 20 (20/116) en el hospital comunitario antes de ser referidos al Hospital Pediátrico. El grado de enfermedad fue medido con un puntaje del índice pulmonar modificado (MPIS), elaborado y publicado por ese centro médico. Este puntaje califica de 03, 6 parámetros: saturación de oxígeno en condiciones ambientales, utilización de músculos accesorios para la respiración, relación inspiración/espiración, severidad de las sibilancias, frecuencia cardíaca y frecuencia respiratoria. A pesar de tener calificaciones de la severidad de la enfermedad similares, más niños que llegaron al cuarto de urgencias de hospitales comunitarios fueron intubados que entre aquellos que hicieron la primera consulta al Hospital Pediátrico. Esta diferencia fue significativa (17% vs 5%). Pero, además, esos niños intubados más tempranamente (2.4±5.2 horas vs 7.5±5.8 horas) estuvieron intubados por menos tiempo (71±73 horas vs 151±81 horas).

Como dicen los autores, esto puede ser una manifestación de una intubación temprana innecesaria, pero, me pregunto

yo, ¿podría significar que una intubación algo más temprana es superior? El estudio señala que el puntaje MPIS no fue diferente entre los grupos y que la diferencia de uso de Albuterol, corticoesteroides y beta agonistas parenterales, entre los dos grupos, aunque algo menor en aquellos que llegaron a hospitales comunitarios no fue significativa diferente. Entonces, ¿a qué se debió la diferencia para intubar y conectar a un ventilador? Yo me atrevo a sugerir que el hospital universitario siempre trata de tener más y, no necesariamente, mejores argumentos para tomar una decisión que se puede universalizar o extrapolar peligrosamente o, que como la intubación y la ventilación mecánica en el paciente en status asmaticus, tiene serias complicaciones. En esta posición, puede hacer el cuidado más costoso.

Corticoesteroides en sepsis: NO…todavía. En su página de Journal Club, la revista Pediatric Critical Care Medicine (Pediatr Crit Care Med 2007;8:174-176) presenta una revisión de la literatura sobre si el uso relativamente beneficioso de hidrocortisona en baja dosis observado en adultos se puede extrapolar a la población pediátrica. La respuesta es NO.

Incluso, es necesario señalar que en adultos, puede reducir la duración del shock pero no la mortalidad. En la población pediátrica no

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hay suficiente información que apoye, ni siquiera, esta bondad. Es necesario pues, como dice el autor, “un estudio al azar en niños sépticos” para obtener mejores recomendaciones.

Dexametasona postnatal en BPD: SÍ…por ahora. El entusiasmo que produjo el uso de Dexametasona en el paciente neonatal en recuperación de la terapia ventilatoria asistida, primero, y de la prolongada dependencia de oxígeno, después, trajo como consecuencia el cuestionamiento de su seguridad y su efecto deletéreo sobre el metabolismo de la glucosa, el músculo cardíaco, el crecimiento postnatal y el desarrollo del sistema nervioso central y sus funciones. La Academia Americana de Pediatría sugirió mejores estudios y prudencia contra el uso rutinario de Dexametasona postnatal para la displasia broncopulmonar (BPD). Nueva información ha venido

apareciendo desde entonces que revela efectos benéficos superiores con apropiada dosificación. El último, el de Patricia A. Nixon y sus colaboradores de Wake Forest University, en Carolina del Norte, y de Emory University, en Atlanta, Georgia (J Pediatr 2007; 150:345-350).

El seguimiento de 68 prematuros extremos, a edades entre los 8 y 11 años, que recibieron Dexametasona por 42 días durante su primera estadía hospitalaria postnatal como prematuros enfermos, reveló mejores resultados de función pulmonar con flujos espiratorios más altos y sin efectos adversos en el rendimiento escolar ni en la salud.

Hiperglicemia y el prematuro extremo. Dos estudios que enfocan los riesgos de la hiperglicemia (glucosa > 180 mg/dL) en prematuros de bajo peso extremo (400 1000 gm al nacer)

y cuyas gestaciones fueron por debajo de las 31 semanas (Kao LS et al: J Perinatol 2006; 26:730-736) y de un promedio de 25.8 ± 2.2 semanas (Blanco CL et al: J Perinatol 2006; 26:737-741) demuestran los efectos adversos de estos valores de glicemia, particularmente si ocurren en los primeros 3 días de vida, cuando son altamente predictivos de morbimortalidad (estudio de Kao y colaboradores) y asociados con mayor frecuencia a retinopatía del prematuro (estudio de Blanco y colaboradores). Esto recuerda que ambos extremos, la hiperglicemia como la hipoglicemia no sólo son más frecuentes en estas poblaciones sino que son altamente nocivos, ya sea por la enfermedad que los produce o por el manejo neonatal que se realiza. La alimentación parenteral desde el primer día con proteínas apropiadas entre 2.5 y 3.0 gm/kg/d disminuyen significativamente la hiperglicemia.

Artículo de InvestigaciónRemodelación de la Unidad de Neonatología Castrejón Alba et al

Pediátr Panamá 2007,36(1)6-12.

Efecto de la remodelación de la Unidad de Neonatología en la incidencia de las infecciones nosocomiales. Hospital del Niño. Panamá. Diciembre 2003 a mayo 2005

Dra. María Mercedes Castrejón Alba*Dra. Yabel Saied**

Dra. Ximena Norero**

*Pediatra Infectóloga. Hospital del Niño, Panamá.** Residente de Pediatría. Hospital del Niño, Panamá.

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Resumen

Introducción: Las infecciones nosocomiales neonatales representan una de las primeras causas de mortalidad y morbilidad en el período neonatal. En el año 2004, en nuestro hospital se realizaron reformas tanto estructurales como administrativas en la Unidad de Neonatología con el fin de mejorar la calidad de atención en dicha área. En países de América como Brasil, México y Estados Unidos, se describen incidencias en neonatos del 9.8%, 19% y11.4% respectivamente. En nuestra unidad de neonatología la incidencia de infecciones nosocomiales ha sido variable: 14.8% (2002), 13% (2003), 30% (2004) y 13% (2005). Se ha descrito mortalidad del 24.1% versus los no infectados de un 14.7%. Objetivo: Describir el efecto de las remodelaciones de la Unidad de Neonatología en la incidencia de las infecciones nosocomiales, así como las características de la población estudiada como sexo, peso y edad gestacional, localización de dichas infecciones, los microorganismos aislados, el uso de anribóticos de amplio espectro, procedimientos invasivos asociados y letalidad. Material y método: estudio descriptivo correlacional en la Unidad de Neonatología del Hospital de Niño de Panamá, en el período comprendido entre noviembre de 2003 hasta mayo de 2005, antes y después de la remodelación. El universo: todos los pacientes admitidos la Unidad de Neonatología en el periodo comprendido del estudio que cumplieron con los criterios de infección nosocomial. Encontramos en Epidemiología un total de 161 casos de infección nosocomial en el periodo preremodelación y 177 en el postremodelación, de los cuales entraron al estudio por cumplir los criterios de inclusión 123 y 130 respectivamente. Resultados: Hubo una proporción similar de pacientes en cuanto al género, peso, y edad gestacional. Las poblaciones fueron comparables. En cuanto a la localización de las infecciones nosocomiales encontramos que la más frecuente para ambos grupos fue la hematógena (46 y 38%), respiratoria (26 y 30%) y las cutáneas (10 y 15%). Con respecto a la flora microbiana resultaron positivos 74% (Grupo 1) y 81% (Grupo 2). El Acinetobacter sp. fue aislado en 8% de los episodios de infección nosocomial en el Grupo 1 y aumentó a un 22% en el Grupo 2. (p 0.01). Ambos grupos de pacientes recibieron durante su hospitalización antibióticos de amplio espectro en un 55% y 52% (p 0.64) La incidencia de infección nosocomial fue similar en ambos grupos, 15% y 15.5% respectivamente. En cuanto a la letalidad, en promedio se mantuvo similar en ambos grupos (14% y 17%). (p 0.8). Discusión: En términos de letalidad e incidencia de las infecciones nosocomiales, la remodelación no ha tenido impacto, hasta el momento de realizarse este estudio. Sin embargo, los resultados de este estudio serán la base para el seguimiento a largo plazo de las infecciones nosocomiales junto a otros factores no analizados como el lavado de las manos y adiestramiento del personal, entre otros. Palabras claves: Infección nosocomial, remodelación, neonatología.

Introducción

Las infecciones nosocomiales neonatales representan una de las primeras causas de mortalidad y morbilidad en el período neonatal, un desafío creciente en las unidades de neonatología, ya que cada vez ha aumentado su complejidad gracias a los avances tecnológicos que facilitan la atención de neonatos cada vez más inmaduros. 1,2

En los recién nacidos las infecciones nosocomiales tienen características peculiares, diferentes a las de cualquier otra edad, tanto por la condición inmunológica como por los mecanismos de transmisión. Representan uno de los mayores retos en el manejo de los neonatos admitidos a las unidades de neonatología. 3,4

Se define infección nosocomial aquella documentada clínicamente después de las 48 horas de estancia intrahospitalaria y la cual no estaba presente al momento del ingreso. Esta definición es estándar y adoptada a partir de las publicaciones del Centro para la prevención y control de enfermedades(CDC)5. Es importante mencionar que existen excepciones como las infecciones de inicio tardío por microorganismos adquiridos en el canal de parto y en el parto (contaminación del instrumental), que suelen manifestarse poco después del parto6. Deben tenerse en cuenta al momento de diagnosticar una infección nosocomial aquellas de transmisión vertical de tipo tardía que son adquiridas intraútero como lo son las infecciones por toxoplasmosis y citomegalovirus 7.

La incidencia de infecciones nosocomiales varía de un 13 a 32% en países desarrollados europeos. En países de América Latina se han descrito valores similares entre el 10 y 12%. 29

En el Hospital del Niño de Panamá tenemos tasas variables según los meses, con porcentajes que van desde el 12 al 32% de infecciones en el total de pacientes admitidos a la unidad de cuidados intensivos neonatales (estadísticas de la sala de neonatologíaHDN).

Las consecuencias de padecer dichas infecciones son importantes en la morbimortalidad de los pacientes pediátricos. Los neonatos tienden a desarrollar secuelas asociadas a su patología, lo que supone un enorme impacto en los costos en años de vida productiva.

Se ha calculado que las infecciones nosocomiales afectan a un 613% de los pacientes pediátricos, lo que supone añadir 4 billones de dólares/año a los gastos de salud en Estados Unidos 14. En cuanto a los costos que representan las infecciones nosocomiales para una institución de salud, se describe que aumentan aproximadamente de 5 a 24 días la estancia intrahospitalaria, lo que representa costos que van desde $10,000 $11,000 13,5.

La letalidad asociada a las infecciones nosocomiales es alta. Se han descrito en diversos estudios valores entre el 11 hasta el 40%.14 Este riesgo está incrementado respecto a los pacientes no contaminados en la misma área.6

Se calcula que un 30% de las infecciones nosocomiales son probablemente prevenibles con un sistema de vigilancia bacteriológica

que limite en lo posible el uso de procedimientos invasivos y el uso indiscriminado de antibióticos.6

La localización de las infecciones nosocomiales más comúnmente reportada en la literatura son: un 30.7% las bacteremias; 9% las neumonías; 10.9% infecciones de vías urinarias; 7.2% infecciones de piel y tegumentos; 9.5% conjuntivitis; 4.3% infecciones del sitio quirúrgico; 1.7% infecciones del tracto gastrointestinal. 17,18 También han sido ampliamente descritas la asociación de las intervenciones terapéuticas con el aumento de las infecciones nosocomiales, como son el uso de catéteres venosos centrales y umbilicales, ventilación mecánica, catéteres urinarios, nutrición parenteral y sondas orogástricas.19

En cuanto a los microorganismos más frecuentemente aislados se guarda cierta uniformidad entre los distintos estudios en los que predominan las infecciones por Gram (+) en un 76.4% y dentro de esto un 72.5% corresponde a la infección por Staphylococo coagulasa (); por otro lado bacterias Gram (), E.coli (14.7%) y Acinetobacter(6.9%); Candida sp.(25%); Pseudomona (13.3%)23,24.

Nuestro hospital llevó a cabo un proyecto de cambio en la infraestructura y funcionamiento de la sala de neonatología, para lograr mejorar la calidad de servicio de la unidad. Nuestro objetivo principal es describir el impacto que tuvo dicha remodelación en la incidencia de infecciones nosocomiales en la sala de neonatología.

Remodelación de la Unidad de Neonatología Pediátr Panamá 2007,36(1)6-12. Castrejón Alba et al

7

8

Material y método

Se trata de un estudio descriptivo de corte transversal realizado en la Unidad de Neonatología del Hospital de Niño en el período comprendido entre julio de 2003 hasta junio de 2005. Este período toma en cuenta seis meses antes de las remodelaciones de la Unidad de Neonatología, cinco meses de mudanza y arreglo, y seis meses en la nueva Unidad de Neonatología.

El universo de nuestro estudio consistió en todos los pacientes admitidos en la Unidad de Neonatología en el período ya descrito.

La muestra de nuestro estudio fueron todos los pacientes en la Unidad de Neonatología con diagnóstico de infección nosocomial consignado como tal en los registros del Departamento de Epidemiología.

Para el cálculo del tamaño de la muestra de una población infinita, se determinó a través de la Ecuación de Cochron (programa estadístico STATStm): Z = 1.96 error a = 0.05 error b = 0.2 (poder 80) C = 14.8%, requiriendo un total de 193 pacientes.

Dentro de los criterios de inclusión se tomaron en cuenta aquellos pacientes que durante su hospitalización en la Unidad de Neonatología tenían consignado el diagnóstico de infección nosocomial en los registros del Departamento de Epidemiología. (julio de 2003 a junio de 2005) y se excluyeron aquellos pacientes con expediente clínico incompleto al momento de la recolección de datos.

Dentro de las variables analizadas están: la edad gestacional (< 28 semanas, 2932 semanas, 3336 semanas y mayor de 36 semanas, el peso, sexo. Sitio de infección: (respiratoria, urinaria, piel, conjuntivitis, onfalitis, flebitis, gastrointestinal, endocarditis e infección del sitio operatorio) además de procedimientos relacionados como: ventilación mecánica, catéter umbilical, catéter urinario, nutrición parenteral, sonda orogástrica y catéter venoso central. Se investigaron los microorganismos aislados y la letalidad asociada a infección nosocomial.

Para determinar el impacto de la remodelación se consideró la comparación entre las incidencias de infecciones nosocomiales antes y después de dichas remodelaciones, en términos de:

n Tasa de incidencian Letalidadn Infección relacionada a

ventilación mecánican Infecciones respiratorias

Los datos fueron recolectados a través de una encuesta aplicada a los expedientes de la Unidad de Neonatología con diagnóstico de infección nosocomial registrados en el departamento de Epidemiología del Hospital del Niño. Posteriormente verificábamos en la Unidad de Neonatología el número de registro y los datos del paciente para luego solicitar el expediente clínico en el Departamento de Archivos del hospital.

Revisamos los expedientes clínicos y registramos la información en un formulario con

preguntas cerradas previamente diseñado por los autores.

Para el análisis estadístico se creó una base de datos en el Programa Epi Info versión 3.2 para Windows para la captura y tabulación de datos. Las variables continuas fueron analizadas en términos de mediana, promedio y desviación estándar. La diferencia entre los grupos: antes de la remodelación y después de la remodelación será evaluada con el uso de la prueba de significancia estadística de X2 (p<0.05) para intervalos de confianza de un 95%.

Se utilizaron los programas estadísticos Epi Info versión 3.2 para Windows, STATS.

Resultados

En los años estudiados se obtuvieron 161 casos de infección nosocomial en el periodo de noviembre2003 a abril2004 preremodelación (Grupo 1) y 177 casos entre diciembre 2004 mayo 2005 postremodelación (Grupo 2). De estos, 123 del Grupo 1 y 130 del Grupo 2 cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión.

Hubo una proporción similar de pacientes en cuanto al género, peso, y edad gestacional. Las poblaciones fueron comparables. Tabla 1

En cuanto a la localización de las infecciones nosocomiales encontramos que las más frecuentes para ambos grupos fueron la hematógena (46 y 38%), respiratoria (26 y 30%) y las cutáneas (10 y 15%), entre ellas flebitis, pañalitis y quemaduras infectadas. Tabla 2

Con respecto a la flora microbiana aislada en los cultivos de las



9

TABLA 1. Característicasdemográficasde lapoblaciónneonatalen laUnidaddeNeonatología 2003-2005. HDN

Preremodelación Postremodelación N123 N130 p

Sexo

masculino 68 (55%) 72 (55%) 1femenino 55 (45%) 58 (45%) 1

Edad

<28 semanas 25 (20%) 31 (24%) 0.4529-32 semanas 46 (37%) 49 (38%) 0.8733-36 semanas 18 (15%) 22 (17%) 0.67>37 semanas 34 (28%) 28 (21%) 0.2

Peso

<1000 g 27 (22%) 38 (29%) 0.21000-1499 g 46 (37%) 43 (33%) 0.511500-2499 g 21 (17%) 22 (17%) 1>2500 g 29 (22%) 27 (21%) 0.57

Fuente: Archivos del Hospital del Niño

TABLA 2. Número de episodios según la localización de las infecciones nosocomia-les en la Unidad de Neonatología 2003-2005.HDN

Localización Preremodelación Postremodelación (N 172) (N 176) p

Hematógena 80 (46%) 68 (38%) 0.13Respiratoria 45 (26%) 53 (30%) 0.41Piel 18 (10%) 28 (15%) 0.16Urinaria 17 (9%) 13 (7%) 0.5Ojo 2 (1%) 4 (2%) 0.45Herida quirúrgica 4 (2%) 3 (1%) 0.45Gastrointestinal 3 (1%) 4 (2%) 0.45Meníngea 3 (1%) 3 (1%) 1


diferentes muestras en pacientes con infección nosocomial resultaron positivos 74% (Grupo 1) y 81% (Grupo 2).

El Acinetobacter sp. fue aislado en 8% de los episodios de infección nosocomial en el Grupo 1 y aumentó a un 22% en el Grupo 2. (p 0.01)

En ambos grupos hubo un porcentaje similar de pacientes en los que no se aisló ningún germen causal (26% y 19% respectivamente).Tabla 3

Encontramos que ambos grupos de pacientes recibieron durante su hospitalización antibióticos de amplio espectro en un 55% (Grupo 1) y 52% (Grupo 2) (p 0.64).

Los procedimientos invasivos descritos en ambos grupos fueron comparables a excepción de la nutrición parenteral en donde se encontró una diferencia significativa. p (0.02) Tabla 4

No se encontró diferencias significativas en la incidencia y letalidad asociada a las infecciones nosocomiales durante el período de estudio evaluado, es decir, preremodelación y posterior a la remodelación. Tabla 5

En la Gráfica 1 mostramos la letalidad por meses del estudio, para ambos grupos, encontrándose en un rango entre el 5% hasta un 38%, con un promedio de 14% para los meses previos a la remodelación y 17% para los meses posteriores.

La Gráfica 2 nos muestra la incidencia de las infecciones nosocomiales descrita por meses antes y después de la remodelación, observándose una variación entre

TABLA 3. Microorganismos aislados en cultivos de pacientes con infección nosoco-mial en la Unidad de Neonatología 2003-2005. HDN

Microorganismo Preremodelación Postremodelación p

Candida 26 (23%) 34 (27%) 0.42Klebsiella 27 (24%) 20 (16%) 0.08Acinetobacter 9 (8%) 28 (22%) 0.01Staphilococo coagulasa neg 15 (13%) 9 (7%) 0.08Enterobacter 9 (8%) 14 (11%) 0.37Escherichia coli 9 (8%) 5 (4%) 0.15Pseudomona 8 (7%) 5 (4%) 0.25Staphilococco aureus 3 (2%) 4 (3%) 0.58Otros patógenos 6 (5%) 7 (5%) 1Total aislados 112 (74%) 126 (81%) 0.15No crecimiento en cultivos 39 (26%) 29 (19%) 0.15


10


en las unidades de neonatología, lo que los predispone a adquirir infecciones nosocomiales.

En los neonatos de mayor peso y edad gestacional su condición inmunológica les permite enfrentarse mejor a las posibles infecciones, además de que generalmente este grupo está menos sometido a procedimientos invasivos y su estancia hospitalaria es más corta.

Coincidiendo con lo descrito en estudios previos, encontramos que la localización más frecuente de infección nosocomial fue la hematógena (46% y 38%), seguida de la respiratoria (26% y30%) y cutánea(10% y 15%).13,18,32

Candida spp.(23% y 27%), Klebsiella spp.(24% y 16%), Acinetobacter (8% y 22%) y Staphilococcus coagulasa negativo (13% y 7%) fueron los principales microorganismos a is lados . Fue llamativo el aumento en la cantidad de infecciones causadas por Acinetobacter en el periodo posterior a la remodelación. Según los registros epidemiológicos en diciembre2004 se reportó un brote de Acinetobacter en la sala de Neonatología. Este brote ocurrió en el primer mes de mudanza; consideramos que podría haber una asociación del mismo con el hecho de que los pacientes procedían de otras salas de hospitalización asignadas para recién nacidos.

El 55%(Grupo 1) y 52%(Grupo 2) de los pacientes con infección nosocomial recibieron cobertura antibiótica de amplio espectro, lo que está asociado a la proliferación de bacterias multiresistentes y hongos.33

TABLA 4. Procedimientos invasivos asociados a infección nosocomial en la Unidad de Neonatología. 2003-2005. HDN

Procedimiento Preremodelación Postremodelación p

Nutrición parenteral 116 (94%) 111 (85%) 0.02Sonda orogástrica 112 (91%) 114 (88%) 0.44Ventilación mecánica 87 (71%) 83 (64%) 0.24Cateterización umbilical 84 (68%) 75 (58%) 0.1Transfusiones 41 (33%) 32 (25%) 0.16Cirugías 16 (13%) 24 (13%) 1Catéter venoso central 5 (4%) 13 (10%) 0.06Tubo pleural 6 (5%) 4 (3%) 0.42Exanguino-transfusión 1 (0.8%) 1 (0.7%) 0.93


TABLA 5. Efecto de las remodelaciones en las infecciones nosocomiales en la sala de Neonatología 2003-2005. HDN

Preremodelación Postremodelación p

Incidencia de IN* 123/793 (15.5%) 130/872 (15%) 0.8Letalidad de las IN 20/141 (14%) 19/109 (17%) 0.8

IN: Infecciones nosocomialesFuente: Archivos del Hospital del Niño

Gráfica 1. Letalidad por infección nosocomial en la Unidad de Neonatología 2003-2005.HDN

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

Nov-03 01-Dic Ene-04 Feb-04 Mar-04 Abr-04Dic-04 Ene-05 Feb-05 Mar-05 Abr-05 May-05

Meses

Grupo 1

Grupo 2

el 6% y el 22%; en promedio de 15.5% en el Grupo 1 y 15% en el Grupo 2.

Discusión

En comparación con estudios previos, las características de la

población de neonatos con infección nosocomial fueron similares, observando un predominio de edad gestacional entre 2932 semanas con peso de 10001500 g.4,10,15,18 Esto probablemente se debe a que estos pacientes permanecen hospitalizados por más tiempo



11

Está ampliamente descrita la asociación entre los procedimientos invasivos en neonatos con el desarrollo de infecciones nosocomiales, siendo ellos una población altamente susceptible por su inmadurez pulmonar, intestinal y por su difícil acceso vascular, son sometidos con frecuencia a diversos procedimientos invasivos por tiempos prolongados. A la mayoría de los neonatos de nuestro estudio se les realizaron múltiples procedimientos invasivos. Fueron similares el tipo de procedimiento y la frecuencia con que se utilizaron en ambas poblaciones. Observamos que hubo una disminución en el uso de nutrición parenteral en el Grupo 2.

La incidencia de infección nosocomial fue similar en ambos grupos, 15% y 15.5% respectivamente, y esta tendencia se ha mantenido en los últimos 5 años en nuestra institución.16

En la literatura internacional se

describen incidencias similares a las de nuestro hospital.4,15,32,34

Si analizamos la incidencia de infección nosocomial por meses, observamos que en el Grupo 1 (antes de la remodelación) hubo un descenso de los episodios reportados de infección nosocomial en el mes de febrero2004. Este hallazgo constituye un sesgo en nuestro estudio puesto que se debe a que tuvimos poca accesibilidad a los expedientes clínicos de este mes en Archivos. Otra posible variable de sesgo podría ser que el registro en el Departamento de Epidemiología de los episodios de infección nosocomial depende de que el médico responsable notifique los casos a dicho departamento, principalmente en los casos en los que no hay aislamiento de microorganismo en cultivos.

En cuanto a la letalidad en promedio se mantuvo similar en ambos grupos (14% y 17%). Analizando la letalidad de la

infección nosocomial por meses, vemos que hubo menos muertes registradas como causa directa por infección nosocomial en diciembre2003 y enero2005. La letalidad más alta por infección nosocomial se reportó en marzo2004, antes de la remodelación (38%).

En términos de letalidad e incidencia de infección nosocomial la remodelación no tuvo impacto. Observamos que en promedio ambas variables mantuvieron igual tendencia en ambos grupos. Sin embargo, los resultados de este estudio serán base para los seguimientos a largo plazo de las infecciones nosocomiales junto a otros factores no analizados como es el lavado de las manos y adiestramiento del personal, entre otros.

Referencias

1. Nelson. Tratado de Pediatría. Décimo Quinta edición; Mc GrawHill 1997. vol 1 p(645647)

2. A. Figueroa C. Prevalencia de Infecciones Nosocomiales en Niños. Departamento de Epidemiología. Hospital Infantil de México. 1998.pp(519)

3. Ibid.p (519)4. P. Gastmeier. Device associa

ted nosocomial infections surveillance in neonatal Intensive care using specified criteria for neonates. Journal of Hospital Infections 1998; 36:5160

5. A. Figueroa C. op cit p (522)6. Nelson op cit p (645)7. A. Figueroa C. op cit p(521)8. P. Gastmeier op cit p (5160)

Gráfica 2. Incidencia de Infección nosocomial por meses

en la Unidad de Neonatología 2003-2005.HDN

0%

5%

10%

15%

20%

25%

Nov-03 Dic-03 Ene-04 Feb-04 Mar-04 Abr-0401-Dic Ene-05 Feb-05 Mar-05 Abr-05 May-05

MESES

PO

RC

EN

TAJ

E

Grupo 1Grupo 2


12


9. M. Urrea. A prospective incidence study of nosocomial infections in a neonatal care unit. Am J Inf Control 2003; l31:505507)

10. L.M. Mahieu. Additional hospital stay and charges due to hospital –acquired infections in a neonatal intensive care unit. Journal of Hospital Infections 2001; 47:223229

11. C. Auriti. Risk Factors for nosocomial infections in a neonatal intensive care unit. Journal of Hospital Infections 2003; 53 :2530

12. A. Figueroa c. op cit p (520522)

13. E. Nagata. Nosocomial Infections in a neonatal intensive care unit: Incidence and Risk factors. Journal of Hospital Infections 2002; 30:82631

14. B. Stover. Nosocomial infections rates in US childrens Hospital neonatal and pediatrics intensive care unit. American Journal of Infections control 2001; 29 :152157

15. A. Sohn. Prevalence of Nosocomial infections in neonatal intensive care unit patient. Journal of Pediatrics 2001; 139

16. Departamento de Epidemiología. Patronato Hospital del Niño. 20022005.

17. M. Urrea. Op cit pp(15)18. A. Leroyer. Prolongation of

hospital stay and extra cost due to hospital acquired infection in a neonatal unit. Journal of Hospital infection 1997 ; 35:3745

19. A. Sohn opcit pp(15) 20. C. Auriti op cit p (2729)21. Goldman DA. Nosocomial in

fections in a neonatal intensive care unit. Journal Infections disease 1981: 735890

22. M.Urrea. op cit pp(35)23. ibid pp(25)24. C . Auriti op cit p(2530)25. E Nagata op cit p(2830)26. A. Figueroa op cit (519)27. A. Leroyer. Op cit (3942)28. L Mahieu op cit p (224226)29. A. Figueroa op cit p(520)30. RP. Gaynes. Nosocomial

Infections among neonates in highrisk nurseries in the United States. National Nosocomial Infections Surveillance System. Pediatrics 1996; 98:357361

31. Centers for Disease Control and Preventions National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) Am J Infect Control 1998; 26:52233

13

Artículo de InvestigaciónInmunizacióncontraHaemophiliusinfluenzaetipob Nietoetal


Impacto de la inmunización contra Haemophilus influenzae tipo b en la meningitis bacteriana en pacientes atendidos en un Hospital de Tercer Nivel

Dr. Javier Nieto Guevara*Lic. Onix de Suman**

Dra. María Mercedes Castrejón Alba*

*Pediatra-infectólogo. Hospital del Niño, Panamá.**Enfermera en Salud Pública. Hospital del Niño, Panamá.

Resumen

Introducción: La meningitis bacteriana aguda es una de las principales causas de morbi/mortalidad infantil. Los principales agentes etiológicos son el Haemophilus influenzae tipo b (Hib), Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitidis. La meningitis ocasionada por Hib ha disminuido gracias a la aplicación de la vacuna en niños menores de 6 meses. El impacto de esta intervención ha sido calculado en muchos países de Latinoamérica. Objetivo: Determinar el impacto de la intervención (vacunación) en niños con meningitis bacteriana que acude a nuestra institución. Como objetivo secundario: evaluar el comportamiento de la meningitis bacteriana ocasionada por el S. pneumoniae y N. meningitidis. Materiales y métodos: Estudio observacional que comprendió el período del 1 de enero de 1996 al 31 de diciembre del 2005. Se incluyeron a todos aquellos niños entre las edades de 2 meses a 5 años con diagnóstico de meningitis bacteriana según los criterios clínicos establecidos por la OMS y por aislamiento microbiológico y/o detección de antígeno del Haemophilus influenzae tipo b, Streptococcus penumoniae y Neisseria meningitidis. Se aplicó una encuesta basada en la hoja de reporte epidemiológico del Ministerio de Salud con características demográficas, clínicas, de diagnóstico e historia de vacunación. Se utilizó la prueba de chi cuadrado con corrección de Yates al encontrar más de 20 episodios por período evaluado y el Test de Fisher al encontrar menos de 20 episodios. Para evaluar el impacto de la vacunación se utilizó el riesgo relativo. Resultados: Se encontró un descenso significativo en el número de episodios de meningitis por Hib en los últimos 3 años de aplicada la vacuna para todos los grupos de edad al compararla con los 5 años previos a la administración de la misma. El grupo entre los 7 a 23 meses y 24 a 59 meses, mostró tener un descenso estadísticamente significativo (p=0.001 y p=0.002) con efecto protector en el grupo vacunado (RR= 0.13 IC 95% 0.060.30) y una reducción del riesgo de sufrir meningitis por Hib de un 87% en comparación con el grupo no vacunado. Se encontró incremento en el número de casos de meningitis por Streptococcus pneumoniae y un descenso en el número de casos de meningitis por Neisseria meningitidis en los periodos evaluados, aunque no hubo diferencia estadísticamente significativa. Discusión: El presente estudio ha demostrado una importante reducción en el número de casos de meningitis por Hib en los últimos 3 años posteriores a la introducción de la vacuna de Hib en el Hospital del Niño. La reducción del riesgo de meningitis (87%) fue establecida principalmente en el grupo de sujetos entre los 7 a 23 meses y 24 a 59 meses de edad. Además fue observado un incremento y disminución en el número de casos de meningitis por Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitidis en el periodo de 5 años posterior a la aplicación de la vacuna del Hib respectivamente. Palabras claves: meningitis bacteriana, inmunización, Hib.

14

Introducción

La meningitis bacteriana aguda es una importante causa de morbi/mortalidad durante la niñez. Haemophilus influenzae tipo b (Hib) es el agente etiológico de meningitis bacteriana en lugares en que la vacuna conjugada no ha sido introducida. En estas áreas, Hib se encuentra entre las primeras tres causas de muerte en niños menores de 5 años.1 El impacto de la vacunación por Hib sobre la enfermedad invasiva, está bien documentada en áreas industrializadas tales como Estados Unidos, ciudades europeas y de forma reciente en ciertas regiones de Latinoamérica.

A pesar de su disponibilidad, la vacuna conjugada no ha sido introducida en la mayoría de los países en desarrollo, especialmente África y Asia, y millones de niños, siguen careciendo de protección contra enfermedad invasiva por Hib. 2,3 La incidencia local incierta, el costo de la vacuna y la fal ta de conocimiento concerniente a la efectividad de la misma en poblaciones con diferentes características de índole epidemiológicas y genéticas de países desarrollados, ha limitado la incorporación de vacuna por Hib en los programas de inmunización en algunos países en vías de desarrollo. En la mayoría de los países industrializados, los sistemas de vigilancia epidemiológica llevados de forma eficiente, han facilitado la monitorización de la meningitis por Hib con la consiguiente mejoría en materia de salud pública y medidas tendientes al reordenamiento de las estrategias de salud. En Latinoamérica,

la vacuna de H. influenzae fue introducida en Uruguay en 1994, seguida de Costa Rica y Chile. Actualmente la vacuna por Hib es parte del programa nacional de inmunizaciones de la mayoría de los países de esta región.3

Panamá introdujo la vacuna contra el Hib en el Programa Ampliado de Inmunizaciones en el año 2000, sin embargo no es hasta el primer semestre del año 2001, cuando se vacunó la primera cohorte de niños. Desde ese momento a la fecha, no contamos con ninguna publicación que evalúe el impacto de la vacunación sistemática en relación a número de casos secundarios a enfermedad invasiva.

El propósito de este estudio es evaluar desde una perspectiva comparativa si la vacunación sistemática contra el Hib, ha logrado disminuir el número de casos por dicho patógeno en los últimos 3 años en una instalación de tercer nivel como lo es el Hospital del Niño. A su vez, cual ha sido el comportamiento de otros patógenos involucrados en el desarrollo de meningitis bacteriana como lo son el Streptococcus pneumoniae y la Neisseria meningitidis en los últimos 5 años.

Material y método

Estudio observacional retrospectivo comprendido entre el 1 de enero de 1996 al 31 de diciembre de 2005. Los criterios de inclusión comprendieron pacientes entre las edades de 2 meses a 5 años de edad con diagnóstico de meningitis bacteriana.

La meningitis bacteriana aguda fue diagnosticada bajo el criterio

de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Los casos confirmados fueron definidos por aislamiento microbiológico y/o detección de antígenos (aglutinación por látex o contra inmunoelectroforesis) en el LCR.

Un episodio fue definido como aquel sujeto que desarrolló una infección meníngea por H. influenzae tipo b, Streptococcus pneumoniae o Neisseria meningitidis.

Se consideró recaída al sujeto que luego de recibir 7 días como mínimo de terapia antimicrobiana por una infección meníngea, desarrollara nuevamente infección y se consideró un segundo episodio al desarrollar cuadro clínico y confirmación diagnóstica de meningitis bacteriana ya sea por el mismo u otro germen.

Los episodios de meningitis bacteriana fueron estratificados en dos períodos tomando en cuenta la aplicación de la vacuna contra el H influenzae tipo b. El primer período comprendió del 1 de enero de 1996 al 31 de diciembre de 2000 y el segundo período del 1 de enero del 2001 al 31 de diciembre de 2005.

Esta vacuna se introdujo de forma sistémica en el primer semestre del año 2001, por lo que se decidió evaluar el impacto de la vacunación en los últimos 3 años.

La vacuna contra el Haemo-philus influenzae tipo b (Hibterix® del laboratorio GlaxoSmithKline) utilizada contiene 10 ug de polisacárido y 30 ug de toxoide tétanico como transportador (PRPT), la misma es de aplicación intramuscular y fue administrada en lactantes a los 2,4,6 y 15 meses de edad en el periodo establecido.

Ambos periodos de evaluación fueron analizados a través de la

InmunizacióncontraHaemophiliusinfluenzaetipob PediátrPanamá2007,36(1)13-17. Nieto et al


15

hoja de reporte epidemiológico de casos establecida por el Ministerio de Salud de la República de Panamá en la que se constata, procedencia del sujeto, manifestaciones clínicas, características del LCR, agente etiológico aislado y número de dosis de la vacuna recibida antes del desarrollo de la enfermedad.

Se excluyeron sujetos mayores de 5 años de edad, aquellos en que el reporte epidemiológico estuviese incompleto en el momento de obtener la información y sujetos entre los 2 y 59 meses en los que no fue posible la identificación del germen ya sea por cultivo o prueba de aglutinación por látex y sujetos con cultivos positivos por otros gérmenes no incluidos dentro del grupo estudiado.

Los datos fueron transcritos al programa estadístico epiinfo versión 3.2.2 (CDC Atlanta).

La prueba del chicuadrado con corrección de Yates fue utilizada de establecerse más de 20 episodios por periodo evaluado, mientras que la prueba exacta de Fisher, fue utilizada de encontrarse menos de 20 episodios por periodo evaluado. Para evaluar el impacto de la vacunación por Hib en el grupo vacunado, se utilizó el riesgo relativo. La magnitud del riesgo del grupo vacunado vs no vacunado, fue evaluada calculando el porcentaje de reducción del riesgo relativo (%RRR). Ambos fueron expresados con un intervalo de confianza del 95%. Una p<0.05 fue considerada estadísticamente significativa. La base de datos utilizada fue extrapolada al programa estadístico GRAPHPAD WINDOWS versión 2004 que permitió evaluar la tendencia de los episodios tanto de meningitis por Streptococcus pneumoniae

TABLA 1: Características generales de la población eevaluada. Hospital del Niño: Años 1996-2005.

Años

Características Generales 1996-2000 2001-2005 p N=156 (%) N=91 (%)

Edad (meses) 2-6 53 (34) 31 (34) 0.90 7-23 83 (53) 46 (50) 0.78 24-59 20 (13) 14 (16) 0.70

Procedencia Panamá 123 (79) 65 (71) 0.24 Otras provincias 33 (21) 26 (29)

Sexo Masculino 76 (49) 56 (62) 0.06 Femenino 80 (51) 35 (38)

Fuente: hojas de registro de vigilancia epidemiológica. Hospital del Niño. 1996-2005.

FIGURA 1: NÚMERO DE EPISODIOS DE MENINGITIS POR HiB

VS GRUPOS DE EDAD

1996-2000 2003-2005

0

10

20

30

40

50

60

70

PREVACUNA

EP

ISO

DIO

S

2-6 meses

7-23 meses

24-59 meses

POSTVACUNA

P=0.01

P=0.51

P=0.02

Rango de Edad Prevacuna (1999-2000) PostVacuna (2003-2005) Episodios = 116 Episodios = 11

2-6 meses 39 5 7-23 meses 68 1 24-59 meses 9 5

RR: 0.13 (0.06-0.30) %RRR: 87 IC 95% (70-94)FUENTE: Hojas de registro de vigilancia epidemiológica. Hospital del Niño:1996-2005.

como por Neisseria meningitidis, al igual que el número de episodios por Hib antes del periodo de vacunación como posterior al mismo.

Resultados

Hubo un episodio de meningitis por H. influenzae por sujeto

16

evaluado. Sin embargo, un paciente desarrolló dos episodios de meningitis por Hib y un episodio por Streptococcus pneumoniae, en el periodo de 1996 al 2000.

No hubo diferencia estadísticamente significativa en cuanto a edad, procedencia y sexo de los grupos evaluados. Tabla 1

Hubo un descenso importante del número de episodios de meningitis por H. influenzae tipo b en los últimos 3 años de aplicada la vacuna en todos los grupos de edad en comparación con los 5 años previos a su aplicación. Sin embargo, el grupo entre los 7 a 23 meses y 24 a 59 meses, mostró tener un descenso estadísticamente significativo (p=0.001 y p=0.002) con efecto protector en el grupo vacunado (RR= 0.13 IC 95% 0.060.30) y una reducción del riesgo de sufrir meningitis por Hib de un 87% en comparación con el grupo no vacunado. Figura 1

Se encontró un aparente incremento en el número de casos de meningitis por Streptococcus pneumoniae y un descenso en el número de casos de meningitis por Neisseria meningitidis en los periodos evaluados, aunque no hubo diferencia estadísticamente significativa. Figuras 2 y 3

Más de la mitad de los episodios de meningitis por Hib fueron en sujetos que no habían recibido la vacuna. Figura 4

Discusión

La reducción del riesgo de meningitis (87%) fue establecida principalmente en el grupo de sujetos entre los 7 a 23 meses y 24 a 59 meses de edad. Dichos resultados concuerdan con los hallazgos publicados por Simoes et al4 en los que la vacuna demostró

2-6 meses

7-23 meses

24-59 meses

FIGURA 3: NÚMERO DE EPISODIOS DE MENINGITIS PORN. meningitidis VS GRUPOS DE EDAD

1996-2000 2001-20050123456789

101112

EP

ISO

DIO

S P=0.63

P=0.64P=1.0

Rango de Edad 1996-2000 2001-2005 Episodios = 23 Episodios = 6


FUENTE: Hojas de registro de vigilancia epidemiológica. Hospital del Niño:1996-2005.

2-6 meses

7-23 meses

24-59 meses

1996-2000 2001-2005

0

5

10

15

20

FIGURA 2: NÚMERO DE EPISODIOS DE MENINGITISPOR S. pneumoniae VS GRUPOS DE EDAD

EP

ISO

DIO

S

P=0.84

P=0.94

P=0.68

Rango de Edad Periodo 1996-2000 Periodo 2001-2005 Episodios = 19 Episodios = 35




17

nivel y la segunda es que un eficiente sistema de vigilancia epidemiológica proveerá la línea de base para evaluar el impacto de futuras vacunas de repercusión importante en la salud pública como lo son las vacunas contra el Streptococcus pneumoniae y la Neisseria meningitidis.

Referencias

1. World Health Organization. Haemophilus influenzae type B meningitis in the prevaccine era: a global review of incidence, age distributions, and casefatality rates. Geneva, 2002.

2. Jones G,Steketee RW, Black RE, Butta ZA, Morris SS, Bellagio Child Survival Study Group. How many child deaths can we prevent this year? Lancet 2003; 362:6571.

3. World Health Organization. Countries having Introduced HiB vaccine. Geneva 2001.

4. Simoes et al. Impact of Haemophilus influenzae b (Hib) vaccination on meningitis in Central Brazil. Rev Saéde Pública 2004; 38(5).

5. Peltola H. Worldwide Haemophilus influenzar type b disease at the beginning of the 21st century: global analysis of the disease burden 25 years after the use of the polysaccharide vaccine and a decade after the advent of conjugates. Clin Microbiol Rev 2000;13:30217.

6. Weis DP, Coplan P, Guess H. Epidemiology of bacterial meningitis among children in Brazil, 19971998. Rev Saúde Pública. 2001; 35:249255.

FIGURA 4: EPISODIOS DE MENINGITIS POR HiB VSESQUEMA VACUNAL APLICADO

Dosis 1

Dosis 2

Dosis 3

Dosis 4

No vacunado

18%

55%

9%

9%

9%

EPISODIOS = 11


una reducción del riesgo de 51% en el primer año y un 78% de reducción en el segundo año de aplicada y su impacto puede ser extrapolado al continente europeo en donde ciudades como España, Austria e Inglaterra han medido su efecto.5,6

Un aspecto interesante del estudio es el incremento y la disminución observada en el número de casos de meningitis por Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitidis en el periodo de 5 años posterior a la aplicación de la vacuna del Hib respectivamente. Una de las hipótesis planteadas, es la posibilidad de que el neumococo haya ocupado el nicho ecológico dejado abierto por Hib. A pesar de que el aumento del número de casos por neumococo no resultó ser estadísticamente significativo, es

poco probable que esta tendencia al aumento, se deba al efecto de la vacunación del Hib sobre el estado de portador nasofaríngeo. Es importante señalar que más de la mitad de los episodios por Hib en el periodo postvacuna se desarrollaron en sujetos no vacunados. No obstante, hubo sujetos que recibieron ≥ 1 dosis de vacuna y desarrollaron meningitis por Hib. Esta información debe ser analizada con cautela dado el número reducido de sujetos que fueron incluidos en el análisis.

Finalmente podríamos establecer dos conclusiones. La primera es que el uso sistemático de la vacuna conjugada contra el Hib ha conducido a la virtual desaparición de las infecciones invasoras causadas por este agente, experiencia evaluada en una instalación de tercer


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evaluado. Sin embargo, un paciente desarrolló dos episodios de meningitis por Hib y un episodio por Streptococcus pneumoniae, en el periodo de 1996 al 2000.

No hubo diferencia estadísticamente significativa en cuanto a edad, procedencia y sexo de los grupos evaluados. Tabla 1

Hubo un descenso importante del número de episodios de meningitis por H. influenzae tipo b en los últimos 3 años de aplicada la vacuna en todos los grupos de edad en comparación con los 5 años previos a su aplicación. Sin embargo, el grupo entre los 7 a 23 meses y 24 a 59 meses, mostró tener un descenso estadísticamente significativo (p=0.001 y p=0.002) con efecto protector en el grupo vacunado (RR= 0.13 IC 95% 0.060.30) y una reducción del riesgo de sufrir meningitis por Hib de un 87% en comparación con el grupo no vacunado. Figura 1

Se encontró un aparente incremento en el número de casos de meningitis por Streptococcus pneumoniae y un descenso en el número de casos de meningitis por Neisseria meningitidis en los periodos evaluados, aunque no hubo diferencia estadísticamente significativa. Figuras 2 y 3

Más de la mitad de los episodios de meningitis por Hib fueron en sujetos que no habían recibido la vacuna. Figura 4

Discusión

La reducción del riesgo de meningitis (87%) fue establecida principalmente en el grupo de sujetos entre los 7 a 23 meses y 24 a 59 meses de edad. Dichos resultados concuerdan con los hallazgos publicados por Simoes et al4 en los que la vacuna demostró

2-6 meses

7-23 meses

24-59 meses

FIGURA 3: NÚMERO DE EPISODIOS DE MENINGITIS PORN. meningitidis VS GRUPOS DE EDAD

1996-2000 2001-20050123456789

101112

EP

ISO

DIO

S P=0.63

P=0.64P=1.0

Rango de Edad 1996-2000 2001-2005 Episodios = 23 Episodios = 6



2-6 meses

7-23 meses

24-59 meses

1996-2000 2001-2005

0

5

10

15

20

FIGURA 2: NÚMERO DE EPISODIOS DE MENINGITISPOR S. pneumoniae VS GRUPOS DE EDAD

EP

ISO

DIO

S

P=0.84

P=0.94

P=0.68

Rango de Edad Periodo 1996-2000 Periodo 2001-2005 Episodios = 19 Episodios = 35




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Casos ClínicosDiabetes Mellitus tipo 1: Etiopatogenia e historia Pachón et al


Diabetes Mellitus tipo 1: Etiopatogenia e historia natural de la enfermedad. Reporte de un caso y revisión de la literatura

Dr. Alvaro Pachón Burgos*Dr. Alcibíades Batista**

* Medicina Interna y Endocrinología. Hospital José D. de Obaldía. David, Chiriquí. **Dr. Alcibíades Batista. Pediatra. Hospital José D. de Obaldía. David, Chiriquí.

Resumen

La diabetes tipo 1 representa sólo el 510% de todos los casos de diabetes. Esta enfermedad tiene un fuerte componente genético. El gen del complejo HLA explica un 50% de la susceptibilidad para desarrollar la enfermedad, sin embargo los factores que desencadenan el inicio de la enfermedad se desconocen. La diabetes tipo 1 resulta de la destrucción autoinmune de las células b productoras de insulina en el páncreas. La mayoría de los individuos diagnosticados con diabetes tipo 1 se presentan sintomáticos con polidipsia, polifagia, poliuria y pérdida de peso antes de los 18 años de edad. Un subgrupo diagnosticado en la etapa adulta pueden no requerir inicialmente tratamiento con insulina por lo que su enfermedad se denomina diabetes autoinmune latente del adulto (LADA). El tratamiento de diabetes tipo 1 requiere de la comprensión de muchos aspectos incluyendo educación, administración de insulina, monitoreo de glucosa, plan de alimentación, ejercicio, soporte psicológico y un apropiado tamizaje para la detección oportuna y tratamiento de complicaciones microvasculares y macrovasculares. En este artículo traemos el caso de un preescolar de 3 años con 9 meses de edad, a quien se le diagnosticó diabetes mellitus tipo 1 tres semanas después de haber resuelto un cuadro de varicela no complicada y a continuación presentamos una revisión de la historia natural de la enfermedad. Palabras claves: diabetes tipo 1 autoinmune, insulitis, LADA (diabetes tipo 1 del adulto de progresión lenta).

Introducción

El término diabetes mellitus se refiere a un trastorno metabólico de etiología múltiple caracterizado por hiperglucemia crónica, alteraciones en el metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos que resulta de un defecto en secreción o acción de insulina o ambos 1. Esto conlleva a un aumento de la morbimortalidad cardiovascular y a la presencia de retinopatía, nefropatía y neuropatía diabética.

La diabetes mellitus se clasifica en diabetes tipo 1, caracterizada por una deficiencia severa de

insulina y que representa un 510% de los diabéticos y diabetes tipo 2, caracterizada por un predominio de insulinorresistencia con deficiencia relativa de insulina y que representa aproximadamente el 90% de los diabéticos. La diabetes tipo 1 se divide a su vez en diabetes tipo 1A mediada inmunológicamente y diabetes tipo 1B, de etiología desconocida pero con mayor prevalencia en descendientes de asiáticos y africanos. La diferencia clínica entre diabetes tipo 1 y 2 no es evidente en algunos casos, sin embargo mediante la detección de anticuerpos se ha llegado a conocer que hasta 515% de los

diabéticos tipo 2 son realmente tipo 1. Aunque la diabetes tipo 1 sólo representa un pequeño porcentaje de los diabéticos, ésta sigue siendo una enfermedad seria con complicaciones crónicas que finalmente disminuyen la expectativa de vida en aproximadamente 19 años, sin detallar los estragos que causa en el seno familiar y la sociedad 2.

La diabetes tipo 1 se presenta antes de los 18 años de edad en el 5060% de los casos. Existen dos picos de incidencia, el primero entre 57 años de edad y el segundo en la pubertad. Tiene una mayor incidencia en

Diabetes Mellitus tipo 1: Etiopatogenia e historia Pediátr Panamá 2007,36(1)8-26. Pachón et al

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invierno y primavera y una menor incidencia durante el verano. No parece haber preferencia en cuanto al sexo. La incidencia y prevalencia de esta enfermedad varían dramáticamente alrededor del mundo. La enfermedad es más frecuente en Sardinia (Italia) y Finlandia con una incidencia aproximada de 50 casos por 100 000 individuos por año, alcanza tasas de 20 casos por 100 000 en países como Suecia, Noruega, Portugal, Gran Bretaña, Canadá y Nueva Zelanda y es poco común en países como China, India, Venezuela y México con una incidencia de 0.1 por 100 000. Según esta distribución, la enfermedad tiene mayor incidencia en lugares que se encuentran por encima de la línea ecuatorial. La incidencia de diabetes mellitus tipo 1 está aumentando alrededor del mundo sobre todo en países como Suecia, Noruega y Finlandia con una tasa de incremento de 2.4 a 3.5% por año.

En Panamá no existe un estudio basado en población que haya determinado la incidencia y prevalencia de esta enfermedad. Pocas veces tenemos la oportunidad de documentar casos en los cuales ocurre una secuencia de eventos en un período corto como ocurre en el que describiremos a continuación.

Caso clínico

Preescolar del sexo femenino, de 3 años con 9 meses de edad, la cual es llevada por su madre al Hospital de Changuinola por cuadro de dos semanas de evolución caracterizado por poliuria, polidipsia, polifagia y

pérdida de peso no cuantificada. Estos síntomas iniciaron 10 días posterior a la resolución de una varicela. Entre sus antecedentes familiares se destaca que ambos abuelos maternos sufren diabetes tipo 2. Su esquema de inmunización está completo.

Entre los exámenes de laboratorio realizados en el Hospital de Changuinola se encuentra glucosa de 418mg/dL, gasometría arterial con pH de 7.32, pCO2 36mmHg, HCO3 19.2mmol/L, glucosuria, cetonuria, anemia de 9.2 g/dL, leucocitos en 5 900 con neutrófilos de 68%, plaquetas en 329 mil, creatinina 0.4mg/dL, nitrógeno de urea de 18 mg/dL, Na 138mEq/L y K 5 mEq/L. Durante su estancia en Changuinola se le trató como cetoacidosis diabética y una vez estable se refirió a esta institución. A su ingreso al Hospital José Domingo De Obaldía se encuentra alerta, cooperadora, con peso de 11.85kg (por debajo del percentil tres en la gráfica de peso para la edad, para niñas según los estándares de la OMS), talla de 94cm (entre el percentil tres y quince de la gráfica de talla para la edad, para niñas según los estándares de la OMS) e índice de masa corporal en 13.6 (entre el percentil tres y quince en la gráfica de IMC para la edad para niñas según los estándares de la OMS). El resto de la exploración física fue normal. Los exámenes de laboratorio realizados mostraron, como hallazgos significativos: AST de 1280 U/L (VN: 540), ALT de 738 U/L (VN: 756), DHL de 1029 U/L (VN: 350613), fosfatasa alcalina de 193 U/L (38126), bilirrubina total 0.6mg/dL y

amilasa total 64 U/L (VN: 30100). El tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activado, fibrinógeno, proteína C reactiva estaban dentro de los límites normales. La velocidad de sedimentación globular fue de 58 mm/hr, el C3 2590mg/L (VN: 10321495) y el C4 319 mg/L (VN: 167385). El factor reumatoideo, los anticuerpos antiDNA y las pruebas para hepatitis A, B y C fueron negativas. La paciente fue evaluada y tratada por un equipo multidisciplinario que incluyó al pediatra, el endocrinólogo, la nutricionista y a paidopsiquiatría. La función hepática se normalizó y egresó con un esquema convencional de insulina de dos inyecciones diarias (basal más prandial) a 1.2 unidades/kg/d. Un mes posterior a su egreso utiliza 0.6 unidades/kg/d.

La cronología individuo susceptible, factor ambiental (virus de la varicela), generación de respuesta autoinmune, insulitis y enfermedad clínica pocas veces se puede documentar, sin embargo, en la mayoría de los casos lleva años para que ocurra toda esta secuencia antes de que se exprese clínicamente la enfermedad. En esta paciente existe claramente un factor viral que precede a la aparición de la enfermedad en un período muy corto lo que haría pensar que debe ser un individuo con gran predisposición genética para desarrollar diabetes tipo 1.

HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD

Factores genéticos Estudios realizados en fami

liares de primer grado de con


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sanguinidad de diabéticos tipo 1 con anticuerpos contra islotes pancreáticos positivos, indican que existe un largo período de pródromo que precede al inicio clínico de la enfermedad. Durante este período de enfermedad subclínica existen cambios sutiles en la homeostasis de la glucosa.

Al inicio de los años ochenta, Eisenbarth3 propuso un modelo para el desarrollo de diabetes tipo 1. Este modelo postula que todo individuo nace con un grado de susceptibilidad para desarrollar la enfermedad, para algunos la susceptibilidad es muy baja y para otros alta, y esta susceptibilidad se hereda. El antígeno leucocitario humano (HLA) ubicado en el cromosoma 6 fue el primer locus (IDDM 1) asociado a esta enfermedad y se considera que contribuye a la mitad de los casos de diabetes tipo 1. Dos combinaciones de genes HLA o haplotipos son de particular importancia: DR4DQ8 y DR3DQ2, los cuales están presentes en el 90% de los diabéticos tipo 1 especialmente en aquellos que inician su enfermedad antes de los 5 años de edad. Existen haplotipos que confieren un alto riesgo de padecer diabetes tipo 1 como DR3/4, DQA1*0301DQB1*0302 y DQA1*0501DQB1*0201 y otros que confieren protección como HLA DQA1*0102DQB1*0602. La ausencia homocigota de ácido aspártico en la posición 57 de la cadena DQb y arginina en la posición 52 de la cadena DQa del complejo HLA confiere 100 veces más riesgo relativo para desarrollar la enfermedad. En México los

haplotipos que confieren mayor riesgo son HLA DQA1*0301DQB1*0302 4. En la última década se han identificado por lo menos 15 locus asociados a diabetes tipo 1. Además del IDDM 1 que confiere casi la mitad de la susceptibilidad de desarrollar diabetes tipo 1 los locus IDDM 2 (del gen de la insulina) y IDDM 3 confieren un 15% adicional. Dos de estos genes están íntimamente relacionados con la activación de células T, el antígeno linfocitario de células T (CTLA4) en el cromosoma 12 y una variante de PTPN22.

A pesar de que la presencia de diabetes tipo 1 está determinada en gran parte por diversos factores genéticos, no existe un patrón mendeliano definido y actualmente se considera que resulta de la interacción compleja de múltiples factores.

Por un lado, la agregación familiar y la concordancia entre gemelos (3050% en monocigóticos y 610% en dicigóticos ) soporta la importancia de la herencia y por otro lado, la falta de concordancia entre gemelos y la incidencia variable en diversas regiones del mundo resalta el impacto del medio ambiente. En Estados Unidos aquellos individuos con un familiar de primer grado de consanguinidad con diabetes tipo 1 tienen una probabilidad de 1:20 para desarrollar la enfermedad mientras que la población general tiene un riesgo de 1:300 a lo largo de su vida. La susceptibilidad genética para diabetes tipo 1 es de un 5% cuando se trata de hermanos y padres5. En el estudio BABYDIAB de Alemania aquellos

individuos con un padre más un hermano o con ambos padres con diabetes tipo 1 tienen mayor riesgo de diabetes que aquellos con un padre o un hermano. Tabla 1

Tabla 1. Susceptibilidad para desarrollar diabetes tipo 1

Población general 0.3%Familiares 2-50%Gemelos monocigóticos 30-50%Gemelos dicigóticos 6-10%Hermanos 5%Hijos de padre afectado 7%Hijos de madre afectada 2%

Factores ambientalesLa gran variabilidad en la

prevalencia, el incremento en la incidencia y un 50% de discordancia entre gemelos idénticos, resaltan la importancia de diversos factores ambientales en la expresión de esta enfermedad. Estos factores, como la exposición temprana a las proteínas de la leche, la ingesta de nitritos, nitratos, la incompatibilidad de grupo sanguíneo y la infección durante la vida fetal, parecen interactuar con un individuo genéticamente susceptible desde muy temprano en la vida iniciando un proceso inmunológico o modulando la tasa de desarrollo de la enfermedad. La exposición al frío, la pubertad, infecciones y eventos de estrés también constituyen factores determinantes. La nutrición temprana y los problemas infecciosos son los que se han implicado con mayor frecuencia. La infección prenatal por rubéola está asociada a un 70% de autoinmunidad de las células beta y a la presencia de diabetes hasta en un 40% de los sujetos infectados. La infección postnatal no genera ningún ries


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go. Anticuerpos contra el islote pancreático se han aislado luego de parotiditis, sarampión, varicela e infecciones por rotavirus y enterovirus. Las infecciones virales pueden producir una reacción de autoinmunidad a través de diversos mecanismos: el primero, el mimetismo molecular entre la secuencia de aminoácidos de péptidos virales y antígenos en los islotes pancreáticos que pueden activar células T autorreactivas. El segundo, por una activación expectante (bystander activation en inglés) y expansión de células T autorreactivas previamente activadas en un sitio local de inflamación. Finalmente un tercer mecanismo ocurre por la activación inespecífica de células T autorreactivas a través de superantígenos virales6. Un extenso metaanálisis demostró que existe una asociación entre diabetes tipo 1 y un corto período de lactancia materna o exposición temprana a la leche de vaca7. La ingestión de gluten, trigo y cereales8 antes de los 3 meses se asocian a mayor prevalencia de autoinmunidad contra las células beta. La deficiencia de vitamina D por falta de exposición solar como ocurre en el norte de Finlandia, también se ha asociado a predisposición de diabetes tipo 1, lo que explicaría la alta incidencia en esta región. Se ha sugerido además que la vitamina D estimula el factor transformante beta1 (TGFb1) e IL4, los cuales suprimen la actividad Th1 de los linfocitos.

Finalmente, existen 2 hipótesis que tratan de explicar la patogénesis de la diabetes tipo 1. La primera, la hipótesis de la higiene, propone

que es necesario exponerse a agentes infecciosos en la infancia temprana para la maduración de la respuesta inmune neonatal. En ausencia de esta exposición, este modelo sostiene que existiría una falla en la regulación inmune temprana que conlleva a una reacción inmunológica (Th1) o a una enfermedad alérgica (Th2). En la segunda, la hipótesis del acelerador, Wilkin9 postula a la diabetes como una sola enfermedad y no la divide como tipo 1 ó 2. Él argumenta que estos tipos de diabetes dependen de la tasa de pérdida de las células beta y el acelerador responsable en cada paciente. Así, Wilkin9 reconoce 3 aceleradores: el primero es el potencial intrínseco de la célula beta para sufrir apoptosis, un paso esencial pero no suficiente para desarrollar diabetes. El segundo acelerador es la resistencia a insulina, la cual ejerce una presión adicional sobre la célula beta genéticamente programada. Esta resistencia a insulina es el resultado del aumento de peso y el sedentarismo y probablemente este acelerador es el nexo entre los dos tipos de diabetes más frecuentes. El tercer acelerador está presente sólo en aquellos individuos con una predisposición genética a desarrollar autoinmunidad contra la célula beta. Aunque esta hipótesis puede ser posible carece de sustento científico 10.

Factores inmunológicosLa diabetes tipo 1 es una enfer

medad autoinmune específica de las células beta del páncreas. En la actualidad se desconocen los mecanismos exactos que inician

o perpetúan el proceso inmunológico. La asociación con otras enfermedades inmunológicas como tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, enfermedad celíaca, miastenia gravis y vitiligo ratifican su naturaleza inmunológica.

La activación anormal del sistema inmunológico mediado por células T en individuos susceptibles lleva a una respuesta inflamatoria dentro de los islotes pancreáticos (insulitis) así como a una respuesta humoral (células B) con producción de anticuerpos contra antígenos de la células beta. Los anticuerpos contra islotes pancreáticos fueron los primeros en ser identificados, hace 30 años, sin embargo actualmente se conocen otros anticuerpos dirigidos contra 3 autoantígenos específicos: el primero, la decarboxilasa del ácido glutámico (GAD65), el segundo, una proteína parecida a fosfatasa de tirosina (IA2) y el tercero, insulina, todos detectables fácilmente por radioinmunoensayo. La presencia de uno o más anticuerpos puede predecir el inicio clínico de la enfermedad por años e incluso décadas11. La presencia y persistencia de múltiples anticuerpos incrementa la probabilidad de progresión a la enfermedad clínica12. Es importante enfatizar que no existe evidencia que alguno de estos anticuerpos tenga algún papel activo en la patogénesis de esta enfermedad. Haller, Atkinson y Schatz 5 consideran que estos anticuerpos representan “el humo del fuego ” en el páncreas y no el fuego mismo.

todo IgG1, IgG3. Por el contrario aquellos pacientes con cierto grado de protección expresan isotipos IgM, IgA 13.

En conclusión, la identificación de anticuerpos ha permitido entender con más claridad la historia natural de esta compleja enfermedad.

Mecanismo celular de muerte de la célula beta

Existen 2 mecanismos a través de los cuales ocurre la muerte de las células beta. El primero: reconocimientounión que implica un contacto directo célulacélula y el segundo, activaciónunión que implica la muerte celular a través de una vía indirecta (por receptores y citocinas), como ocurre entre 2 células cercanas 14.

Mecanismo molecular de muerte de la célula beta

El principal mecanismo molecular que explica la muerte de las células beta, en estudios realizados en el ratón NOD (Non obese mice) y en cultivo de células beta in vitro, es la apoptosis celular. La muerte de la célula beta por la acción de las células T citotóxicas es a través de la vía perforina/granzima la cual lleva a la inserción de perforinas tubulares en la membrana plasmática de las células beta y lisis osmótica de la célula. Fas es el principal receptor a nivel de la membrana celular que emite señales de muerte y se expresa sobre todo en linfocitos T activados y en algunas células tisulares. Otra vía que involucra el receptor del factor de necrosis tumoral alfa, TNF/FNFII 14 también es considerado otro mecanismo de destrucción celular.


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Los anticuerpos asociados a diabetes tipo 1 están presentes en el 7080% de los pacientes con diagnóstico reciente. En contraste, sólo el 0.5% de la población general y el 34% de los familiares de pacientes con diabetes tipo 1 tienen anticuerpos positivos. Aunque los anticuerpos son una medida de la autoinmunidad presente en las células beta, los títulos de anticuerpos y el número absoluto de autoanticuerpos son predictores independientes para el desarrollo de la enfermedad. Cuando estos anticuerpos se presentan en combinación con otros, a títulos altos (más de 40 unidades JDF “Juvenile Diabetes Foundation”) y a temprana edad en un individuo con genes HLA de alto riesgo, la presencia de autoanticuerpos tienen mayor predicción. En estos casos la probabilidad de desarrollar diabetes en los próximos 10 años alcanza un 90%. Los anticuerpos contra islote pancreático (ICAS) pueden estar presentes desde los primeros años de vida, incluso se han detectado desde el nacimiento. Estos anticuerpos preceden por años el inicio clínico de la enfermedad, pero cuando la enfermedad es clínica tienden a desaparecer en los próximos 2 años de su inicio. Luego de 10 años de enfermedad menos del 5% de los pacientes son positivos.

Los anticuerpos antiinsulina (IAAs) no parecen fuertes predictores de diabetes tipo 1 por sí solos, sin embargo cuando se presentan en combinación con otros anticuerpos sí los son. Los IAAs deben medirse dentro de la primera semana de inicio de tratamiento con insulina exógena, ya que los anticuerpos en respuesta a insulina exógena son

indistinguibles de los IAAs. Los IAAs de origen materno pueden persistir hasta por un año después del nacimiento dependiendo de los títulos. En el estudio DPT1 (Diabetes Prevention TrialTypes 1) del Instituto Nacional de Salud, en Estados Unidos, el riesgo de diabetes tipo 1 de sujetos con un anticuerpo positivo fue de 2025% a 5 años de seguimiento, 5060% en individuos con dos anticuerpos positivos, casi 70% en individuos con tres anticuerpos positivos y casi 80% en individuos con cuatro anticuerpos positivos.

Los anticuerpos antiGAD65 se presentan en los primeros años de vida y persisten por muchos años luego del diagnóstico de diabetes tipo 1, por lo que son de gran utilidad para el diagnóstico de diabetes autoinmune latente del adulto. En el caso de anticuerpos transmitidos vía maternofetal éstos pueden persistir hasta por 18 meses de vida postnatal12.

En el estudio BABYDIAB el 66% de los descendientes de madres con diabetes tipo 1 tenían anticuerpos antiGAD y/o IA2 positivos al nacimiento. Contrario a lo que se ha demostrado en ratas, aquellos individuos que nacieron con estos anticuerpos positivos y que no tienen genotipos de alto riesgo (HLA DR3DR4) incluso tienen un grado de protección contra el desarrollo de la enfermedad. Aquellos pacientes con anticuerpos positivos antes de los 2 años de edad tienen mayor probabilidad de desarrollar múltiples anticuerpos y diabetes tipo 1 en los próximos años.

Se han descrito varios isotipos de anticuerpos relacionados con la respuesta autoinmune sobre

ESTÍMULOAMBIENTAL

AUTOINMUNIDAD DE C S T

ANTICUERPOS(ICA, IAA, Anti-G AD6 5, IA2AB, etc).

PERDIDA DE PRIMERAFASE DE SECRECIÓN DE

INSULINA(IVGTT)

IGT(OGTT)

ENFERMEDADCLÍNICA

TIEMPO

PREDISPOSICIÓNGENÉTICA

DIABETES

“PRE”-DIABETES

INSULITISLESIÓN DE CÉLULA BETA


23

Historia natural de la enferme-dad

Varios estudios como el BABYDIAB en Alemania, el DIPP en Finlandia, el DAISY y el PANDA en los Estados Unidos, han reclutado familiares de primer grado de consanguinidad o personas con alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 1 de la población general y les han dado seguimiento desde el nacimiento con la intención de comprender la historia natural de la enfermedad en diabéticos tipo 1.

El modelo que explica la historia natural de la diabetes tipo 1 sostiene que debe existir un individuo genéticamente susceptible, el cual se expone a un estímulo ambiental que provoca una respuesta inmunológica contra autoantígenos específicos como los islotes pancreáticos, insulina, GAD65. Este proceso inmunológico, esencialmente mediado por células T (Th1),

lleva a insulitis, deterioro de la función de la célula beta, lo que inicialmente se manifiesta con la pérdida de la primera fase de secreción de insulina en una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa y posteriormente con intolerancia a la glucosa en una prueba de tolerancia oral. Finalmente se desarrolla hiperglucemia y la enfermedad se expresa clínicamente. Figura 1. Tradicionalmente se ha aceptado que para que se exprese la enfermedad con hiperglucemia se necesita perder cerca del 90% de función de la célula beta. Recientemente se estimó la función residual de la célula beta de pacientes con diabetes tipo 1 de reciente diagnóstico (5 semanas) metabólicamente estables 15. En este ensayo se utilizó la respuesta de insulina a una comida mixta al inicio de la enfermedad y cada 6 meses por 2 años. Al momento del diagnóstico, los pacientes

conservaban hasta un 51% de su capacidad de respuesta ante un estímulo fisiológico. Con respecto a su función pancreática al momento del diagnóstico estos enfermos conservan el 70% a los 6 meses, 48% a los 12 meses, 41% a los 18 meses y un 28% a los 24 meses. Cuando los niveles de péptido C son menores de 0.03pmol/L no se puede estimar la función pancreática. Asumiendo que en estas condiciones la función pancreática es casi nula, el 20% de los pacientes presentó franca insulinopenia a los 12 meses de seguimiento, el 24% a los 18 meses y el 47% a los 24 meses. Este estudio abre una ventana para posibles intervenciones terapéuticas.

Enfermedades asociadasLa diabetes tipo 1 está asociada

a otras enfermedades de origen autoinmune como la enfermedad tiroidea autoinmune, la enfermedad celíaca y la enfermedad de Addison16. La prevalencia de estas enfermedades en diabéticos tipo 1 es mucho mayor que en población general. El hipotiroidismo alcanza un 30%, la enfermedad celíaca un 10% y la enfermedad de Addison un 0.5%. La asociación americana de diabetes recomienda el tamizaje con TSH anual para detección de trastornos tiroideos y la determinación de anticuerpos antiendomisial (EMA) y contra tansglutaminasa (TTG) para la detección de la enfermedad celíaca. Algunos expertos recomiendan el tamizaje para Addison17.

Presentación clínica

La presentación clínica de los pacientes con diabetes tipo 1 de

Figura 1: Historianaturaldeladiabetestipo1A.ModificadodeEisenbarth.1Aserefiereadiabetestipo1conautoanticuerpospositivos.


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novo se distribuye en tres patrones: silente, clásica y cetoacidosis diabética18. La presentación silente usualmente se ve en estudios de investigación que siguen a pacientes con susceptibilidad genética y anticuerpos positivos, pero es rara en la práctica clínica. La presentación clásica es la más común y consta de polidipsia, poliuria, polifagia y pérdida de peso. La cetoacidosis diabética se presenta entre un 1567%, siendo más frecuente en niños menores de 5 años (4050%) y en regiones donde la incidencia de la enfermedad es baja. La tasa de mortalidad de una cetoacidosis diabética es muy baja (<1%) sobre todo en países con una alta tasa de incidencia y prevalencia, pero en Latinoamérica puede alcanzar cifras mayores. La principal complicación de la cetoacidosis diabética es el edema cerebral, el cual es responsable del 5787% de todas las muertes y ocurre sobre todo en niños menores de 5 años muy deshidratados, que han recibido grandes volúmenes de líquidos, sobre todo hipotónicos, que inician la enfermedad y que además tienen hipocapnia (pCO2 < 22mmHg).

Diabetes autoinmune latente en adultos (LADA)

El término LADA fue acuñado por Tuomi en el año 1993 para describir adultos, quienes tienen una forma de diabetes tipo 1 autoinmune de progresión lenta y que inicialmente pueden ser tratados sin insulina. “Latente“ porque sin realizar determinación de autoanticuerpos no sería posible identificar a estos pacientes y “del adulto” porque usualmente no se

presenta en jóvenes. También se le ha denominado diabetes insulinodependiente de progresión lenta y diabetes 1.5. Esta entidad surge luego de la introducción del ensayo bioquímico para determinar anticuerpo antiGAD. En el UKPDS 10% de los pacientes con diabetes tipo 2 tenían evidencia de anticuerpos circulantes (ICA o GAD), y la mayoría progresó a insulinodependencia dentro de los primeros 6 años de diagnóstico19. Actualmente su diagnóstico se basa en la presencia de tres criterios clínicos: inicio en la edad adulta (mínimo a los 30 años), la presencia de autoanticuerpos contra islotes, que lo distingue de diabetes tipo 2 y la independencia de insulina por lo menos durante los primeros 6 meses de diagnóstico20. Su base genética es muy similar a la de diabéticos tipo 1, sin embargo el fenotipo DQ2/8 no es tan frecuente en estos pacientes. 20

El principal defecto fisiopatológico en estos pacientes es en secreción de insulina. El patrón de secreción de insulina es intermedio entre diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2. Después de 3 a 4 años del diagnóstico aún conservan un 50% de capacidad de secreción de insulina.

Los pacientes con LADA, al igual que los diabéticos tipo 1, tienen asociación con otras enfermedades inmunológicas, especialmente enfermedad tiroidea autoinmune y enfermedad celíaca. Esta asociación se debe a que comparten haplotipos HLA DR3DQ2 y DR4DQ8.

La frecuencia de cetoacidosis en estos pacientes no ha sido documentada, sin embargo debe ser muy baja.

En cuanto a complicaciones microvasculares, la frecuencia de retinopatía y nefropatía es similar a la de pacientes con diabetes tipo 2 y la presencia de neuropatía incrementa con la duración de la enfermedad. Las complicaciones macrovasculares parecen ser similares a los pacientes con diabetes tipo 2, a pesar de que algunos factores de riesgo cardiovascular como hipertensión, hiperlipidemia y obesidad son menos frecuentes en diabetes LADA21.

Tratamiento

En los últimos años existe un incremento en el entendimiento de la historia natural de la enfermedad22. Esto abre un horizonte de posibles intervenciones terapéuticas. Lo ideal sería intervenir directamente en individuos genéticamente susceptibles o identificar aquel factor ambiental que inicia la respuesta inmunológica. Con la capacidad de detectar anticuerpos circulantes podríamos implementar estrategias que regulen la respuesta inmunológica sobre todo en aquellos enfermos con dos o más anticuerpos positivos. Incluso en aquel paciente cuya enfermedad se acaba de diagnosticar podemos detener el deterioro de la célula beta, usar terapia génica para regenerar los islotes pancreáticos o hacer transplante de islotes pancreáticos.

Dos estudios han tratado de prevenir o retrasar el inicio de diabetes tipo 1. El estudio ENDIT23 (European Nicotidamide Diabetes Intervention Trial) utilizó una


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dosis alta de nicotinamida en familiares de primer grado de consanguinidad de diabéticos tipo 1, menores de 40 años de edad y con anticuerpos ICA positivo. La nicotinamida no demostró ser efectiva en un seguimiento a 5 años. El estudio DPT1 (Diabetes Prevention Trialtype 1) estudió la eficacia de dosis bajas de insulina inyectable en sujetos con alto riesgo (> 50%) de diabetes tipo 1. Además se utilizó insulina oral en pacientes con un riesgo de 2550% de diabetes tipo 1. Los resultados fueron decepcionantes, sin embargo un subgrupo con insulina oral retardó y quizás produjo una reducción en la progresión a diabetes.

El control intensivo con insulina es el tratamiento de elección en diabéticos tipo 1. Esto basado esencialmente en 2 observaciones en el estudio DCCT24 (Diabetes Control and Complications Trial) y el DCCT / EDIC25 (Diabetes Control and Complications Trial and Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications). La primera, el DCCT demostró la estrecha relación que existe entre el grado de control glucémico (HbA1c) y el inicio y progresión de complicaciones microvasculares (retinopatía, neuropatía y nefropatía) y macrovasculares (cardiovasculares, cerebrovascular y enfermedad arterial periférica). No hay un punto de corte debajo del cual se prevenga por completo estas complicaciones. De esta forma cobran importancia otros factores de riesgo cardiovascular que deben ser corregidos con la misma agresividad. La segunda, e l DCCT/EDIC demuest ra

convincentemente que aquellos individuos asignados inicialmente al tratamiento intensivo con insulina continúan con mayor protección contra el desarrollo o progresión de complicaciones con respecto al grupo asignado a tratamiento convencional. Esta protección se da a pesar de tener un control glucémico similar entre ambos grupos ( HbA1c 8.0 y 8.2% en el grupo intensivo y control respectivamente) en los 6 a 10 años luego de finalizado la primera parte del estudio, el DCCT. Esta memoria metabólica impone como regla iniciar control intensivo tan pronto como sea posible en estos enfermos26,27,28.

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Casos ClínicosHipotiroidismo congénito: Ya es tiempo de iniciar Pachón et al


Hipotiroidismo congénito: Ya es tiempo de iniciar el tamizaje neonatal en Panamá Presentación de casos y revisión bibliográfica.

Dr. Alvaro Pachón Burgos*Dra. Martha Patricia Chan A**.

Dra. Giselle Cubilla***Dr. Olmedo Novoa***

*Medicina Interna y Endocrinología - Sección de Endocrinología y Metabolismo del Hospital Regional Rafael Hernández. David, Chiriquí.**Pediatra-neonatóloga del Hospital José Domingo De Obaldía. David, Chiriquí.***Pediatra del Hospital José Domingo De Obaldía. David, Chiriquí.

Resumen

El hipotiroidismo congénito es la causa prevenible más común de retraso mental. La incidencia es 1 en 4000, pero en países como México es casi 1 en 2000. Las mujeres se afectan dos veces más que los hombres. Aproximadamente el 85% de los casos son esporádicos y el 15% restante muestra algún patrón de herencia. La causa más común es la disgenesia tiroidea, siendo la tiroides ectópica más frecuente que la hipoplasia y la aplasia tiroidea. La causa heredable más común son los errores en la biosíntesis de tiroxina. Actualmente la mayoría de los niños son identificados a través de programas de tamizaje, sobre todo utilizando TSH como primer paso. El gamagrama de tiroides con 99mTc o 123I es el método diagnóstico más preciso para detectar disgenesia tiroidea o alguno de los errores en la síntesis de T4. El ultrasonido es eficaz, pero puede perder algunos casos de ectopia tiroidea. Si se sospecha hipotiroidismo por anticuerpos maternos, podemos determinar los niveles de anticuerpos bloqueantes de receptor de tirotropina en la madre y/o en el neonato. El propósito del tratamiento es lograr niveles de tiroxina normales lo antes posible y ajustar la dosis de T4 para mantener los niveles sanguíneos de tiroxina o tiroxina libre en la mitad superior de lo normal y TSH normal, permitiendo un crecimiento y desarrollo normal y evitando el sobretratamiento. Palabras claves: hipotiroidismo congénito, tamizaje neonatal.

Introducción

El hipotiroidismo congénito ocurre en 1 de cada 4000 nacimientos en Estados Unidos y en países latinoamericanos como México, su incidencia aumenta a 1 por cada 2000 nacimientos1. Es la causa tratable más común de retraso mental existiendo una relación inversa entre la edad del diagnóstico y el coeficiente intelectual. La mayoría de estos individuos son asintomáticos (95%) o con escasos signos clínicos, de los cuales hasta un 85% son

casos esporádicos por lo que el tamizaje debe ser universal.

El desarrollo de pruebas para detectar recién nacidos enfermos data de los años 70, sin embargo aún existen muchos países que no cuentan con programas de tamizaje neonatal, entre ellos Panamá 2, por lo que no podemos evitar sus devastadoras consecuencias que repercuten no sólo en el individuo sino en toda la familia y la sociedad. El propósito de este artículo es demostrar, a través de 2 casos clínicos, la realidad de esta enfermedad en nuestro país y la

necesidad de identificar a estos individuos desde el nacimiento.

Casos clínicos

Caso 1: Se trata de paciente femenina de 6 años de edad, indígena, que nació por parto vaginal en casa, con esquema de vacunación completo y con historia de retraso psicomotor severo, talla baja (debajo de la percentila 3 para su edad y sexo según tablas de la OMS), con palidez generalizada, fascie grotesca, mixedematosa, piel gruesa y

Hipotiroidismo congénito: Ya es tiempo de iniciar Pediátr Panamá 2007,36(1)27-33. Pachón et al

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seca, con hipotonía, hiporreflexia, abdomen prominente, estreñimiento, extremidades cortas regordetas, macroglosia, cabello ralo, quebradizo, bradicardia y con pobre ingesta. A la exploración física no se palpa glándula tiroides. En sus laboratorios mostró TSH> 500 mU/L y niveles de T3 y T4 por debajo del límite de detección del laboratorio (T3 menor de 0.92 nmol/L y T4 menor de 60 nmol/L). El ultrasonido de cuello no pudo identificar tejido tiroideo. El gamagrama marcado con 99Tc mostró un tejido tiroideo ectópico en la región que corresponde a la base de la lengua. Fig. 1.

Diagnóstico: Hipotiroidismo congénito por tiroides ectópica.

Caso 2: Se trata de paciente masculino de 3 meses de edad, indígena, que nació por parto vaginal en casa, con esquema completo de vacunación hasta la fecha, que acude al hospital con historia de pobre succión e ingesta, estreñimiento, retraso psicomotor e hipotonía. A la exploración física llama la atención la fascie grotesca, macroglosia, piel gruesa, seca, hiporreflexia, hipotonía y abdomen prominente con hernia umbilical. Sus pruebas de función tiroidea mostraron un valor de TSH > 400 mU/L y valores de T3 y T4 por debajo del valor detectable en el laboratorio ( T3 menor de 0.92 nmol/L y T4 menor de 60 nmol/L). El ultrasonido de tiroides mostró una glándula normal. Fig 2.

Diagnóstico: Hipotiroidismo congénito por dishormonogénesis.

Figura 1

Figura 2


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Fisiología en el período perinatalLa maduración de la función

tiroidea en el feto humano es un proceso complejo que comprende el desarrollo de otros órganos como el hipotálamo y la hipófisis además de una maduración coordinada en el transporte, metabolismo y acción de hormonas tiroideas. En general los niveles de hormonas tiroideas fetales son bajos en la primera mitad del embarazo, durante este período el feto es dependiente de las hormonas tiroideas maternas. La secreción de hormonas tiroideas fetales incrementa en la segunda mitad del embarazo coincidiendo con la maduración del eje hipotálamohipófisistiroideo. A pesar de los bajos niveles de hormonas tiroideas fetales en la primera mitad del embarazo, los niveles de triiodotiroinina (T3) son adecuados en tejidos críticos como el cerebro gracias a la acción coordinada del sistema de deiodinasas. Las hormonas tiroideas son esenciales en el desarrollo de varios órganos tales como: cerebro, hueso, el sistema coclear, la retina, pulmones, corazón, el hígado y el tejido graso pardo. Tres factores de transcripción, TTF1, TTF2 y PAX8 están en estrecha relación con la embriogénesis de la glándula tiroidea. La embriogénesis y el descenso de la glándula tiroidea se completa entre la semana 10 a 12 de gestación. En este momento se ven pequeñas células foliculares, inicia la captación de yodo y se identifica tiroglobulina en los espacios tiroideos. La secreción de TSH y hormonas tiroideas es mínima durante la primera mitad de la gestación. A las 1820 semanas empieza a

incrementarse la captación de yodo por la glándula tiroidea fetal y la concentración sérica de tiroxina (T4). Simultáneamente existe un incremento en la globulina transportadora de hormonas tiroideas (TBG) lo cual coincide con la maduración hepática. La respuesta hipofisiaria de TSH ante la estimulación con TRH exógeno inicia a principios del tercer trimestre (25 semanas). La maduración de la retroalimentación negativa (regulación de TSH por T4) a nivel hipofisiario ocurre a lo largo de la segunda mitad de la gestación y los primeros 2 meses de vida extrauterina. Durante el período neonatal la concentración sérica de T4 libre aumenta en respuesta al pico de TSH. La habilidad de la glándula tiroidea para defenderse contra el efecto de bloqueo tiroideo por exceso de yodo lo gana después de la semana 3640 de gestación. Por esto los prematuros están en riesgo de hipotiroidismo inducido por yodo. En resumen, la maduración del feto humano va de un estado combinado de hipotiroidismo hipotálamohipofisiario en el primer trimestre, pasa por un hipotiroidismo hipotalámico en la segunda mitad de gestación y finalmente madura en los primeros dos meses de vida postnatal.

En la vida neonatal existe un alza fisiológica de TSH debido al enfriamiento neonatal. Este pico de TSH, que alcanza un pico a los 30 minutos a una tasa de incremento de 3 mU/L/min, estimula la liberación de T3 y T4 aumentando su concentración en sangre en las primeras 24 a 36 horas de vida neonatal. Los pretérminos pueden tener valores de TSH

elevados y T4 bajos (en un 50%) con mayor frecuencia que los niños de término. Esto puede semejarse al adulto que se recupera de una enfermedad severa y no añade ningún beneficio sustituirlos, ya que mejoran su función tiroidea conforme mejora su condición por ejemplo en el síndrome de distress respiratorio.

En niños el período de máxima dependencia tiroidea del desarrollo cerebral se extiende hasta 2 años de vida postnatal.

Etiología

Aproximadamente el 85% de los casos son esporádicos y el 15% son hereditarios (por errores innatos en la síntesis de hormonas tiroideas) 3.

La disgenesia tiroidea, ya sea aplasia, hipoplasia o una glándula ectópica es responsable del 85% de los casos de hipotiroidismo congénito. La ectopia tiroidea es responsable de dos tercios de los casos de disgenesia tiroidea.

En cuanto a los errores innatos en la síntesis de hormonas tiroideas se han reportado defectos en casi todos los pasos de la síntesis, secreción y acción de hormonas tiroideas. Todos los defectos son autosómicos recesivos excepto los defectos en el receptor de hormonas tiroideas que son autosómicos dominantes.

El hipotiroidismo transitorio representa el 40% de las pruebas de tamizaje con TSH elevada. La deficiencia de yodo, sobre todo en infantes pretérminos, la exposición a sobrecargas de yodo (amiodarona o agentes de contraste) y el paso transplacentario


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de anticuerpos bloqueadores y drogas de acción antitiroideas son las principales entidades que producen un hipotiroidismo transitorio. El paso transplacentario de anticuerpos maternos contra receptor de TSH (TSHrAb) puede ser responsable hasta de un 5% de los casos. En términos generales el hipotiroidismo se resuelve en semanas, pero puede persitir hasta los tres meses.

El hipotiroidismo central ocurre en una frecuencia de 1:25 000 a 1:100 000. Las pruebas que utilizan TSH no detectan estos pacientes. En un reporte del programa de tamizaje del noroeste de Estados Unidos de Hanna y colaboradores, los hallazgos clínicos más frecuentes en 19 enfermos incluyen la presencia de hipoglucemia (74%), micropene y testículos no descendidos en hombres (71%) e ictericia prolongada (44%). De estos 19 enfermos, 7 tenían un síndrome de displasia septoóptica, 5 tenían labio leporino o paladar hendido y 1 tenía neurofibromatosis. Otros pacientes tienen como antecedente trauma o asfixia perinatal. Los casos relacionados con defectos en secreción de TSH o en receptor de TSH son muy raros.

Manifestaciones clínicas

La mayoría de los pacientes son asintomáticos (95%). En aquellos pacientes que tienen algún grado de expresión clínica podemos encontrar: hernia umbilical , ictericia, piel seca, estreñimiento, fascie tosca, llanto ronco, fontanela amplia, edema, macroglosia, somnolencia, hipoactividad, expulsión de meconio después de

24 horas de vida, hipotonía, pobre succión e ingesta, hipotermia, abdomen prominente, entre otros.

Tamizaje neonatal

La mayoría de los países que tienen un programa de tamizaje neonatal utilizan TSH determinada en papel filtro como primer paso, con la medida de T4 como segundo paso en individuos con TSH discretamente elevada. Este método fue diseñado para detectar valores altos de TSH por lo que falla en detectar individuos con hipotiroidismo central. Aquellos programas que ut i l izan la determinación de T4 como primer paso, pierden algunos individuos que tienen tejido ectópico con suficiente capacidad funcional como para mantener valores por encima del punto de corte. Por otro lado, mediante este abordaje se detectan infantes con valores bajos de T4 por prematuridad, bajos niveles de globulina transportadora de hormonas tiroideas, hipotiroidismo central o por enfermedad severa de origen no tiroideo. Estos individuos necesitan un segundo paso con la determinación de TSH.

La mayoría de los programas que utilizan TSH como primer paso consideran un valor de TSH ≥ 30 mU/L como indicativo de hipotiroidismo y valores de 1529 mU/L como sospechosos por lo que deben ser estudiados. Aunque la mayoría de los programas utilizan muestras obtenidas de punción del talón, existen algunos que utilizan sangre del cordón umbilical 4,5 pero en caso de embarazos gemelares este método no es confiable, ya

que puede haber mezcla de sangre y alterar el resultado de TSH para cada gemelo. En países donde se realiza también tamizaje para fenilcetonuria deben realizarse las pruebas para hipotiroidismo luego de realizar el tamizaje para fenilcetonuria ya que los reactivos utilizados no alteran las pruebas tiroideas pero si se realiza a la inversa sí hay afección de los resultados de fenilcetonuria.

Al nacimiento hay un pico fisiológico de TSH que dura pocas horas por lo que el tamizaje realizado en las primeras 24 horas detecta de 23% de falsos positivos requiriéndose una segunda prueba a las 72 horas en aquellos casos con TSH > de 15 mU/L. El tamizaje ideal es el que detecta TSH y T4 simultáneamente realizado entre las 48 y 72 horas de vida. Es importante recordar que el tamizaje neonatal no debe retrasarse por la presencia de otra enfermedad y que la elección del método que se utilice, detección de TSH o T4, debe basarse en la experiencia del programa, las necesidades de la población y la disponibilidad del recurso6.

Diagnóstico

En la actualidad la detección de hipotiroidismo congénito se realiza mediante los programas de tamizaje. En Estados Unidos, de 4 millones de niños tamizados por año, se detectan de 1000 a 1333 casos de hipotiroidismo. En los pacientes con pruebas de tamizaje anormal se deben medir TSH y T4 séricos para corroborar los resultados. La severidad del hipotiroidismo es menor en


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niños con ectopia o hipoplasia tiroidea que en niños con agenesia tiroidea y es muy variable en el caso de dishormonogénesis, pero no podemos predecir la causa del hipotiroidismo en base a los niveles de TSH y T4. El tiempo de evolución del hipotiroidismo puede estimarse con una radiografía de rodilla. La ausencia de ambos centros epifisiarios, femoral y tibial en un recién nacido sugieren un hipotiroidismo severo, de inicio temprano, y este hallazgo es predictor de mayor riesgo de retraso en el desarrollo, incluso con tratamiento oportuno. En todos los enfermos está indicado realizar una gamagrafía con pertecnetato marcado con tecnesio 99 (99TcO4) ya que este radiofármaco permite imágenes claras y está disponible en la mayoría de los servicios de medicina nuclear, obteniendo la imagen en 15 a 30 minutos. También se puede utilizar 123I, pero es mucho más caro, difícil de ordenar y las imágenes tardan en obtenerse en promedio de 4 a 6 horas, pero incluso puede tardar hasta 24 horas. La dificultad en obtener una imagen nunca debe retrasar el tratamiento ya que éstas se pueden obtener aún en los primeros 3 a 4 días de tratamiento sin alterar los resultados. Si el gamagrama no puede realizarse antes o inmediatamente posterior al inicio del tratamiento, puede realizarse cuando el niño tenga tres años de edad. A esta edad el tratamiento con T4 puede descontinuarse por un mes y reevaluar la función tiroidea evaluando el reinicio o no del tratamiento (40% de los casos son hipotiroidismos transitorios). Si el diagnóstico de hipotiroidismo es confirmado bioquímicamente

(TSH y T4) la causa puede determinarse por gamagrafía. Los niños con dishormonogénesis no son estudiados para determinar el defecto específico ya que su identificación no tiene ningún impacto en el consejo genético ni en el tratamiento.

El ultrasonido de tiroides es un método no invasivo, sin radiación pero menos sensible que la gamagrafía para identificar pequeñas cantidades de tejido tiroideo ectópico. 7 En niños en los que no se logra identificar tejido tiroideo con la gamagrafía, se deben determinar los niveles de tiroglobulina ya que el 50% de estos niños tienen agenesia completa de tiroides demostrado por la ausencia de tiroglobulina, mientras que el otro 50% tiene algún remanente de tejido tiroideo aunque sea pequeño.

El análisis de genética molecular está indicado sólo en pacientes con historia familiar o fenotipos que sugieran este defecto. Por ejemplo, el distress respiratorio sin explicación, la hipotonía y la coreoatetosis sugieren una mutación en TTF1 y la presencia de paladar hendido y un pelo ensortijado sugiere una mutación en TTF2. En pacientes con hipoplasia tiroidea aislada o agenesia, la presencia de un patrón de herencia autosómico dominante sugiere una mutación en PAX8 mientras que un patrón de herencia autosómico recesivo sugiere un defecto en el receptor de TSH. En la tabla 1 se resumen algunos estudios diagnósticos utilizados para evaluar a un enfermo con hipotiroidismo congénito.

Tabla 1. Estudios diagnósticos para evaluar hipotiroidismo congénito

A.Confirmacióndeldiagnóstico 1. T4 o T4 libre 2. TSHB. Pruebas opcionales para determinar etilogía 1. Estudios de imagen: localización y tamaño a. Gamagrama b. Ultrasonido 2. Estudios funcionales a. Captación de 123I b. Tiroglobulina sérica 3. Sospecha de errores innatos en síntesis de T4 a. Captación 123I y descarga con perclorato b. Yodo en sangre/orina/saliva 4. Sospecha de enfermedad tiroidea autoinmune a. Anticuerpo contra TSHr materno y neonatal 5. Sospecha de exposición a yodo a. Yodo urinario 6. Pruebas auxiliares para el grado de hipotiroidismo a. Radiografía de rodilla


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Tratamiento y Pronóstico

El tratamiento debe iniciarse tan pronto se conf i rme e l diagnóstico en la reevaluación independientemente si se ha logrado realizar el gamagrama o no. Cada día que se retrase el tratamiento contribuye a un coeficiente intelectual más bajo, es preferible iniciar tratamiento en el recién nacido con resultados discretamente alterados y suspenderlo si los valores TSH y T4 son normales en la reevaluación.

El tratamiento de elección es T4. Las tabletas deben triturarse, disolverse en agua y administrarse directamente en la boca dos horas después de la última comida y al menos 3045 min antes de alimentarlo, nunca deben añadirse a la botella de leche o fórmula ya que alteran la absorción y existe el riesgo de que no la ingiera toda. La T4 en solución está disponible en algunos países pero no es tan estable como la presentación en tableta. Los pacientes con agenesia tiroidea requieren de una dosis mayor de T4, mientras que aquellos con dishormonogénesis requieren de una dosis menor. Durante el tratamiento crónico, la omisión de una dosis puede reponerse más tarde o doblar la dosis al día siguiente. La dosis de T4 debe repetirse si el niño vomita en la hora siguiente a la toma. En casos donde la vía oral no esté disponible la T4 puede darse parenteralmente (iv) administrando 75% de la dosis utilizada por vía oral.

Basados en los recambios fisiológicos de T4 (Tabla 2) y en los diversos estudios cuyo principal desenlace clínico es crecimiento y

desarrollo (incluyendo coeficiente intelectual) desde 1990 la mayoría de los recién nacidos con hipotiroidismo congénito inician T4 a 1015 mg/kg/d (50 mg al día para un recién nacido de peso normal)8 lo cual incrementará los niveles plasmáticos de T4 a 10 mg/dl en 7 días. Considerando la vida media de T4 (7 días) no debemos solicitar medición de T4 libre antes de 23 semanas ya que aún la T4 no ha alcanzado un estado estable. Durante el seguimiento la dosis de T4 se irá disminuyendo hasta acercarse a 45mg/kg/d a los 5 años de edad. Esto significa que la dosis inicial de 50 mg diarios no variará por varios meses. Es importante evitar el sobretratamiento con T4 ya que se han reportados efectos adversos como el cierre prematuro de la sutura craneal, aceleración del crecimiento y maduración esquelética y problemas con el temperamento y el comportamiento. El objetivo del tratamiento es mantener niveles de T4 o T4 libre en la mitad superior del rango normal y TSH normal con un crecimiento y desarrollo normal. Aunque el tiempo de seguimiento depende de cada clínica no existe evidencia de que el que tenga más visitas tendrá mejor desarrollo. Basado en la tasa

de crecimiento de los niños parece razonable realizar un seguimiento más estrecho los primeros 3 años de vida (donde existe una dependencia de T4 por el sistema nervioso) y luego de los 3 años de edad anualmente, ya que luego de esta edad no existe daño cerebral irreversible en los individuos que abandonan el tratamiento. La Academia Americana de Pediatría recomienda la determinación de T4 o T4 libre y TSH entre la segunda y cuarta semana de haber iniciado el tratamiento y posteriormente cada 1 a 2 meses en el primer año, cada 2 a 3 meses en el segundo y tercer año y después del tercer año de vida cada 3 a 12 meses. Además consideran que la evaluación clínica debe realizarse a intervalos más cortos, evitando el sobretratamiento.

Si el tratamiento es adecuado la estatura y el peso serán similares a los de niños normales, pero la circunferencia cefálica podrá estar con una desviación estándar por encima de los individuos normales. La edad de maduración ósea puede ser normal a los 3 años de edad. En aquellos pacientes con retraso de la maduración ósea ésta se alcanzará en los próximos meses. La sordera sensorineural es rara en pacientes tratados en las 2 primeras semanas

Tabla 2. Recambio y dosis terapéutica de levotiroxina

Edad Recambio (mg/kg/d) LT4 (mg/kg/d)

Dosis inicial 7 a 9 10 a 15 0 a 3 meses 7 a 9 8 a 12 3 a 6 meses 7 a 9 7 a 10 6 a 12 meses 7 a 9 6 a 8 1 a 3 años 3 a 5 4 a 6 3 a 10 años 2 a 3 3 a 5 Adolescente-adulto 1 1 a 3

LT4, levotiroxina


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de vida. El desarrollo intelectual y el comportamiento es similar a los individuos normales cuando el tratamiento inicia muy temprano y de forma intensiva.

En resumen, el hipotiroidismo congénito es el desorden congénito de origen endocrino más frecuente, cuyas consecuencias son severas e irreversibles. Por eso, todo médico que trate directa o indirectamente con recién nacidos o niños debe conocer y tratar esta enfermedad de forma oportuna.

Referencias

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California: increase incidence and clustering occurrence. Am J Dis Child 1989;143:640.

2. Dussault JH, Coulombe P, Laberge C, et al: Preliminary report of a mass screening program for neonatal hypothyroidism. J Pediatr 1975;86:670674.

3. LaFranchi S : congenital hypothyroidism: etiologies, diagnosis, and management. Thyroid 1999;9:735740.

4. Papendieck L, Bernal L, Chiesa A, et al: Pesquisa neonatal de hipotiroidismo congénito (HC). Experiencia en sangre de cordón. Rev Hosp. Mat Inf Ramón Sardá 1995;2:8792.

5. VelaAmieva M, GamboaCardiel S, PérezAndrade

ME: Epidemio log ía de l hipotiroidismo congénito en México. Salud Pública de México 2004;46:141148.

6. AAP Section on Endocrinology and Comité on Genetics, and American Thyroid Association Comité on Public Health: Newborn screen ing for congenital hypothyroidism: recommended guidelines. Pediatrics 1993;91:12031208.

7. Takashima S, Nomura N, Tanaka H, et al: Congenital hypothyroidism: assessment w i t h u l t r a s o u n d . A m J Neuroradiol 1995;16:11171123.

8. Fisher DA, Foley BL. Early t reatment of congenita l hypothyroidism. Pediatrics 1989;83:78589.


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Casos ClínicosPacienteconInsuficienciaAdrenalPrimaria Pachónetal


Evaluación y diagnóstico del paciente con insuficiencia adrenal primaria

Dr. Alvaro Pachón Burgos*Dr. Rolando Caballero*

*Medicina Interna y Endocrinología - Sección de Endocrinología y Metabolismo del Hospital Regional Rafael Hernández. David, Chiriquí.

Resumen

La insuficiencia adrenal fue descrita hace más de 150 años por Thomas Addison en 1855. Actualmente la enfermedad permanece subdiagnosticada llevando a una morbimortalidad elevada. La etiología de la enfermedad de Addison puede ser agrupada en tres categorías: 1) disgenesia gonadal, 2) destrucción adrenal y 3) alteración en la esteroidogénesis. La insuficiencia adrenal puede causar anorexia, vómitos persistentes, hipoglucemia, pérdida de peso, malestar, fatiga, debilidad muscular, hiponatremia, hipercalemia, hipotensión e hiperpigmentación. Cuando la presentación es insidiosa puede confundirse con depresión o anorexia nervosa. En este artículo presentamos el caso típico de un paciente con insuficiencia adrenal primaria y realizamos una revisión de la literatura de las múltiples etiologías y los pasos diagnósticos que deben ser tomados en consideración de acuerdo a la edad de inicio y al sexo del paciente. Palabras claves: insuficiencia adrenal, síndrome poliglandular autoinmune.

Introducción

En 1855 Thomas Addison estudió once pacientes postmortem encontrando que seis tenían tuberculosis, tres neoplasia, uno hemorragia y otro fibrosis adrenal; en este último caso notó que las glándulas adrenales eran pequeñas, atróficas y juntas pesaban 49 gramos (primera descripción patológica de una adrenalitis autoinmune).1 Addison describió por primera vez los síntomas y signos de un “estado mórbido cuyas principales características eran anemia, palidez generalizada, debilidad, marcada disminución de la acción del corazón, irritabilidad del estómago y un cambio peculiar del color de la piel asociado a una enfermedad que afectaba la cápsula de la suprarrenal”. La insuficiencia adrenocortical primaria o enfer

medad de Addison ocurre por la destrucción de la corteza adrenal (insuficiencia adrenal primaria) o como resultado de enfermedades a nivel hipofisiario o hipotalámico (insuficiencia adrenal secundaria). La insuficiencia adrenal primaria es una enfermedad relativamente rara con una prevalencia que va de 0.45 casos por 100 000 habitantes en Nueva Zelanda a 11.7 por 100 000 en Italia. En países europeos la prevalencia es de 411 casos por 100 000 y en los Estados Unidos cerca de 5 casos por 100 000 habitantes. La cuarta década de la vida es el pico de mayor frecuencia y existe un predominio en mujeres. La insuficiencia adrenal secundaria tiene una prevalencia estimada de 150280 casos por millón de habitantes y afecta más a las mujeres. La edad promedio de diagnóstico es a los 60 años. La

administración de glucocorticoides de forma terapéutica es la causa más común de insuficiencia adrenal secundaria. Esto se debe a que la administración crónica de glucocorticoides induce atrofia de las células corticotropas a nivel hipofisiario. Sin embargo, esta causa se torna relevante sólo durante o después del retiro de los esteroides.

La insuficiencia adrenal puede manifestarse de forma aguda o crónica, y en ambos casos el paciente puede morir si no se hace el diagnóstico de forma oportuna.

Patofisiología y presentación clínica

Los glucocorticoides son secretados por la zona fascicular de la corteza adrenal bajo el control de

PacienteconInsuficienciaAdrenalPrimaria PediátrPanamá2007,36(1)34-41. Pachón et al

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la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) de origen hipofisiario y de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) de origen hipotalámico. La secreción de cortisol es diurna alcanzando concentraciones máximas en las primeras horas de la mañana y disminuye a lo largo del día hasta la media noche. En el caso de pacientes con insuficiencia adrenal primaria la disminución de producción de cortisol por la corteza adrenal es el estímulo para aumentar la secreción de CRH y ACTH. En el caso de pacientes con insuficiencia adrenal secundaria (hipofisiaria o hipotalámica) la falta de producción de CRH o ACTH lleva a una disminución de la producción de cortisol por la glándula suprarrenal (Fig 1).

Los mineralocorticoides son producidos por la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal bajo el control del sistema renina angiotensina aldosterona. Por esto, la secreción de mineralocorticoides está conservada en pacientes con insuficiencia adrenal secundaria. La secreción de dehidroepiandrosterona (DHEA) por la zona reticularis de la corteza suprarrenal es diurna y aumenta por la estimulación de ACTH. La secreción de DHEA es edad dependiente, con un incremento entre los 6 y 10 años de edad (adrenarca), lo cual continúa hasta los 2030 años para luego iniciar su descenso. Esto sugiere que existen otros mecanismos independientes de ACTH que controlan la liberación de DHEA2.

Los pacientes con insuficiencia adrenal aguda t ípicamente acuden con hipotensión severa, hipotensión postural o choque hipovolémico, dolor abdominal, vómitos y frecuentemente fiebre. Algunas veces estos pacientes son diagnósticados erróneamente como un abdomen agudo. El principal síntoma de la insuficiencia adrenal crónica primaria o secundaria es la fatiga, asociado a astenia, disminución de la fuerza muscular, anorexia, náuseas, pérdida de peso, falla en el crecimiento y dolor articular. La mayoría de estos síntomas son inespecíficos y ocurren de forma insidiosa por lo que la enfermedad puede confundirse ocasionalmente con trastornos psiquiátricos como depresión y anorexia nervosa. Por eso hasta el 5060% de los pacientes con síntomas y signos de insuficiencia adrenal tardan más de un año para que se pueda establecer el diagnóstico luego de acudir con 2 ó 3 médicos por lo menos. El signo más específico de insuficiencia adrenal primaria es la hiperpigmentación de piel y mucosas debido a las altas concentraciones de corticotropina y péptidos derivados de proopiomelanocortina los cuales actúan sobre receptores específicos MC1, mientras que los pacientes con insuficiencia adrenal secundaria pueden presentar palidez. Otro síntoma específico de insuficiencia adrenal primaria es la avidez por la sal pero sólo lo presentan un 10% de los enfermos.

Los hallazgos de laboratorio de pacientes con deficiencia de glucocorticoides incluyen: anemia leve, linfocitosis y eosinofilia. El cortisol fisiológicamente inhibe la Figura 1. Fisiologíanormalyfisiopatologíadelainsuficienciaadrenal.

Adrenal

Hipófisis

Hipotálamo

CRH

ACTH

Cortisol

Insuficiencia adrenal secundaria

Enfermedad hipofisiaria

Adrenal

Hipófisis

Hipotálamo

CRH

ACTH

Cortisol

Enfermedad hipotalámica

Adrenal

Hipófisis

Hipotálamo

CRH

ACTH

Cortisol

Fisiología normal primaria

Adrenal

Hipófisis

Hipotálamo

CRH

ACTH

Cortisol

Insuficiencia adrenal


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liberación de tirotropina (TSH), por lo que en pacientes con insuficiencia adrenal primaria pueden tener niveles elevados de TSH que retornan a lo normal durante el reemplazo de glucocorticoides, a menos que exista una disfunción tiroidea autoinmune concomitante. En casos raros puede existir hipercalcemia debido a un incremento en la absorción intestinal de calcio y a una disminución en la excreción renal de calcio. A menudo esta hipercalcemia coincide con la presencia de hipertiroidismo autoinmune que facilita la resorción ósea de calcio.

La deficiencia de mineralocorticoides, que sólo se presenta en insuficiencia adrenal primaria, conlleva a deshidratación e hipovolemia, resultando en una presión arterial baja, hipotensión postural, y algunas veces falla prerrenal. El deterioro puede ser súbito y generalmente se debe a un estrés exógeno como infección o trauma. La deficiencia de mineralocorticoides contribuye a la hiponatremia (90% de los pacientes con insuficiencia adrenal primaria), hipercalcemia (65%) y a la avidez por sal (15%). La hiponatremia también puede encontrarse en la insuficiencia adrenal secundaria debido a un síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (ADH) que resulta por la pérdida de la inhibición fisiológica de la liberación de vasopresina por los glucocorticoides. La insuficiencia adrenal invariablemente lleva a una deficiencia de DHEA. DHEA es el principal precursor de los esteroides sexuales y la pérdida de su producción resulta en una

deficiencia profunda de andrógenos en las mujeres. Esto se manifiesta por la pérdida de vello axilar y púbico (ausencia de pubarca en niños), piel seca y reducción en la líbido. DHEA también tiene propiedades antidepresivas.

Pruebas diagnósticas

La determinación simultánea de cortisol en la mañana con ACTH separa a pacientes con insuficiencia adrenal primaria y secundaria de los sujetos normales 3. En pacientes con insuficiencia adrenal primaria usualmente encontramos valores de ACTH mayores de 100 pg/ml (22pmol/L) con cortisol plasmático menor de 3mg/dL (83nmol/L), aunque valores menores de 6mg/dL (165nmol/L) son muy sugestivos. Algunas veces el valor de cortisol plasmático puede ser normal. El cortisol total, pero no la fracción libre, puede incluso estar elevado debido a un aumento en las globulinas transportadoras de cortisol las cuales están aumentadas, por ejemplo, por estrógenos. Valores normales de ACTH prácticamente descartan un trastorno primario. En pacientes con insuficiencia adrenal primaria las concentraciones de aldosterona están disminuidas, mientras que la actividad plasmática de renina (APR) está aumentada por la pérdida de sal. En pacientes con sospecha de insuficiencia adrenal primaria podemos recurrir a pruebas dinámicas como la estimulación con ACTH sintética (Cosyntropin o Cortrosyn). En esta prueba se administran 250 mg de 124 ACTH y se determinan los valores basales de cortisol y a los 30 y 60 minutos posteriores a la

estimulación con ACTH. En sujetos normales este estímulo lleva a un incremento del cortisol sérico a valores mayores de 18 mg/dL (500 nmol/L). En aquellos pacientes con insuficiencia adrenal primaria, en quienes la corteza adrenal está estimulada al máximo por ACTH endógena, la administración exógena de esta hormona no provoca mayor incremento en el cortisol. La determinación de anticuerpos contra la corteza adrenal o contra 21hidroxilasa esta presente en el 80% de los enfermos con adrenalitis autoinmune de inicio reciente. La medición de estos anticuerpos es especialmente útil en pacientes con insuficiencia adrenal primaria aislada y sin historia familiar de enfermedad autoinmune 4.

En pacientes con insuficiencia adrenal secundaria la determinación de valores basales de ACTH y cortisol varían poco con respecto a los sujetos normales, sin embargo un cortisol menor de 3mg/dL indica insuficiencia adrenal, mientras que un valor mayor de 18mg/dL es consistente con un eje hipotálamohipófisisadrenal intacto. Debido a estas dificultades la mayoría de las veces necesitamos realizar pruebas dinámicas.

La prueba de hipoglucemia o prueba de toleracia a insulina es el “estándar de oro” en la evaluación de pacientes con sospecha de insuficiencia adrenal secundaria ya que la hipoglucemia es un estrés potente que resulta en una rápida activación del eje hipotálamohipófisisadrenal, similar a lo que ocurre en una cirugía o proceso infeccioso. Un eje intacto alcanza niveles de cortisol mayores de


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18mg/dL. Algunos expertos recomiendan utilizar un punto de corte más alto (> 20mg/dL) para aumentar la especificidad. La prueba de hipoglucemia está totalmente contraindicada en pacientes con convulsiones o arritmias cardíacas. Otra prueba dinámica útil es la prueba de metirapona, la cual se administra vía oral a 30mg/kg, máximo 3 gramos en la medianoche con una merienda y se obtienen valores de cortisol y 11desoxicortisol plasmático a las 8am de la mañana siguiente. La metirapona inhibe la 11bhidroxilasa adrenal, bloqueando la conversión de 11desoxycortisol a cortisol. Para asegurarnos de un bloqueo enzimático adecuado debemos determinar los niveles de cortisol a las 8am cuyos valores deben oscilar entre 27.5 mg/dL (menor de 5mg/dL en promedio) para obtener una adecuada estimulación a nivel pituitario. Una adecuada función adrenal se confirma por la determinación de niveles de 11desoxycortisol mayores de 7mg/dL, independientemente de los niveles de cortisol. Pero si los niveles de 11desoxicortisol son menores de 7mg/dL y el cortisol es bajo, confirmamos la presencia de insuficiencia adrenal. Si los niveles de 11desoxicortisol son menores de 7mg/dL pero los niveles de cortisol son mayores de 5mg/dL, la prueba es indeterminada. La prueba de metirapona es considerada como la prueba más sensible para detectar insuficiencia adrenal. La falta de disponibilidad de este fármaco en muchos países es la mayor limitante para la utilización de esta prueba 5.

Finalmente, ninguna de estas pruebas clasifica correctamente a todos los pacientes. La insuficiencia adrenal secundaria leve puede pasar inadvertida como un eje hipotálamohipófisisadrenal intacto. Incluso individuos sanos pueden no alcanzar los puntos de corte que definen una prueba como normal. Por eso, el juicio clínico es sumamente importante. Los síntomas persistentes como fatiga, mialgia u otros signos clínicos ameritan repetir nuevamente las pruebas.

Etiología

Antes de la introducción de una quimioterapia efectiva, la tuberculosis era la causa más común de insuficiencia adrenal primaria. Recientemente un análisis de 1240 pacientes con insuficiencia adrenal primaria de diferentes países europeos demostró que la forma autoinmune es la principal causa en 44.594% de todos los casos comparado con tuberculosis u otras causas que explican de un 033.3% de todos los casos 6. Las diversas etiologías de la enfermedad de Addison pueden agruparse en 3 categorías: disgenesia adrenal, destrucción adrenal y defectos en la es teroidogénes is . La hipoplasia adrenal congénita (HAC), las mutaciones del factor esteroidogénico 1 (SF1) y los defectos en ACTH (que resulta en una deficiencia aislada de g l u c o c o r t i c o i d e s ) p u e d e n llevar a disgenesia/hipoplasia adrenal . El s índrome pol i glandular autoinmune (SPA),

la adrenoleucodistrofia (ALD), la hemorragia adrenal por diversas causas, las metástasis, las infecciones y la amiloidosis pueden llevar a destrucción de la glándula adrenal. La hiperplasia adrenal congénita , los desórdenes mitocondriales, el síndrome de SmithLemliOpitz y las deficiencias enzimáticas en el metabolismo de colesterol pueden llevar a alteración en la esteroidogénesis. En cuanto a las principales causas de insuficiencia adrenal secundaria éstas incluyen: enfermedades de la pituitaria, cirugía o irradiación hipofisiaria, hipofisitis linfocítica, craneofaringioma, enfermedades infiltrativas a nivel central como sarcoidosis, histiocitosis, el síndrome de la silla turca vacía, el síndrome de Sheehan, el trauma cefálico, lesiones del tallo hipofisiario y sin lugar a dudas la causa más frecuente la suspensión de tratamiento con esteroides. 7

Tratamiento

El tratamiento de elección en pacientes con insuficiencia adrenal primaria es la sustitución adrenal con glucocorticoides y mineralocorticoides.

El reemplazo de glucocorticoides usualmente se divide en 2 ó 3 dosis al día, con la mitad a dos tercios de la dosis total administrada en la mañana para imitar la secreción fisiológica de cortisol. Estudios recientes indican que la producción diaria de cortisol varía entre 5mg/m2

y 10mg/m2, lo que equivale a la administración de hidrocortisona 1525 mg/d ó 2537.5mg de acetato de cortisona. El acetato


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de cortisona y la prednisona, contrario a la hidrocortisona y prednisolona, requiere de la conversión a cortisol por la enzima hepática 11bhidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1. La administración de hidrocortisona o acetato de cortisona alcanza un pico de concentración plasmática que varía entre individuos (2 horas), alcanzando concentraciones suprafisiológicas seguido por un descenso rápido a menos de 100nmol/L entre 57 horas posterior a su ingestión. No está claro si la administración de tres veces al día es mejor que dos. En general, si se utiliza un régimen de dos veces al día, la segunda dosis debe ser cerca de 68 horas después de la primera dosis . Los glucocorticoides de acción larga también son utilizados para el reemplazo, sin embargo, éstos resultan en una actividad glucocorticoidea muy alta en horas de la noche lo que resulta antifisiológico. La mejor forma de vigilar una adecuada sustitución adrenal es basada en hallazgos clínicos. La mejoría de los síntomas, la ausencia de hipotensión postural, la mejoría en la pigmentación de la piel o la no progresión de la misma y los niveles normales de sodio y potasio son parámetros clínicos sencillos de aplicar en la práctica clínica. No se recomienda la vigilancia con ACTH (invariablemente alto previo a la dosis del esteroide oral), cortisol urinario de 24 horas (muy variable) ni con cortisol sérico al azar. En cuanto a potencia es importante recordar que 20mg de hidrocortisona equivale a 0.05mg de fludrocortisona.

En cuanto al reemplazo de mineralocorticoides, este consiste en la administración de fludrocortisona 0.050.2mg al día sólo para pacientes con insuficiencia adrenal primaria.

El reemplazo con dehidroepiandrosterona tiene efectos positivos en el bienestar y el humor pero no existen preparaciones controladas y respaldadas por estudios grandes a largo plazo. Por ahora, debe reservarse para pacientes que a pesar de una adecuada sustitución con glucocorticoides y mineralocorticoides persisten con síntomas marcados. La dehidroepiandosterona se utiliza en una dosis matinal de 2550mg por día10.

El manejo de una crisis adrenal consiste en la administración de 100mg de hidrocortisona seguida de 100300mg cada 24 horas y una adecuada sustitución de solución salina fisiológica (puede requerir soluciones glucosadas por la presencia de hipoglucemia concomitante) . La mayoría de las crisis son debido a una reducción en la dosis de esteroides o a la falta de ajuste de la dosis de esteroides durante un estrés. Los pacientes deben agregar 510 mg de hidrocortisona a su régimen normal poco antes de una actividad física intensa. Un estrés más intenso como fiebre requiere doblar la dosis hasta resolver la causa. En caso de vómitos o diarrea los esteroides deben administrarse parenteralmente. Para cirugías mayores, trauma y enfermedades que requieren una unidad de cuidados intensivos los pacientes deben recibir 100150 mg de hidrocortisona en solución

glucosada al 5% en una infusión intravenosa las 24 horas.

En el caso de los pacientes con síndrome poliglandular autoinmune debemos sustituir y tratar cada uno de sus componentes de forma individual.

Caso clínico

Un adolescente, masculino, de 14 años de edad, procedente de Volcán, Chiriquí, se presenta al cuarto de urgencias con historia de 3 días de evolución caracterizado por dolor abdominal difuso, hiporexia, náuseas, vómitos y malestar general. Diez días previos a su ingreso presentó un cuadro gripal. Hace 3 años presentó un episodio similar (Glucosa 66, Sodio de 125 y Potasio 5.8) asociado a una neumonía con efusión pleural. El examen bacteriológico del líquido pleural confirmó una etiología bacteriana y los estudios para identificar bacilo alcohol ácido resistente fueron negativos. Desde entonces su madre ha notado incremento en la pigmentación de la piel, su predilección por comidas saladas, síntomas progresivos que incluyen hiporexia, astenia, adinamia y retraso en el crecimiento y desarrollo. Su madre es diabética y su padre es hipertenso. Al nacer pesó 3kg, tuvo apgar 9/9 y no tuvo problemas médicos relevantes antes de los 10 años de edad, excepto cuadros gripales a repetición.

A la exploración física PA en decúbito: 90/60, frecuencia cardíaca: 100 x´, frecuencia respiratoria: 18 x´, temperatura: 37.5ºC, peso: 29kg, talla: 1.43m.

Datos relevantes al examen físico: franca hiperpigmentación


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generalizada, máculas hipercrómicas en encías y en la lengua, pene de 5cm, testículos presentes en ambas bolsas escrotales, de 1 por 1.5 cm , ovalados, de consistencia aumentada (Tanner 1), escroto con piel discretamente rugosa (Tanner 2), vello axilar y púbico escaso, delgado (Tanner 2). Fig. 2.

El perfil hormonal basal mostró cortisol am de 148 ng/ml (60250) y cortisol 2 pm de 162ng/dL (40150), TSH 5.77 mU/mL (0.44.5), T4L de 0.97 ng/dL (0.581.64), FSH 21.1 mIU/mL (1.712), LH 13.65 mIU/mL (1.248.62), testosterona total de menos de 0.2ng/ml (310.6), prolactina 3.73 ng/ml (2.6

para confirmar el diagnóstico: una prueba de hipoglucemia o de tolerancia a insulina (0.1 u/k/d) y la estimulación con gonadotrofina coriónica humana (hCG) a1500 u/m2 SC que se muestran en la tabla 1 y 2. En la tomografía abdominal las glándulas suprarrenales mostraron una morfología normal. Además se demostró infiltración grasa del hígado. Un ultrasonido testicular mostró un testículo derecho con volumen de 2.2 ml y el izquierdo de 3.3 ml (normal en prepúber de 4 a 15 ml).

A pesar de no contar con estudios genéticos, inmunológicos ni marcadores específicos como la determinación de ácidos grasos de cadena larga, según la presentación clínica y el grupo etáreo al cual pertenece este enfermo, el caso parece corresponder con un síndrome poliglandular autoinmune tipo 2 (SPA2) con la presencia de 3 componentes: insuficiencia adrenal primaria, hipogonadismo hipergonadotrófico e hipotiroidismo primario.

Discusión

En el caso presentado, la edad y el sexo del paciente nos ponen retos adicionales ya que de acuerdo al grupo etáreo y sexo debemos tomar en cuenta diferentes etiologías. Este paciente nos enseña la presentación clásica de un paciente con crisis adrenal por insuficiencia adrenal primaria. En niños de 2 a 14 años la principal causa de insuficiencia adrenal primaria es la adrenalitis autoinmune. En nuestro paciente la presencia de hipogonadismo hipergonadotrófico e hipotiroi

Figura 2. Hiperpigmentaciónde la piel ymucosas enpaciente con insuficienciaadrenal primaria.

Tabla 1. Prueba de hipoglucemia

Tiempo (min) glucosa (mg/dL) cortisol (ng/mL) ACTH (pg/mL)

0 78 90.68 1815 15 26 87.93 30 29 80.95 45 52 82.26 2225 60 73 77.11 75 90 78.86 90 98 74.22 120 110 66.75 ACTH basal 45min luego de hipoglucemia

Tabla 2. Prueba de estimulación gonadal con HCG

Tiempo Testosterona Estradiol FSH LH días ng/ml pg/ml UI/mL UI/mL

1 1.82 < 9 27.13 7.28 3 3.23 < 9 13.31 0.48 6 2.86 < 9 7.32 0.08

El día 1 y 3 se aplicó HCG sc.

13.1). Los estudios inmunológicos como C3, C4, ANA, antiDNA fueron normales. Las pruebas de función hepática se normalizaron a las 48 horas.

En esta hospitalización se hicieron dos pruebas dinámicas

En sus laboratorios de ingreso mostraba: hemoglobina 12.8 g/dL, hematocrito 38.5 g/dL, glucosa de 41mg/dL, sodio de 120 mmol/L, potasio de 5.6 mmol/L, AST 130, ALT 55, fosfatasa alcalina 221 y bilirrubina total de 2.2 mg/dL.


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dismo pr imar io (TSH 12 .7 luego de 3 meses de sustitución adecuada con prednisolona y fludocortisona) sugiere un nexo común, autoinmunidad. En una serie de pacientes italianos con insuficiencia adrenal y síndromes poliendocrinos, Betterle8 demostró que el SPA tipo 2 se caracteriza por la presencia de enfermedad de Addison autoinmune en un 100% de los pacientes en asociación con enfermedad tiroidea autoinmune en un 6982% (síndrome de Schmidt) y/o diabetes mellitus tipo 1 en un 3052% (síndrome de Carpenter). Recientemente, Dittmar9 revisó su extensa experiencia personal de 360 pacientes con SPA2 en Alemania llegando a la conclusión de que la principal asociación en SPA2 es diabetes mellitus (61%) con enfermedad tiroidea autoinmune (33%) e insuficiencia adrenal (33%). El SPA2 ocurre en muchas generaciones de la misma familia con un patrón de herencia autosómica dominante, con penetrancia incompleta. Al inicio de la enfermedad casi el 100% de los individuos son positivos para anticuerpos contra corteza suprarrenal y/o 21hidroxilasa. Otras enfermedades autoinmunes que forman parte de este síndrome son: el hipogonadismo hipergonadotrófico ( 49%), vitiligo (4.511%), alopecia (14%), hepatitis crónica (4%), gastritis atrófica con o sin anemia perniciosa e hipofisitis. En niños y adolescentes con insuficiencia adrenal primaria aislada sin evidencia de adrenalitis autoinmune deben medirse las concentraciones séricas de ácidos grasos de cadena muy larga (≥24 carbonos) para

excluir adrenoleucodistrofia o adrenomieloneuropatía. La adrenoleucodistrofia se debe a una mutación en el gen ABCD1 ubicado en el cromosoma X que codifica una proteína de la membrana de los peroxisomas (proteína de la adrenoleucodistrofia) la cual pertenece a la superfamilia de transportadores de cajón de unión a ATP (en inglés ATPbinding cassette). Esto lleva a un defecto en la boxidación de ácidos grasos lo que resulta en insuficiencia adrenal y una desmielinización progresiva dentro del sistema nervioso central. Existen tres formas de la enfermedad: la adrenoleucodistrofia cerebral (50%) que se presenta muy temprano en la niñez y es de progresión rápida, la adrenomieloneuropatía (35%) que se presenta en la edad adulta temprana y es de progresión lenta con restricción de la desmielinización a médula espinal y nervios periféricos y la insuficiencia adrenal aislada (15%). Las enfermedades infecciosas, como la tuberculosis principalmente en países latinoamericanos, las micosis como histoplasmosis y coccidioidomicosis y otros procesos virales como citomegalovirus en pacientes con SIDA también llevan a destrucción adrenal. La hemorragia adrenal por meningococcemias (síndrome de WaterhouseFreiderickson), pseudomona aeruginosa, sepsis neonatal en pequeños para la edad gestacional y en síndrome antifosfolípido también conlleva a destrucción adrenal. Otras entidades a ser tomadas en consideración en este paciente son aquellas que llevan a disgenesia

o hipoplasia adrenal (defectos en el gen SF1, DAX1, receptor de ACTH), sin embargo éstas usualmente se presentan muy temprano en la vida, antes de los 2 años de edad y pueden cursar con hipoplasia adrenal, contrario al inicio de enfermedad de nuestro caso clínico (89 años de edad) y a la morfología normal de sus glándulas adrenales en la tomografía computada. Actualmente reconocemos el papel clave que juegan estos genes de receptores nucleares en el desarrollo de la corteza adrenal, ovarios, testículos, hipotálamo y adenohipófisis. En el caso de los defectos del gen SF1 los varones pueden nacer con pseudohermafroditismo; los casos de hipoplasia adrenal congénita pueden presentarse en 4 formas: hipoplasia hipofisiaria aislada, una forma autosómica recesiva con una glándula adrenal en miniatura, la forma citomegálica asociada a hipogonadismo hipogonadotrófico y la forma asociada a deficiencia de glicerol kinasa. La forma citomegálica ligada al X se produce por mutación del gen DAX1 que se caracteriza por insuficiencia adrenal con o sin hipogonadismo hipogonadotrófico. La deficiencia de glucocorticoides aislada, un desorden autosómico recesivo, y el síndrome de Allgrove (triple A), caracterizado por resistencia a ACTH, acalasia y alacrimia, son poco probables en este paciente por la ausencia de estas manifestaciones. Por último, los defectos de esteroidogénesis como la forma clásica del bloqueo de 21 hidroxilasa pueden llevar a insuficiencia adrenal, lo mismo


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que los defectos en el DNA mitocondrial (síndrome de KearnsSayre), defectos en el metabolismo de colesterol y diferentes fármacos que interfieren en la biosíntesis de cortisol (aminoglutetimida, etomidato, ketoconazol, metirapona, suramin) o aceleran su metabolismo (fenitoína, barbitúricos y rifampicina).

El estudio de un paciente con sospecha de insuficiencia adrenal, primaria o secundaria, no debe limitarse a su confirmación sino también a la demostración de su etiología.

Referencias

1. Addison T 1855: On the constitucional and local effects of disease of the suprarrenal capsules. In a collection of the published writing of the late Thomas Addison, M.D., physician to Guy´s hospital. New Sydenham society 1868.

Reprinted in Medical Classics 1937;2:244293.

2. Arit W, Allolio B: Adrenal insufficiency. Lancet 2003;361: 18811893.

3. Oelkers W, Diederich S, Bahr V: Diagnosis and therapy surveillance in Addison´s disease: rapid adrenocorticotropin (ACTH) test and measurement of pasma ACTH, renin activity, and aldosterone. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:259264.

4. Oelkers W: Adrenal insufficiency. N Engl J Med 1996;335: 12061212.

5. Grinspoon SK, Biller BM: laboratory assessment of adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 1994;79:923931.

6. Söderbergh A, Winqvist O, Norheim I, et al: Adrenal autoantibodies and organspecific autoinmunity in Addison disease. Clin Endo-

crinol (Oxf) 1996;45:453460.7. Ten S, New M, Maclaren N:

Addison´s disease 2001. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:29092922.

8. Betterle C, Dal Pra C, Mantero F, et al: Autoinmune adrenal insufficiency and autoimmune polyendocrine syndromes: autoantibodies, autoantigens, and their applicability in diagnosis and disease prediction. Endocrine Reviews 2002;23: 327364.

9. Di t tmar M, Kaha ly GJ : Extensive personal experience. Polyglandular autoimmune syndromes: immunogenetics and longterm followup. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:29832992.

10. C r o w n A , L i g h t m a n S : why is the management of glucocorticoid deficiency still controversial: a review of the literature. Clinical Endocrinology 2005;63:483492.

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Casos ClínicosSíndrome de Marfan ¿Una nueva mutación genética? Cossio et al


Síndrome de Marfan ¿Una nueva mutación genética?

Dra. Gladys Cossio de Gurrola* Dra. Aneth Samudio de Correa**

*Pediatra Genetista. Departamento de Genética. Hospital del Niño, Panamá.**Pediatra. Estudiante del curso de Postgrado en Genética Médica. Departamento de Genética. Hospital del Niño, Panamá.

Resumen

El síndrome de Marfan es un trastorno hereditario del tejido conectivo causado por mutaciones en el gen de la Fibrilina1(FBN1) localizado en el cromosoma 15q1521, este gen codifica la proteína fibrilina de 350 KD constitutiva de la túnica media aórtica, zonuelas filiares, periostio y piel. Se transmite con un patrón de herencia autosómico dominante y se estima que el 25 por ciento de los casos de Marfan se deben a una mutación espontánea al momento de la concepción. Característicamente los pacientes afectados presentan clínica en donde la talla y la excesiva longitud de las extremidades y dedos se asocian con anormalidad de los sistemas cardiovascular, esquelético y ocular. El síndrome de Marfan afecta tanto a hombres como a mujeres y niños; además, se ha encontrado en personas de todas las razas y orígenes étnicos. Se estima que alrededor de una de cada 5,000 personas padece de este síndrome en los Estados Unidos. Presentamos el caso de un preescolar de 5 años de edad con diagnóstico de Síndrome de Marfan atendido en la consulta de genética desde los 10 meses con antecedente familiar de Síndrome de Marfan y fenotipo caracterizado por dolicostenomelia, pectus carinatum, subluxación del cristalino, dilatación aórtica, Signos de Walker Murdoch y Steinberg positivos y confirmación de una mutación en el gen FBN1 mediante análisis molecular del ADN realizado en el Laboratorio de genétique moléculaire & chromosomique del CUH Montpellier Centre Hospitalier Universitaire en Francia. Objetivo: Presentamos este caso por ser el primer paciente panameño con Síndrome de Marfan en el cual se documenta una mutación en el gen FBN1 que aparentemente no ha sido descrita anteriormente. Palabras claves: Habitus longilíneo, subluxación del cristalino, dilatación aórtica.

Introducción

El síndrome de Marfan es un trastorno hereditario del tejido conectivo causado por las mutaciones en el gen de la Fibrilina 1 localizado en el cromosoma 15q1521, este gen codifica la proteína fibrilina de 350 KD constitutiva de la túnica media aórtica, zonuelas filiares, periostio y piel. Se transmite con un patrón de herencia autosómico dominante y se estima que el 25 por ciento de los casos de Marfan se deben a una mutación espontánea al momento

de la concepción.1, 3

Los síntomas de este síndrome pueden ser leves o graves, y pueden estar presentes desde el nacimiento o aparecer durante la edad adulta. Se estima que alrededor de 1 de cada 5,000 a 1/10,000 personas padece de este síndrome en los Estados Unidos. Suele afectar tanto a hombres como a mujeres y niños; además, se ha encontrado en personas de todos los grupos étnicos.1, 2

El S índrome de Marfan se considera una enfermedad pleiotrópica con gran variabilidad

en su presentación clínica inter e intrafamiliar, el diagnóstico se realiza sobre bases predominantemente clínicas ya que el Síndrome carece de hallazgos patognomónicos. Debido a su variabilidad clínica el médico sustenta el diagnóstico con una combinación de manifestaciones clínicas y radiológicas. Es por eso que se han desarrollado diferentes criterios de diagnóstico, como el de Beighton, pero el más reciente y aceptado es el de Ghent el cual contempla 4 criterios clínicos y uno genético. El diagnóstico de un

Síndrome de Marfan ¿Una nueva mutación genética? Pediátr Panamá 2007,36(1)41-46. Cosio et al

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caso índice se realiza al cumplir un criterio mayor en dos sistemas (Ej. cardiovascular y musculoesquelético) e involucrando un tercer sistema (ocular).1, 7, 8, 10

En el sistema músculoesquelético la estatura suele estar por arriba del percentil 95, los brazos son desproporcionadamente largos en relación con el tronco, hay aracnodactilia y protrusión acetabular. El cráneo suele ser dolicocefálico, la fascies se caracteriza por presentar fisuras palpebrales antimongoloide, enoftalmos, hipoplasia malar y retrognatia. El 60% de los pacientes cursan con subluxación del cristalino por lo general bilateral. Otras características son la escoliosis, el pectus excavatun o carinatum, paladar ojival, laxitud ligamentaria (aunque ocasionalmente hay extensión articular limitada).1

Las anormalidades cardiovasculares estructurales se presentan en la mayoría de los pacientes. La dilatación de la raíz de la Aorta e insuficiencia y disección aórtica predominan en los adultos, mientras que en los niños las manifestaciones más comunes son el prolapso y la insuficiencia de la válvula mitral. Otras alteraciones incluyen la dilatación o disección de la arteria Aorta torácica o abdominal, la dilatación de la arteria pulmonar y calcificación del anillo mitral.2, 4, 6

En el pasado las complicaciones cardiovasculares reducían la expectativa de vida en un 3040% principalmente por insuficiencia cardiaca, disección y ruptura aórtica, infarto del miocardio, arritmias ventriculares, y endocarditis. Actualmente la supervivencia

para una persona que padece la enfermedad prácticamente se ha duplicado en los últimos 25 años debido a los avances en el diagnóstico, la evaluación y el tratamiento de las anomalías de los órganos asociadas con el síndrome de Marfan.4, 6

Los pacientes con Síndrome de Marfan están predispuestos a presentar ectasia dural debido a un agrandamiento de la duramadre, membrana que está consti tuída principalmente por tejido conectivo. En el 99% de lo casos la ectasia dural ocurre en la parte baja de la médula espinal porque se acumula la presión del líquido cefalorraquídeo en esta área al estar en posición supina el afectado; sin embargo, en algunos casos más raros puede ocurrir en el cuello o en la espalda. La sintomatología puede variar desde dolor en la parte baja de la espalda, dolor abdominal, dolores de cabeza y de piernas y también puede presentarse adormecimiento de las piernas. 9

Aunque el diagnóstico es esencialmente clínico algunos estudios de gabinete como la evaluación oftalmológica con la lámpara de hendidura, la ecocardiografía, el holter, la radiografía convencional, la resonancia magnética y el CAT ayudan a confirmar el diagnóstico clínico. La detección de mutaciones en el gen de la fibrilina 1 contribuye como criterio diagnóstico, pero su búsqueda no se realiza de manera rutinaria.3, 7

El diagnóstico diferencial debe realizarse con otras enfermedades hereditarias del colágeno como la homocistinuria que tiene manifestaciones esqueléticas

similares, pero la prueba de nutroprusiato urinario es positiva. En el síndrome de hipermovilidad articular benigno el cristalino y el corazón son normales. La aracnodactilia contractural congénita comparte las manifestaciones esqueléticas pero los ojos y la Aorta son normales. En el prolapso de la válvula mitral familiar existe escoliosis y las deformidades torácicas, pero los ojos y la raíz aórtica son normales. En el Síndrome de Ehlers Danlos I, II, III, los defectos valvulares pueden estar presentes, pero la laxitud articular es más grave y las proporciones esqueléticas son normales. 3

Los pacientes con Síndrome de Marfan deben ser manejados por un equipo multidisciplinario que incluya la realización de revisiones oftalmológicas y ortopédicas anuales, intervención quirúrgica cuando la escoliosis excede los 45 grados, cuidado cardiovascular tomando en consideración la realización de un electrocardiograma y ecocardiograma anual hasta que la raíz aórtica exceda de 45 mm, después de esto debe ser más frecuente. Considerar profiláctico el tratamiento con Bbloqueadores en cualquier paciente con Síndrome de Marfan y dilatación de la raíz aórtica, ya que esto puede disminuir su progresión especialmente en aquellos pacientes con un diámetro aórtico de 40 mm. También hay que tomar en cuenta que cuando la dilatación aórtica en niños alcanza los 50mm se debe realizar cirugía profiláctica con reemplazo de la aorta ascendente y válvula aórtica.4, 6


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El historial genético es importante para las personas que padecen el síndrome de Marfan que están planeando formar una familia ya que si uno de los progenitores tiene el trastorno, existe un 50 por ciento de probabilidades, con cada embarazo, de que un hijo también presente el síndrome. Además, es importante recalcar que las mujeres con el síndrome de Marfan que se embarazan deben ser manejadas como pacientes de alto riesgo ya que arriesgan su salud de manera significativa durante el embarazo, debido al esfuerzo adicional que la gestación representa para el corazón. Es por eso que algunos especialistas en cardiología recomiendan a las mujeres con Síndrome de Marfan no embarazarse para reducir el riesgo de daño a la Aorta.6

Caso clínico

Se trata de un preescolar de 5 años de edad, masculino, que acude a la consulta externa de genética a los 10 meses por sospecha clínica de Síndrome de Marfan. Primer producto de madre de 29 años G1P0C0A0 con diagnóstico de Síndrome de Marfan. (Fig 1) Embarazo a término, aparentemente normoevolutivo, parto vía cesárea programada. Sin complicaciones, con peso de 2.4 Kg y talla de 52cm.

Consanguinidad: negada.Antecedentes heredofami-

liares: Madre con diagnóstico clínico de Síndrome de Marfan cursando actualmente con insuficiencia mitral y aórtica.

Antecedentes personales pa-tológicos: Herniorrafia izquierda: 2 años, miringotomía bilateral, más

colocación de tubos ventilatorios por otitis media serosa a los 5 años de edad.

Desarrol lo psicomotor : Normal

Examen Físico:

I

II

III

MMaarrffaann

5 7 8 4

1 2 4 3 5

3 2 1

Figura 1

Somatometría: Peso: 19.6KG / Talla: 123 cm / Brazada: 133.5 cm / PC: 54 cm

Brazada mayor que la talla: 10.5 cm

Signos positivos al examen físico: Cráneo: Dolicocefálico, fascies: alargada con ligera prominencia de la frente, (fig 2). Habitus longilíneo, extremidades largas y delgadas, brazada mayor que la talla (fig 3) aracnodactilia (fig 4), pie plano bilateral, pectus carinatun y escolisosis, signo de Walker Murdoch positivo (fig 5)

Figura 2

Figura 3


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al igual que la maniobra de Steinberg (Fig 6).

Estudios de laboratorio y gabinete: Electroforesis de hemoglobina: AA, Radiografía de Cráneo: Normal, Tamizaje metabólico: Negativo, Cromatografía en capa fina de orina: Normal. Radiografía de columna

vertebral reportada con escoliosis y escanograma de miembros inferiores con acortamiento de 1.1cm del miembro izquierdo con respecto al derecho.

Reporte del estudio molecular: Identificación de una mutación en el exón 33 del gen FBN1 en c.4 100 GA (p Cyst 1367 Tyr)

Evaluaciones médicas:

La evaluación cardiaca a los 2 años de edad reveló dilatación aórtica asintomática, oftalmología reportó subluxación de cristalino en ojo derecho e Iridodonesis en ambos ojos también a los dos años de edad, a esa misma edad ortopedia avaló la impresión diagnóstica de Pie plano valgo flexible bilateral y a los 3 años escoliosis torácica inferior leve.

Discusión

Es importante destacar que en nuestro paciente la sospecha diagnóstica de síndrome de Marfan se realizó precozmente a los 10 meses de edad, esto nos permitió implementar el seguimiento y manejo multidisciplinario cuyo objetivo principal estaba encaminado a la realización de evaluación cardiológica anual con ecocardiograma y electrocardiograma, examen ocular periódico para la detección de subluxación de cristalino, errores de refracción e iridodonesis y monitorización del sistema esquelético para hallar anomalías como escoliosis que pueden observarse en la niñez o en la adolescencia, ajustes en el estilo de vida para reducir el riesgo de

daño a la Aorta evitando deportes de contacto o ejercicio de mucho esfuerzo físico y la utilización profiláctica de antibióticos antes de procedimientos dentales para reducir la posibilidad de desarrollar una infección cardiaca.

Para el diagnóstico de nuestro pacientito utilizamos los criterios de Ghent, encontrando los siguientes criterios mayores. En el sistema esquelético: pectus carinatum, relación brazada / talla mayor de 1.5cm y signos de Walter Murdoch y Steinberg positivo. En cuanto al criterio de historia familiar genética tenemos primer grado de consanguinidad entre madre e hijo y la presencia de la mutación en el gen FBN1; también encontramos otros criterios mayores como la subluxación del cristalino en el sistema ocular y la dilatación de la Aorta ascendente en el sistema cardiovascular. Además de los criterios mayores antes mencionados el niño tenía los siguientes criterios menores: en el sistema esquelético la hipermovilidad articular y paladar ojival, en la fascies (dolicocefalia, hipoplasia malar, retrognatia, y fisuras palpebrales antimongoloide). De manera que toda esta evidencia nos permitió confirmar el diagnóstico de Síndrome de Marfan

El resultado de la mutación del gen FBN1 en la madre es clara evidencia del patrón de transmisión autosómico dominante de esta enfermedad del tejido conectivo por parte de la madre hacia al hijo.

Finalmente, queremos hacer énfasis en que la mutación encontrada en el gen FBN1 de nuestro pacientito y su madre, no

Figura 4

Figura 5

Figura 6


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al igual que la maniobra de Steinberg (Fig 6).

Estudios de laboratorio y gabinete: Electroforesis de hemoglobina: AA, Radiografía de Cráneo: Normal, Tamizaje metabólico: Negativo, Cromatografía en capa fina de orina: Normal. Radiografía de columna

vertebral reportada con escoliosis y escanograma de miembros inferiores con acortamiento de 1.1cm del miembro izquierdo con respecto al derecho.

Reporte del estudio molecular: Identificación de una mutación en el exón 33 del gen FBN1 en c.4 100 GA (p Cyst 1367 Tyr)

Evaluaciones médicas:

La evaluación cardiaca a los 2 años de edad reveló dilatación aórtica asintomática, oftalmología reportó subluxación de cristalino en ojo derecho e Iridodonesis en ambos ojos también a los dos años de edad, a esa misma edad ortopedia avaló la impresión diagnóstica de Pie plano valgo flexible bilateral y a los 3 años escoliosis torácica inferior leve.

Discusión

Es importante destacar que en nuestro paciente la sospecha diagnóstica de síndrome de Marfan se realizó precozmente a los 10 meses de edad, esto nos permitió implementar el seguimiento y manejo multidisciplinario cuyo objetivo principal estaba encaminado a la realización de evaluación cardiológica anual con ecocardiograma y electrocardiograma, examen ocular periódico para la detección de subluxación de cristalino, errores de refracción e iridodonesis y monitorización del sistema esquelético para hallar anomalías como escoliosis que pueden observarse en la niñez o en la adolescencia, ajustes en el estilo de vida para reducir el riesgo de

daño a la Aorta evitando deportes de contacto o ejercicio de mucho esfuerzo físico y la utilización profiláctica de antibióticos antes de procedimientos dentales para reducir la posibilidad de desarrollar una infección cardiaca.

Para el diagnóstico de nuestro pacientito utilizamos los criterios de Ghent, encontrando los siguientes criterios mayores. En el sistema esquelético: pectus carinatum, relación brazada / talla mayor de 1.5cm y signos de Walter Murdoch y Steinberg positivo. En cuanto al criterio de historia familiar genética tenemos primer grado de consanguinidad entre madre e hijo y la presencia de la mutación en el gen FBN1; también encontramos otros criterios mayores como la subluxación del cristalino en el sistema ocular y la dilatación de la Aorta ascendente en el sistema cardiovascular. Además de los criterios mayores antes mencionados el niño tenía los siguientes criterios menores: en el sistema esquelético la hipermovilidad articular y paladar ojival, en la fascies (dolicocefalia, hipoplasia malar, retrognatia, y fisuras palpebrales antimongoloide). De manera que toda esta evidencia nos permitió confirmar el diagnóstico de Síndrome de Marfan

El resultado de la mutación del gen FBN1 en la madre es clara evidencia del patrón de transmisión autosómico dominante de esta enfermedad del tejido conectivo por parte de la madre hacia al hijo.

Finalmente, queremos hacer énfasis en que la mutación encontrada en el gen FBN1 de nuestro pacientito y su madre, no

Figura 4

Figura 5

Figura 6


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está descrita en la base de datos UMDLSDB del gen FBN1 por lo cual los expertos franceses que la encontraron contemplan la posibilidad de que se trate de una nueva mutación en este gen que aún no haya sido descrita a nivel mundial.

Agradecimiento

A la Dra. Mireille Claustres y Dr. Phillippe Khau Van Kien (experto en Síndrome de Marfan) del laboratorio de Genética Molecular y Cromosomopatía del MONTPELLIER CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITARE por apoyarnos con el estudio de gen FBN1 en el niño y su madre. También agradecemos a la madre del pacientito por otorgar su consentimiento por escrito no sólo para el estudio genético sino para la publicación de este artículo.

Referencias

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2. A m e r i c a n A c a d e m y o f Pediatrics Committee on Genetics. Health supervision for children with Marfan syndrome. Pediatrics 1996; 98(5):978982

3. Pyeritz, R.E., The Marfan syndrome. Annual Review of Medicine 2000; 51:481510

4. Gott, V.L., et al. Replacement of the aortic root in patients with Marfan’s syndrome. New England Journal of Medicine 1999;340(17):13071313

5. Marini JC: Heritable connective tissue disorders. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, et al. Editores. Rheumatology. 3rd Ed. Philadelphia, PA, USA. Mosby, 2003: p. 216171.

6. Dean JCS: Management of Marfan syndrome. Heart 2002; 88: 97103.

7. Pineda C, Gurza A, Rodríguez MA, et al: Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome. A clinicalRadiographic Essay. J Clin Rheumatol 1998; 4: 27886.

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9. Pineda C, Zenteno M, FernándezTapia S, MartínezLavín M: Dural ectasia in the Marfan syndrome: Its recognition by conventional radiography. Arthritis Rheum 1993; 36 (Suppl S117).

10. De Paepe A, Devereux RB, Dietz HC, Hennekan RCM, Pyeritz RE: Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome. Am J Med Genet 1996; 62: 41726.

Pediátr Panamá 2007,36(1)VI-VIII.

Premio NestléBases para el Concurso Anual al Mejor Trabajo Científicopresentado en el Congreso Anual de la Sociedad Panameña de PediatríaInstituido en 1970

VI

El Concurso Anual de Investigación, Premio Nestlé, es instituido con 2 fines primordiales: (1) estimular la investigación clínica y básica en pediatría; y, (2) reconocer y acuerpar los objetivos y fines pedagógicos de la Sociedad Panameña de Pediatría, a través de incentivos a su membresía. Al concurso se participa por gestión escrita del(los) interesado(s), con trabajo(s) presentado(s) dentro de la actividad científica del Congreso Anual de la Sociedad Panameña de Pediatría. Las siguientes son las bases para tal concurso:

1. Autor Responsable El primer autor que firma el trabajo o autor principal es el autor responsable. A los otros autores si los hay se les llama coautores. El autor responsable tiene que ser miembro actual y, por tanto, estar a paz y salvo con la Sociedad Panameña de Pediatría en todas y cada una de sus obligaciones.

2. Carácter Inédito Solamente pueden someterse al escrutinio del Concurso trabajo(s) inédito(s), es decir, que no se haya(n) presentado ni total ni parcialmente en ningún otro

concurso, acto científico o para consideración de publicación; como que no hayan sido publicados en ningún otro lugar o idioma. Este carácter inédito tiene que consignarse por escrito.

3. Tipo y Presentación de Trabajo(s)

Sólo se aceptarán trabajos de investigación clínica cuya metodología y población no riñan con los principios éticos que preservan y aseguran la integridad física, mental y emocional de los individuos; experimentos de laboratorio cuyos resultados podrán aplicarse a los humanos para su beneficio; y trabajos epidemiológicos y estadísticos que arrojen información nueva y cuya aplicación redundará en ventajas para la salud. Los investigadores deben ceñirse a las recomendaciones para llevar a cabo la investigación clínica, delineadas en la Declaración de Helsinki, y publicada en el Órgano Científico Oficial de la Sociedad Panameña de Pediatría. Revisiones bibliográficas, Presentación de Casos Clínicos, Documentos Históricos y/o Ensayos no se aceptarán para concursar.

La estructura de la presentación del trabajo debe cumplir con las recomendaciones y requisitos enunciados en las Direcciones Para Autores que se publica en el Órgano Científico Oficial de la Sociedad Panameña de Pediatría. Todo trabajo debe entregarse con 3 copias y a doble espacio. Para trabajos enviados en discos suaves (“floppy”) no se requieren copias y el tamaño del disco debe ser de 3.5” (pulgadas) y debe estar identificado con la siguiente información: Apellido del autor principal, nombre del trabajo, tipo de programa usado (DOS, Windows, Macintosh) y elementos o secciones incluidos. Es recomendable que envíe su manuscrito en el programa Microsoft Word.

4. Solicitud para Concursar La solicitud para concursar debe ser dirigida y entregada al Comité Científico de la Sociedad Panameña de Pediatría a más tardar 8 días antes del primer día del Congreso Anual, donde se presentará el trabajo formalmente. Trabajos con sus solicitudes entregados después de esa fecha se podrán presentar en el evento científico anual pero no podrán participar del Premio Nestlé.

Todo investigador o grupo de investigadores, debe adjuntar a su(s) trabajo(s) una carta en donde, (1) señale claramente su deseo de participar para el premio Nestlé: (2) reafirme que el autor principal o responsable del trabajo es el enunciado como primer autor en el original del trabajo escrito; (3) certifique que ha seguido con fidelidad todas las reglamentaciones para el diseño y consecución de su investigación e incluya cualquier documento que sea necesario para probarlo; (4) ceda al Comité Editorial de la Sociedad los derechos para su publicación en el Órgano Científico Oficial.

La carta de solicitud para concursar por el Premio Nestlé debe estar firmada por todos y cada uno de los autores del trabajo respectivo.

5. Integración del JuradoEl jurado del Concurso para

el Premio Nestlé es sugerido anualmente por el Comité Científico y nombrado por la Junta Directiva. Estará integrado por tres (3) pediatras con experiencia en este tipo de certámenes, que pertenezca cada uno a diferentes instituciones médicas o universitarias y que no tengan vínculos familiares o de consanguinidad en primer grado con ninguno de los participantes, sean estos o no autores responsables. Los jurados no pueden participar en el concurso y tienen que

certificar por escrito al Comité Científico, que no tienen ni han tenido participación alguna en el diseño y consecución de los trabajos presentados, una vez se haya cerrado el período de inscripciones al concurso. El no cumplimiento de estos requisitos invalida o anula al jurado comprometido y al (los) trabajo(s) presentado(s) a concurso. Los jurados deben haberse confirmado por lo menos 15 días antes del primer día del Congreso Anual donde se presentarán los trabajos que concursan.

6. Calificación de los TrabajosLos trabajos en concurso son calificados así:

Aspecto puntaje máximo

• Presentación

• Nitidez, claridad y aseo 5

• Cumple con la estructura sugerida 5

Resumen, Introducción, Material y Métodos, Resultados, Discusión y Referencias y presenta el significado de terminología no usual, abreviaturas y símbolos.

• Contenido 10

• Expresado en forma concisa y precisa en un Resumen no mayor de 250 palabras y que (5) permita identificar la esencia del estudio tanto en su diseño como en sus resultados.

• La Introducción permite al lector entrar a los (5) detalles

del estudio con una idea clara de por qué o en base a qué información conocida se involucra(n) el(los) investigador(es) en este trabajo.

• Diseño 30

• Apropiada colección de datos en estudios retrospectivos y planeamiento para los prospectivos con descripción de todos los sujetos estudiados, identificación de la metodología usada y aparatos o procedimientos específicos, utilización adecuada de las estadísticas.

• Resultados 15

• Se presentan tal como se dan, sin comentarios sobre su relación con estudios ajenos; no los repite en tablas o figuras y presenta éstas por separado y apropiadamente identificadas.

• Discusión o Conclusiones 30

• Es fiel a los resultados y se reduce sólo a ellos sin adoptar las conclusiones de otros. Explica, con suficientes elementos, sus resultados y señala áreas de conflicto cuando las hay. Relaciona los resultados con las premisas del estudio enunciadas en los objetivos aunque éstas no se cumplan como se esperaba (resultados negativos) y lo señala con claridad.

• Referencias 5

• Se presentan como lo sugiere la Reglamentación para las


VII

publi caciones establecida por el Comité Editorial y en la secuencia como se citan. Las citas son recientes (últimos 8 años) o esenciales (trabajos clásicos o determinantes) y no se abusa de ellas.

7. El Fallo del Jurado. Los trabajos serán calificados en base a un cuestionario preestablecido y serán ganadores de los premios los tres trabajos que obtengan el puntaje mas alto. El fallo del jurado será dado a conocer en un plazo no mayor de 30 días, a partir del último día del Congreso donde los trabajos fueron presentados. Este fallo será definitivo e inapelable. Ningún organismo de la Sociedad Panameña de Pediatría o del patrocinador la Compañía Nestlé podrá alterar el fallo, ni parcial ni totalmente. El fallo del jurado se considera acatado por la Sociedad Panameña de Pediatría y la Nestlé en el mismo momento en que la notificación por escrito a la Junta Directiva de la Sociedad Panameña de Pediatría es recibida por el presidente de este organismo administrativo, quien lo notificará también por escrito a las autoridades de la Compañía Nestlé. Los trabajos serán publicados por el Órgano Científico Oficial de la Sociedad Panameña de Pediatría con todos los derechos de propiedad y no podrán ser reproducidos sin previa autori

zación del Comité Editorial. Aquellos que han sido premiados se publicarán con el distintivo “Premio Nestlé”.

8. Clasificación y Monto de los PremiosEl puntaje que clasificará el

orden de premiación del Concurso se basa en un patrón que se describe en el numeral 9. Para los 3 primeros y únicos premios se requiere acumular entre 71 y 100 puntos.

El Premio Nestlé consiste de 3 premios, cuya compensación monetaria se indica a continuación:

• PRIMERO: con un puntaje m í n i m o d e 9 1 p u n t o s US$1,750.00

• SEGUNDO: con un puntaje m í n i m o d e 8 1 p u n t o s US$750.00

• TERCERO: con un puntaje m í n i m o d e 7 1 p u n t o s US$450.00

El monto de los premios es y

será una decisión de la compañía patrocinadora del Concurso.

Los premios se darán de mayores puntajes a menores puntajes, siempre y cuando estén por encima de los 70 puntos, pero para las diferentes 3 categorías deben reunir un puntaje mínimo –como se señala arriba de otra forma se declarará desierto ese

premio. Si ningún trabajo alcanza los 91 puntos, el premio PRIMERO se declarará desierto. Si ninguno llegara a acumular 81 puntos, entonces se declararán desiertos los premios PRIMERO Y SEGUNDO. Si la máxima calificación de los trabajos presentados no alcanzara los 71 puntos, el concurso se declarará desierto.

Cuando exista empate en la puntuación que merece premios, el jurado optará un mecanismo para concederlo(s) en forma unitaria.

Todo trabajo que logre más de 90 puntos y no sea premiado tendrá una Mención Honorífica.

9. Fecha de entrega de los premiosLos premios se entregarán en

una ceremonia solemne organizada y dirigida por el patrocinador del concurso, la Compañía de Alimentos Nestlé. La fecha de tal evento es determinada por la Nestlé y deberá ser dentro de los primeros 6 meses de realizada la escogencia de los premiados.

El premio monetario se girará en un cheque a nombre del autor responsable. Tanto el autor responsable como los coautores recibirán una certificación o diploma acreditando su autoría y reconociendo sus méritos.

(Revisado y aprobado en reunión de Junta Directiva el 11 de marzo de 1997).


VIII

Pediátr Panamá 2007,36(1)IX-X.

Premio Wyeth-AyerstBases para el Concurso Anual al Mejor Caso Clínicopresentado en el Congreso Anual de la Sociedad Panameña de PediatríaInstituido en 1994

IX

El Premio WyethAyerst, otorgado al mejor caso clínico presentado durante el Congreso Anual de la Sociedad Panameña de Pediatría es instituido con 2 fines primordiales: (1) estimular la observación clínica en pediatría; y, (2) reconocer y acuerpar los objetivos y fines pedagógicos de la Sociedad Panameña de Pediatría, a través de incentivos a su membresía. Al concurso se participa por gestión escrita del (los) interesado(s), con trabajo(s) presentados dentro de la actividad científica del Congreso Anual. Las siguientes son las bases para tal concurso:

1. Autor Responsable El primer autor que firma el trabajo o autor principal es el autor responsable. A los otros autoressi los hay se les llama coautores. El autor responsable tiene que ser miembro actual y, por tanto, estar a paz y salvo con la Sociedad Panameña de Pediatría en todas y cada una de sus obligaciones.

2. Carácter Inédito Solamente pueden someterse al escrutinio del concurso trabajos inéditos, es decir, que no se hayan presentado ni total ni parcialmente en ningún otro concurso, acto científico o para consideración de publicación; como que no hayan sido publicados en ningún otro lugar o idioma. Este carácter inédito tiene que consignarse por escrito.

3. Tipo y Presentación de Trabajos

Sólo se aceptarán presentaciones de casos clínicos únicos que describan situaciones o condiciones particulares cuyo conocimiento y divulgación permita su reconocimiento futuro y modalidad(es) de manejo(s). La presentación del caso clínico puede aprovecharse para hacer una reciente revisión bibliográfica. La estructura de la presentación del trabajo debe cumplir con las recomendaciones y requisitos enunciados en la Directrices Para Autores que se publica en el Órgano Científico Oficial de la Sociedad Panameña de Pediatría. Todo trabajo debe entregarse con 3 copias y a doble espacio. Para trabajos enviados en discos suaves (“floppy”) no se requieren copias y el tamaño del disco debe ser de 3.5” (pulgadas) y debe estar identificado con la siguiente información: Apellido del autor principal. nombre del trabajo, tipo de programa usado (DOS, Windows, Macintosh) y elementos o secciones incluidos. Es recomendable que envíe su manuscrito en el programa Microsoft Word.

4. Solicitud Para Concursar La solicitud para concursar debe ser dirigida y entregada al Comité Científico de la Sociedad Panameña de Pediatría a más tardar 8 días antes del primer día

del Congreso Anual, donde se presentará el trabajo formalmente. Trabajos con sus solicitudes entregados después de esa fecha se podrán presentar en el evento científico anual pero no podrán participar del Premio WyethAyerst. Todo grupo de investigadores o investigador debe adjuntar a su(s) trabajo(s) una carta en donde, (1) señale claramente su deseo de participar para el premio WyethAyerst; (2) reafirme que el autor principal o responsable del trabajo es el enunciado como primer autor en el original del trabajo escrito; (3) certifique que ha obtenido la autorización necesaria para la presentación de su Caso Clínico e incluye cualquier documento que sea necesario para probarlo; (4) ceda al Comité Editorial de la Sociedad los derechos para su publicación en el Órgano Científico Oficial. La carta de solicitud para concursar por el Premio WyethAyerst debe estar firmada por todos y cada uno de los autores del trabajo respectivo.

5. Integración del Jurado El jurado del Concurso para el Premio Wyeth es sugerido anualmente por el Comité Científico y nombrado por la Junta Directiva . Estará integrado por tres (3) pediatras con experiencia en este tipo de certamen, que pertenezca,

Pediátr Panamá 2007,36(1)IX-X.

X

cada uno, a diferentes instituciones médicas o universitarias y que no tenga vínculos familiares o de consanguinidad en primer grado con ninguno de los participantes, sean estos o no autores responsables. Los jurados no pueden participar en el Concurso y tienen que certificar por escrito al Comité Científico, que no tienen ni han tenido participación alguna en el diseño y consecución de los trabajos presentados una vez se haya cerrado el período de inscripciones al Concurso. El no cumplimiento de estos requisitos invalida o anula al jurado comprometido y a(los) trabajo(s) presentado(s) a concurso. Los integrantes del jurado deben haberse confirmado por lo menos 15 días antes del primer día del Congreso Anual donde se presentarán los trabajos que concursan.

6. Calificación de los trabajosLos trabajos en concurso son calificados así:

Aspecto Puntaje máximo

• Presentación 10

• Nitidez, claridad y aseo (5)

• Cumple con la estructura sugerida (5) y presenta el significado de terminología no usual, abreviaturas y símbolos.

• Introducción 15

• La Introducción permite al lector entrar al caso clínico con una idea clara de aspectos relevantes en la literatura que revelan por qué o en base a qué información

conocida se interesa(n) el(los) investigador(es) en esta presentación.

• Presentación 30

• Apropiada colección y presentación de los datos más pertinentes con descripción concisa y precisa de los aspectos prominentes.

• Discusión o Conclusiones 40

• Es fiel a los resultados y se reduce sólo a ellos sin adoptar las conclusiones de otros. Explica con suficientes elementos sus resultados y señala áreas de conflicto cuando las hay. Relaciona los resultados con las premisas del estudio enunciadas en los objetivos aunque éstas no se cumplan como se esperaba (resultados negativos) y lo señala con claridad.

• Referencias 5

• Se presentan como lo sugiere la Reglamentación para las publicaciones establecidas por el Comité Editorial y en la secuencia como se citan. Las citas son recientes (últimos 8 años) o esenciales (trabajos clásicos o determinantes) y no se abusa de ellas.

7. El Fallo del Jurado El fallo del jurado será dado a conocer en un plazo no mayor de 30 días, a partir del último día del Congreso donde los trabajos fueron presentados. Este fallo será definitivo e inapelable. Ningún organismo de la Sociedad Panameña de Pediatría o del patroci

nador la compañía WyethAyerst podrá alterar el fallo, ni parcial ni totalmente. El fallo del jurado se considera acatado por la Sociedad Panameña de Pediatría y la WyethAyerst en el mismo momento en que la notificación por escrito a la Junta Directiva de la Sociedad Panameña de Pediatría es recibida por el presidente de este organismo administrativo, quien lo notificará también por escrito a las autoridades de la compañía WyethAyerst. El trabajo será publicado por el Órgano Científico Oficial de la Sociedad Panameña de Pediatría con todos los derechos de propiedad y no podrá ser reproducido sin previa autorización del Comité Editorial. Se publicará con el distintivo “Premio WyethAyerst”.

8. Clasificación y Monto de los Premios

El Premio WyethAyerst consiste de un (1) premio único. El monto del premio es y será una decisión de la compañía patrocinadora del Concurso.

9. Fecha de entrega del premio

El premio se entregará en una ceremonia solemne organizada y dirigida por el patrocinador del Concurso, la Compañía WyethAyerst. La fecha de tal evento es determinada por la Compañía WyethAyerst y deberá ser dentro de los primeros 6 meses de realizada la escogencia del premiado.

(Revisado y aprobado en reunión de Junta Directiva el 11 de marzo de 1997).

Pediátr Panamá 2007,36(1)XI.

Declaración de HelsinkiRecomendaciones para llevar a cabo la Investigación Clínica

XI

Es misión primordial de los médicos velar por la salud de la Humanidad. Todos sus conocimientos y su conciencia están dedicados al cumplimiento de ésta misión.

La Declaración de Ginebra de la Asociación Médica Mundial compromete a los médicos con las palabras: “La salud de mi paciente será mi primera consideración” y “Cualquier acto o consejo que pudiera debilitar la resistencia física o mental de un ser humano sólo podrá ser utilizado en beneficio suyo”.

Es esencial que los resultados de experimentos de laboratorio sean aplicados a seres humanos a fin de ampliar nuestros conocimientos científicos y poder aliviar el sufrimiento humano. La Asociación Médica Mundial ha preparado las siguientes recomendaciones a manera de guía para cada médico dedicado a la investigación clínica. Debe recalcarse que estas normas han sido redactadas sólo a manera de guía para médicos en todas partes del mundo y no liberan a los médicos de las responsabilidades penales, civiles y éticas en que puedan recaer según las leyes de su propio país.

En el campo de la investigación clínica, cabe hacer una distinción fundamental entre la investigación clínica, en la cual la meta es esencialmente terapéutica para un paciente determinado y la investigación clínica, cuyo objetivo esencial es puramente científico y sin valor terapéutico alguno para la persona que se somete a la investigación.

Principios Básicos1. La investigación clínica deberá conformarse a los principios morales y científicos que justifican la investigación médica y deberá basarse en experimentos de laboratorio y con animales o en otros hechos científicos establecidos.

2. La investigación clínica sólo se deberá llevar a cabo por personas científicamente capacitadas y bajo la supervisión de una persona calificada de la profesión médica.3. La investigación clínica no se podrá llevar a cabo en una forma legítima salvo que la importancia del objetivo guarde proporción al riesgo inherente para el sujeto.4. Cada proyecto de investigación clínica deberá ser precedido de una cuidadosa valorización de riesgo inherentes contra beneficios previsibles para el sujeto u otras personas.5. El médico deberá tener especial cuidado en llevar a cabo cualquier investigación clínica en la cual la personalidad del sujeto sea susceptible de ser alterada por drogas o procedimientos experimentales.

I. Investigación clínica combi-nada con cuidado profesional

6. En el tratamiento de una persona enferma, el médico terapéutico si, a su criterio, el mismo conlleva la esperanza de salvarle la vida, restablecer su salud o aliviarle el sufrimiento. De ser posible y consistente con la psicología del paciente, el médico deberá obtener el consentimiento libremente emitido del paciente, después de darle una explicación completa. En caso de incapacidad legal, se deberá obtener también el consentimiento del custodio legal; en el caso de incapacidad física el permiso del custodio legal reemplazará al del paciente.7. El médico puede combinar la investigación clínica con el cuidado profesional, cuyo objetivo es la adquisición de nuevos conocimientos médicos, sólo en la medida en que la investigación clínica esté justificada por su valor terapéutico para el paciente.

Investigación Clínica No Terapéutica8. En la aplicación puramente científica de la investigación clínica llevada a cabo con un ser humano, es deber primordial del médico convertirse en protector de la vida y la salud de aquella persona que se someta a la investigación clínica.9. El médico le deberá explicar al sujeto la naturaleza, el propósito y el riesgo de la investigación clínica.10. La investigación clínica con un ser humano no se podrá llevar a cabo sin el consentimiento de esa persona después de ser debidamente informada; si la persona es legalmente incompetente, se deberá obtener el consentimiento de su custodio legal.11. El sujeto en cualquier investigación clínica deberá encontrarse en un estado mental, físico y legal que le permita ejercer plenamente su poder de elección.12. Como regla general, el consentimiento se deberá obtener por escrito. Sin embargo, la responsabilidad por la investigación clínica recaerá siempre sobre el investigador y nunca sobre el sujeto, aún después de que se haya obtenido su consentimiento.13. El investigador deberá respetar el derecho de cada individuo a velar por su propia integridad, especialmente si el sujeto tiene alguna relación de dependiente con el investigador.14. En cualquier momento, durante el transcurso de la investigación clínica, el sujeto o el custodio del sujeto deberá estar en libertad de retirar su permiso para que la investigación continúe. El investigador o el equipo investigador deberá descontinuar la investigación si, a su criterio, el continuar con la misma pudiera ser perjudicial para el individuo.

Pediátr Panamá 2007,36(1)XII-XIV.

Membresía Sociedad Panameña de Pediatría

XII

CAPÍTULO DE PANAMá

Miembros FundadoresDr. Burgos, Edgardo +Dr. Crespo, RicaurteDr. Esquivel, José RenánDr. Moscoso, PedroDr. Núñez, Pedro VascoDr. Sousa Lennox, Carlos +Dr. Vallarino, Joaquín +Dra. Varela, Hermelinda Cambra

Miembros EméritosDr. Abadi, ElíasDra. Chorres, Doris E.Dr. De Obaldía, Gustavo Dr. De León, SiviardoDr. Dillman, LudwigDr. García A., Ramiro Dr. Goytía, AbdielDr. Luzcando, ManuelDr. Naar, HumbertoDra. Olivares, LeonorDra. Owens, CriseidaDr. Poveda, RodolfoDr. RosZanet, José G.Dr. Ruiz Riso, Félix EmilioDr. Salamín, GustavoDr. Stanziola, EgbertoDr. Urrutia, RolandoDr. Vásquez M., Manuel OctavioDr. Villalaz, René Dra. Wilson, Dorothy

Miembros ActivosDr. Abadi, ElíasDr. Abarca, AlvaroDr. Abood, ManuelDra. Alemán, Arinda MariaDr. Almario V., José C.Dra. Almillátegui, Diva A.Dra. Anderson, Dalia P. deDr. Anguizola, EdgarDr. Aparicio, Lidia R.Dr. Araúz, IsaacDra. Arcia, AlinaDr. Ardínez, JuliánDra. Ávila, IrisDr. Barraza, AmandaDra. Barrera, Marcella

Dr. Barrios AmóstelesDr. Bambú R., Miguel A.Dra. Benítez, LisbethDra. Bermúdez, BriseidaDr. Bernett, Luis FelipeDr. Bissot, AlbertoDr. Boyd Linares, JaimeDr. Bradshaw, RenéDr. Bravo, FranciscoDra. Brawerman, Cristina O. DeDr. Broce, DidioDr. Caballero, GlaverDra. Caicedo, MirnaDra. Cajiao, Marvis Corro de Dr. Calvo, JoséDra. Cantón, CeliaDr. Cardoze, DennisDra. Carr, SandraDr. Casal, Luis Dra. Castaño, ElizabethDra. Castrejón, María M.Dra. Ceballos R, IleanaDra. Cedeño, DianaDr. Cedeño, Rubén DaríoDra. Centella, Yila deDr. Cerrud, LeonelDr. Céspedes Vega, MoisésDra. Concepción A. Erika B.Dr. Córdoba, GilbertoDr. Coronado, Luis A.Dr. Corrales, ValentínDra. Correoso, NitzaDra. Corro, MaryDra. Cuevas, NorisDra. Chen R., Elsa E.Dr. Chen, Luis NapoleónDr. Cheng Chong, ErickDr. Chepote, AlbertoDr. Ching, OmarDr. De Gracia, Manuel Dr. De León, HumbertoDr. De León, SivardoDr. Delgado, JustinoDra. Díaz, Ana LindaDr. Díaz, EricDra. Díaz, Lesbia R. deDra. Díaz, VirginiaDra. Díaz, ZarinaDra. Dodd, Vilma O. deDr. Ellis, DavidDr. Escala, Manuel

Dr. Esquivel Suman, RaúlDra. Espino, Rosinda T. deDr. Espinosa, ManuelDra. Franco, EliaDra. Ferguson, KathyaDr. Fernández Chanis, LuisDra. Feuillebois Garrido, JudithDra. Figueroa, Gisel M. DeDra. Forero, IleniaDr. Gallardo, PaúlDra. Gaona Sánchez, Dilia Dr. García A., Ramiro Dr. García B., RamiroDr. García, RicaurteDra. González, AidaDra. Gonzàlez, Delia Del C.Dra. Gordón, ElliethDra. Guerra Fulvia I.Dra. Gurrola, Gladys Cossio deDra. Habet de Zapata, SofíaDr. Hawkins A. JorgeDra. Hernández, GidaltyDr. Henríquez, AlfredoDr. Hidalgo, FredyDra. Iovane, María TeresaDr. Jean Fracois, JorgeDra. Johnson, MaríaDr. Joly, RafaelDr. Jones, AntonioDr. Kant, RudickDr. Lagrutta S., FranciscoDr. Lasso B. Martín A.Dra. Lasso Pirot, AnayansiDra. Lawson, AracelisDra. Leandro, AnaDr. Leandro, IcaroDr. León R, AbdielDra. Lew Góndola, SheylaDra. Lombardo, MarisolDr. López, AníbalDra. López, Claude Verge deDr. López, EstebanDra. López, Mariana E.Dr. Lozano, DanielDr. Lum Ch, HenryDr. Luzcado, ManuelDra. Maestre, YirabelDra. Manzanares, Ariadne deDr. Martínez, AlejandroDr. Martínez, AlfonsoDr. Martínez, Sebastián

Dr. Matos, EdgardoDr. McCalla, RicardoDra. Mclean, MarleneDr. Medina, FranciscoDr. Medina, FrankDr. Méndez, DavidDr. Mendoza, Juan Dr. Mizrachi, AlbertoDr. Morales, EdilbertoDra. Morales, Iris Dr. Morant, CésarDra. Moreno, Lucía M. deDra. Moreno, María TeresaDra. Moreno, Mireya Alvear deDr. Muñoz, OresteDr. Naar, HumbertoDra. Neil B, Liliana A.Dr. Nieto, JavierDra. Norte, GeraldineDra. Nuñez, Lilia Isabel Dr. Ochoa, JorgeDr. Ochoa, Luis Dra. Olaya, Haina B. deDr. Ortega, EduardoDra. Ortega B, Jessica Marlene Dra. Owens, Criseida deDr. Palacios, EduardoDr. Palau, ManuelDra. Peñaloza C, Giana L.Dra Pérez, ZoraidaDra. Pinilla, Nilsa deDr. Poveda, RodolfoDr. Quetglas Pagan, PedroDr. Quintero, Bernardo hijoDr. Ramírez, MaxDra. Regalado, Ivonne deDr. Ríos, CarlosDra. Riquelme, EdilmaDr. Rivas De La Lastra EmilianoDr. Rivera, GerardoDr. Rodríguez, Carlos Víctor Dra. Rodríguez, Hilze M. Dr. Rodriguez Lombardo, JorgeDr. Rodríguez, José LuisDr. Rodríguez, MarioDr. Ruidíaz, EnriqueDr. Ruíz, NéstorDr. Saavedra, JoséDr. SáezLlorens, XavierDr. Sagel, EdgarDr. Salamín, GustavoDr. Salas, AlbinoDr. Salazar, MarcosDr. Samaniego, ManuelDra. Sánchez, Nora A.Dr. Sánchez, José RamónDra. Sanjur, Ana

Dr. Saturno, EmilioDra. Sentmat, Mara Dra. Shakalli, Miriam T. deDr. Sierra, IvánDr. Smith, AlanDra. Solano, HortensiaDr. Soto, OldemarDr. Sousa Lennox, FranciscoDr. Stanziola, EgbertoDr. Stephen, FernandoDr. Tapia Espinosa, Alex A.Dr. Tejedor A., MáximoDr. Tejeira, OrlandoDr. Thomas, AnthonyDr. Thorne, JuanDra. Toala, EstherDra. Toala, G., Nora Del CarmenDra. Troitiño, MarisolDr. Trujillo, TelémacoDra. Turner, RosarioDra. Ureña, Lilibeth del CDr. Urrutia, RolandoDr. Vargas, Pedro ErnestoDra. Vargas, SoniaDr. Vásquez, CarlosDr. Vásquez, ManuelDr. Vega R, CarlosDr. Velarde, Carlos A.Dr. Verbel, PedroDr. Vieto, EduardoDr. Villafañe, Gentil E.Dr. Villalaz, René Dr. Villalaz, RubénDr. Williams, KennethDr. Wilson, IvánDra. Wong, Mayra Del CDra. Zapata, Sofía de

In MemoriamDr. Abdulnabi, ArturoDr. Araujo, Herónides Dr. Barrera, Edgardo Dr. Batista, Carlos Dr. Benedetti, LeopoldoDr. Burgos, EdgardoDr. Castillo Mejía, César Dr. Carrizo, HumbertoDr. Cellis, Blas Dr. Garnes, Clemente Dr. Martíz, HernandoDr. Paredes, José A. Dr. Paz Medina, OscarDr. Ramos; GregorioDra. Sánchez, Ligia Dr. Schaw, AntonioDr. Sosa García, GonzaloDr. Sousa Lennox, Carlos

Dra. Siu, RosaDr. Thompson, Enmanuel Dr. Vallarino, JoaquínDr. Vega, Luis

Miembros Honorarios Dr. Aballi, ArturoDr. Albornoz, CarlosDr. Almendarez, SalvadorRev. Bárcenas, Francisco JavierDr. Bissot De Gracia, Alberto +Lic. Boyd de Pérez Balladares, DoraClub Activo 20 30 Dr. Cofiño Ubico, ErnestoSra. Cortés, Margarita Dr. Cravioto, Joaquín Dr. Dorantes, SamuelMonseñor Emiliani, Rómulo Dr. Folger, Gordon M.Sr. Ford, ThomasDra. Garofalo, Ofelia +Dr. Giguens, Washington T. +Dr. Hughes, JamesDr. Jurado García, EduardoDr. Lorenzo Y. De Ibarreta, Julio +Dr. Lugo, Gustavo A.Dr. Menenghello, JulioDra. Morgan, MaryDr. Mosca, Lidio G. Dr. Mugía; Ramos Dr. Nelson, Waldo +Sr. Peiroten, FortunatoDr. Potts, WillisDr. Santos, DavidSr. Schuman; Jerome L.Dr. Shirjey, Harris C.Dr. Soto, RafaelDra. Temesio, Nelly

Miembros AsociadosDra. Arias, María I. De Dr. Figueroa, Alfredo Dr. González B., Guillermo +Dr. González Revilla, Antonio +Dr. León, AbdielDr. Martínez, AlejandroDra. Roy, Elba MargaritaDr. Stanziola, Féliz Dr. Tapia, ArturoDr. Velásquez, Osvaldo

Miembros CorrespondientesDr. Aguilar, Oscar +Dr. Rubyl, VictorDr. Zapateiro, Jorge

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Pediátr Panamá 2007,36(1)XV-XIV.

Directrices para los Autores

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1. Todo manuscrito o disco suave de computadora debe ser enviado al EDITOR de Pediátrica de Panamá, a la dirección postal: Apartado 7093, Panamá 5, Panamá con una carta firmada por todos los autores y en estos términos: “Remitimos al Comité Editorial de la Sociedad Panameña de Pediatría el trabajo titulado: (incluir el título aquí) para su revisión y publicación. De ser aceptado para publicarse consentimos traspasar los derechos de propiedad y reproducción a la Sociedad Panameña de Pediatría. Igualmente, los abajo firmantes, autores legítimos, juramos que este trabajo es original, no ha sido publicado previamente ni se ha enviado a ninguna otra parte para considerar su publicación y se ajusta a las normas éticas de toda investigación realizada con sujetos humanos o animales”. Los nombres, número de cédulas y firmas de todos los autores tienen que acompañar la carta. Se recomienda que los autores sean solamente las personas que ciertamente han participado en la concepción, el diseño, la ejecución y la redacción del trabajo. El primer autor enunciado es el autor responsable. Todo trabajo será revisado por lo menos por 2 miembros del Comité Editorial o Revisores escogidos por el Editor.

2. Los manuscritos ya sean escritos a máquina, en procesadoras de palabras o en computadoras deben presentarse a doble espacio, en páginas de 8 1/2 x 11 pulgadas (21.8 x 28.3 cm), con márgenes de 1 pulgada (2.5 cm) a cada lado y un máximo de 25 líneas por página. Todas y cada una de las páginas deben estar numeradas en el margen inferior derecho y en el margen superior izquierdo deben llevar el apellido y la primera letra del nombre del autor responsable. Deben enviarse el original y tres (3) copias del manuscrito.

3. Si el trabajo es hecho en computadora se recomienda usar el programa Microsoft Word y un disco suave de 3.5” siguiendo las mismas indicaciones que para el manuscrito hecho a máquina o en procesadora de palabras. El texto del manuscrito (página inicial o del título, resumen en español y en inglés, el texto mismo, leyendas o títulos de las figuras, gráficas y tablas) deben ir en un archivo. En otro archivo incluya nuevamente la página inicial o del título y el resumen en español. El disco debe estar etiquetado con la siguiente información: apellido y primera letra del nombre del autor responsable, título del trabajo y nombre del programa usado.

4. Cada sección del manuscrito debe comenzar en una página nueva siguiendo el orden que sugerimos a continuación:

• Página incial o del título, identificada como: i. Lleva el título del trabajo en la parte superior y en letras mayúsculas

sin pasar de 100 letras. Los nombres de los autores comenzando por el del autor responsable y con su título profesional, el cargo que ocupan y el lugar de trabajo. Seguido al nombre del autor responsable debe incluirse su dirección postal, su teléfono o FAX o su email.

• Página segunda, identificada como: ii. Resumen en español. Este debe ser claro, preciso y constar de no más de 250 palabras. Debe presentarse en la modalidad “estructurado” o “estratificado”, que consiste en llevar los siguientes subtítulos: Objetivo, Material y Métodos, Resultados y Conclusiones. Estos subtítulos van en molde itálico. No se requiere Resumen para presentación de Casos Clínicos o Informes Breves de trabajos en evolución. Al final del Resumen se anotan no más de 5 Palabras Claves.

• Página tercera, identificada como: iii. Para el Abstract (resumen en inglés) y siguiendo las mismas instrucciones que para el resumen en español: modalidad “estructurada” con subtítulos en itálica : Objetive, Material and Methods, Results y Conclusions. Al final del Abstract se anotan no más de 5 Key Words.

• El texto se inicia en la 4° página y se organiza en secciones. Cada sección se inicia en una página nueva y en el siguiente orden:

IntroducciónMaterial y MétodosResultadosDiscusión y ConclusionesReconocimiento(s)ReferenciasLeyendas de las Gráficas, Figuras o Dibujos y FotografíasTablas

Evite el uso de abreviaciones y, cuando lo haga, asegúrese de que antes de su uso lo ha señalado en el texto, por ejemplo: Síndrome de Aspiración de Meconio (SAM).

Los resultados se presentarán en el texto o en las gráficas, figuras o dibujos. No repita o reitere resultados ya tabulados en el texto ni abuse de las ilustraciones.

• Todas las referencias deben citarse en la secuencia que aparecen en el texto y deben ir en una página diferente bajo el título de Referencias. En el texto se identificarán con números arábigos consecutivos en la parte superior de la línea y separadas por comas cuando hay más de una cita para la misma referencia. Estos números corresponden a los enunciados en la sección Referencias. Cada referencia debe mantener la numeración de cuando fue citada por primera vez. Se usará el estilo de Vancouver para la presentación de

las citas en la página de Referencias. A continuación ejemplos de las más frecuentes situaciones:

Artículos de RevistaAutor(es): apellido, inicial(es) del(os) nombre(s) sin puntos y separados de los otros por comas. Dos puntos con la inicial del último nombre. Título del artículo. Nombre de la revista (en itálica ) seguido inmediatamente por el año; volumen: páginas inicial y final.

Ejemplo:Wong JC, Quintero O, Andrade POR: El manejo de las heridas traumáticas del colon. Rev Med Panamá 1989:14:2632.

Cuando son más de 6 autores solamente se enuncian los primeros 3 autores y se agrega la abreviatura et al.

LibrosAutor(es): apellido, inicial(es) del(os) nombre(s). Título del libro. Edición. Ciudad donde se publicó. Empresa editora, año y páginas de referencias.

Ejemplo:Stevenson R: The fetus and newly born infant, 2nd. ed. St. Louis, The C. V. Mosby Co. 1977:199-209.

Capítulo de un LibroAutor(es): apellido, inicial(es) del(os) nombre(s). Título del capítulo. En (en itálica ): autor o editor y título del libro. Edición. Ciudad donde se publicó. Empresa editora, año y páginas de referencias.

Ejemplo:Hanshaw JB: Cytomegalovirus. En: Remington & Klein (Eds). Infectious diseases of the fetus and newborn infant. 2° ed. Philadelphia, W. B. Saunders Ed. 1983:104-42.

Para el uso correcto de las abreviaturas de las revistas médicas o para conocer la forma correcta de referencias de publicaciones personales, monografías, disertaciones o tesis o para más detalles, consulte: Annals of Internal Medicine 19881108:258-65 o el formato de la US National Library of Medicine en el Index Medicus, o al Boletín de la Sociedad Panameña de Pediatría 1991:20:31-55.

Citaciones del Web (electrónicas)Título del artículo. Punto. Sitio del web. Punto. Disponible en: http://www.(forma usual de deletrearlo). Fecha en que se consultó. Punto

Ejemplo: Transmisible Spongiform Encephalopathies Advisory Committee. US Food and Drug Administration Web site Disponible en: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/97/trams[t3345t2/pdf/Consultado el 1 de junio de 2000.

Tablas Las tablas deben presentarse a doble espacio y en páginas separadas con el título y la leyenda en la parte superior izquierda. Deben numerarse en orden de aparición y usando números arábigos.

Para los pies de nota se utilizarán letras del alfabeto consecutivas, italizadas, en minúscula y sobreescritas (en la parte superior de la línea), por ejemplo: a,a . Cada tabla inicia sus pies de nota con la primera letra del alfabeto. Las abreviaciones de las tablas se identifican como un pie de nota, por ejemplo: PAM: presión arterial media. Las tablas se deben mencionar en el texto en forma secuencial o consecutiva.

• Cuando está usando un procesador de palabras no cree las tablas usando las funciones para crear tablas. Separe las columnas usando el tabulador. Las Tablas se mecanografían a un espacio en páginas distintas. Cada tabla debe identificarse con un número arábigo y llevar un título descriptivo. No use textos con solamente letras mayúsculas en las tablas. Tampoco utilice los comandos del procesador de palabras para centrar, tabular decimalmente o justificar. No use espacios para separar las columnas. Cuando use el signo de ± no use el espaciador antes y después del signo sino que use el tabulador una vez a cada lado. No subraye dentro de las tablas.

Las tablas no deben repetir lo que ya se ha escrito en el texto.

Figuras Las fotografías, dibujos o gráficas se denominan FIGURAS. No deben enviarse los originales de las figuras sino su reproducción fotográfica en blanco y negro, en papel brillante. La publicación de figuras a colores dependerá de que el(los) autor(es) cubran los gastos. Cada figura debe ser identificada mediante la adhesión de una etiqueta en su parte posterior con la siguiente información: número de la figura (número arábigo), nombre del autor responsable o primer autor, título del artículo y la indicación de la parte superior de la misma mediante el dibujo de una flecha. Las figuras no se deben engrapar ni fijar con sujetadores metálicos. Tampoco se deben montar. Deben enviarse en sobres separados y protegidas para que no se doblen o dañen. Las leyendas de las figuras se presentan en páginas aparte a doble espacio e identificándolas por el número correspondiente, número que aparece en la etiqueta adherida a la cara posterior de la figura.

5. No se publicará Reconocimiento por trabajo secretarial o colaboración editorial.

6. Los autores serán responsables por todas las aseveraciones escritas en sus artículos. Ni la Sociedad Panameña de Pediatría, ni Pediátrica de Panamá, ni el Comité Editorial de la Sociedad Panameña de Pediatría endosan criterios o conclusiones de los autores. Esto se aplica igualmente a todas las correcciones o cambios que los correctores hayan hecho a los trabajos para su edición. Por ello es importante que los autores lean cuidadosamente todas las correcciones hechas a sus trabajos cuando se les devuelvan para hacerlo.

7. Los trabajos enviados para su revisión y publicación no serán devueltos.

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Pediátr Panamá 2007,36(1)XV-XIV.

Junio, Volumen 36, Número 1, 2007. PediátricadePanamá · Sociedad Panameña de Pediatría...

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