Laboratorium / SMF Ilmu Penyakit Syaraf Journal reading

Program Pendidikan Dokter Universitas Mulawarman

RSUD A.W.Sjahranie Samarinda

EPILEPSY AFTER HEAD INJURY

OLEH

NUR AZIZAH LAHDJIE

06.55361.00304.09

PEMBIMBING

dr. Aswad Muhammad Sp.S

Dibawakan Dalam Rangka Tugas Kepaniteraan Klinik

Pada Bagian Ilmu Penyakit Syaraf

2011

EPILEPSI PASCA TRAUMA KEPALA

Abstrak

Tujuan kajian - Tinjauan singkat ini adalah untuk memberikan pembaruan pada epidemiologi epilepsi pasca trauma, terkait faktor risiko, data dari studi pencegahan, dan terobosan terbaru dalam penelitian eksperimental.Temuan terbaru - Ada semakin banyak bukti bahwa temuan neuroimaging, stratifikasi dengan prosedur bedah saraf yang dilakukan, dan informasi genom (misalnya apolipoprotein E dan genotipe haptoglobin) dapat memberikan manfaat prediktor risiko individu mengembangkan epilepsi pasca trauma. Sementara profilaksis obat antiepilepsi dapat efektif dalam melindungi terhadap akut (terprovokasi) kejang yang terjadi dalam waktu 7 hari setelah cedera, ada pengobatan obat antiepilepsi telah ditemukan untuk melindungi terhadap perkembangan epilepsi pasca trauma dan antikonvulsan profilaksis jangka panjang sehingga tidak dianjurkan. Glukokortikoid administrasi awal setelah cedera kepala juga belum ditemukan untuk mengurangi risiko epilepsi pasca trauma. Pada tingkat penelitian dasar, telah ada kemajuan dalam pemahaman perubahan patofisiologi dalam sinapsis rangsang dan inhibisi posttraumatic, dan periode kritis untuk epileptogenesis setelah cedera kepala telah lebih baik didefinisikan. Akhirnya, pengembangan model binatang baru, yang mimicks epilepsi pasca trauma lebih dekat manusia, dapat memfasilitasi upaya-upaya untuk menggambarkan mekanisme epileptogenic relevan dan untuk mengidentifikasi perawatan antiepileptogenic klinis efektif.Ringkasan-Meskipun kekurangan terus klinis agen efektif untuk profilaksis pasca trauma epilepsi, kemajuan baru-baru ini dengan harapan penelitian menawarkan dasar dan klinis baru untuk sukses dalam pengembangan strategi baru untuk pencegahan dan pengobatan.

Keywords

posttraumatic epilepsy; partial seizures; head trauma; epileptogenesis; antiepileptic drugs;microdialysis

Pengantar

Setiap tahun, sekitar setengah juta orang di Amerika Serikat mengalami cedera kepala cukup parah memerlukan rawat inap [1 •]. Cedera ini merupakan masalah kesehatan utama dalam hal morbiditas akut dan kematian serta neuropsikologis jangka panjang [2 •] dan gejala sisa neurologis, termasuk epilepsi pasca trauma (PTE). Dalam dekade terakhir, sejumlah percobaan acak

telah gagal untuk mengidentifikasi efek perlindungan obat antiepilepsi (AED) profilaksis terhadap perkembangan PTE [3 •]. Alasan kegagalan ini tidak jelas, dan mungkin mencakup dosis suboptimal, waktu inisiasi atau durasi perawatan mencoba, pengetahuan yang tidak memadai mekanisme patofisiologi cedera otak traumatis (TBI), atau tidak adanya sifat antiepileptogenic intrinsik dari beberapa senyawa diuji untuk saat ini.

Definisi

Dalam review ini, PTE akan didefinisikan sebagai satu atau lebih kejang yang terjadi tak beralasan terlambat (misalnya minimal 1 minggu) setelah TBI, yang terakhir yang didefinisikan sebagai trauma kepala memerlukan beberapa derajat perhatian medis [4 •]. Meskipun dalam arti yang ketat diagnosis epilepsi harus dibatasi pada pasien dengan setidaknya dua serangan tak beralasan, suatu definisi yang lebih luas dapat dibenarkan karena banyak penelitian mereka yang terbatas PTE tindak lanjut terjadinya hanya satu kejang. Dalam satu studi berbasis populasi, 86% pasien dengan satu kejang pasca trauma akhir-akhir kejang kedua dalam waktu 2 tahun [5]. Kejang pasca trauma Awal didefinisikan sebagai kejang yang terjadi dalam waktu 7 hari trauma. Kejang terjadi dalam beberapa menit dampak biasanya tidak termasuk dalam studi awal kejang pasca trauma.

Epidemiologi epilepsi pasca trauma: data kejadian

Frekuensi TBI bervariasi dengan usia, jenis kelamin, faktor geografis, sosial dan profesional. Di AS, kejadian secara keseluruhan diperkirakan mencapai 1,8-2,5 per 1000 orang per tahun, dan tingkat yang lebih tinggi telah dilaporkan untuk Eropa dan Afrika Selatan [1 •]. Insiden epilepsi setelah TBI, pada gilirannya, berkisar dari 1,9% menjadi lebih dari 30%, besarnya resiko yang tergantung pada tingkat keparahan trauma dan durasi dari tindak lanjut [4 •, 6]. Dalam populasi sipil, risiko secara keseluruhan telah diperkirakan 2-5%, meningkat menjadi 7-39% untuk sub kelompok dengan cedera kortikal dan gejala sisa neurologis [3 •]. Dalam apa mungkin penelitian berbasis populasi terbaik yang dilakukan sampai saat ini [6], 5 kumulatif tahun kemungkinan kejang adalah 0,5% pada pasien dengan cedera ringan (kehilangan kesadaran atau amnesia pasca trauma untuk <30 menit, dan tidak ada patah tulang tengkorak), 1,2% bagi mereka yang cedera sedang (kehilangan kesadaran atau amnesia pasca trauma selama 30 menit sampai 24 jam, atau patah tulang tengkorak), dan 10,0% pada mereka yang luka parah (memar otak atau hematoma intrakranial atau kehilangan kesadaran atau amnesia pasca trauma untuk> 24 h). Tidak mengherankan, kejadian tertinggi telah dilaporkan dalam

seri militer, karena proporsi yang lebih tinggi cedera yang melibatkan penetrasi dural dan kerusakan otak luas.

Dalam kebanyakan kasus PTE, risiko kejang tertinggi pada tahun pertama setelah trauma, dan semakin menurun setelahnya. Berapa lama peningkatan risiko tetap adalah masalah kontroversi. Dalam sebuah studi berbasis populasi, orang dengan cedera sedang terus memiliki peningkatan risiko hingga 10 tahun, sedangkan mereka yang luka berat mengalami peningkatan risiko selama lebih dari 20 tahun setelah cedera [6].

Epidemiologi epilepsi pasca trauma: faktor risiko

Penting faktor risiko independen untuk PTE termasuk hematoma intraserebral akut (terutama hematoma subdural), memar otak, peningkatan keparahan cedera (seperti tercermin dari kehilangan kesadaran atau amnesia pasca trauma berlangsung> 24 jam), kejadian kejang pasca trauma awal, dan yang lebih tua dari 65 tahun pada saat cedera [4 •]. Karena faktor risiko untuk serangan awal tumpang tindih dengan orang-orang untuk PTE, pentingnya kejang awal sebagai faktor risiko independen belum univocally ditunjukkan dalam studi yang dilakukan sampai saat ini. Awal kejang, khususnya, mungkin tidak menjadi faktor risiko yang signifikan pada populasi pediatrik [4 •], dan tidak diidentifikasi sebagai faktor risiko independen dalam analisis multivariat dalam penelitian berbasis populasi [6]. Awal kejang, bagaimanapun, merupakan faktor resiko independen pada analisis regresi model Cox pasien berisiko tinggi direkrut dalam studi kejang-profilaksis [7]. faktor risiko tambahan independen dalam analisis terakhir adalah durasi koma lebih dari 1 minggu, penetrasi dural oleh cedera bukan dengan pembedahan, fraktur depresi diperlakukan tidak pembedahan daripada pembedahan tinggi, dan setidaknya satu murid nonreactive. Dalam studi multicenter prospektif yang terdaftar 637 pasien dengan moderat untuk TBI berat, faktor yang terkait dengan probabilitas kumulatif tertinggi untuk PTE selama 2 tahun follow up termasuk memar biparietal (66%), penetrasi dural dengan fragmen tulang dan logam (62,5% ), intracranial beberapa operasi (36,5%), kontusio beberapa subkortikal (33,4%), hematoma subdural dengan evakuasi (27,8%), pergeseran garis tengah lebih dari 5 mm (25,8%), atau kontusio beberapa korteks atau bilateral (25%) [8 • •]. Dalam studi lain, hipoperfusi di lobus temporal, tingkat hydrocephalus, bukti hematoma intraserebral, dan cedera otak operasi juga diidentifikasi sebagai faktor risiko PTE [9 • •]. Data ini menunjukkan bahwa stratifikasi oleh temuan neuroimaging dan prosedur bedah saraf dapat bermanfaat untuk menentukan risiko individu untuk PTE.

Mengingat bukti bahwa apolipoprotein E (apoE) ε4 alel dan pola spesifik G-219T polimorfisme promotor yang berhubungan dengan hasil yang tidak menguntungkan setelah TBI [10,11, • 12 •], telah ada kepentingan dalam penanda genetik untuk risiko dari PTE. Bukti awal mengindikasikan bahwa alel ε4 apoE adalah faktor risiko untuk PTE, terlepas dari pengaruhnya terhadap hasil fungsional [13 • •]. Demikian pula, bukti awal menunjukkan bahwa Hp2 haptoglobin-2 alel merupakan faktor risiko untuk PTE karena memiliki aktivitas-mengikat hemoglobin terendah, sehingga tidak mencegah kerugian besi dan kerusakan peroksidasi terkait [14 •, 15].

Bisakah epilepsi setelah trauma kepala dapat dicegah?

penelitian AED Sebagian besar profilaksis kejang setelah TBI yang tidak terkendali atau studi nonrandomized [3 •]. Meskipun penelitian ini bias melekat besar yang tidak memungkinkan kesimpulan yang berarti, banyak yang mengklaim efek perlindungan jangka panjang, yang menyebabkan banyak dokter untuk meresepkan profilaksis antikonvulsan jangka panjang pada pasien berisiko tinggi. Sayangnya, praktek ini bertentangan dengan bukti ilmiah terbaik yang diberikan oleh uji acak. Dalam tinjauan Cochrane sistematis dari 890 pasien dari 10 percobaan acak menilai fenitoin atau carbamazepine, ada bukti yang jelas untuk pengurangan resiko kejang awal (dikumpulkan risiko relatif 0,33, 95% CI 0,21-0,52), dengan 10 pasien yang terus kejang gratis dalam minggu pertama untuk setiap 100 pasien yang dirawat [3 •]. Namun, tidak ada indikasi efektifitas dalam pencegahan kejang terlambat (risiko relatif 1,28, 95% CI 0,90-1,81). Demikian pula, dalam sebuah tinjauan sistematik baru-baru ini [16 • •], profilaksis fenitoin dikonfirmasi untuk melindungi terhadap kejang pasca trauma awal (risiko relatif 0,37, 95% CI 0,18-0,74), namun tidak ada perbedaan yang signifikan dalam risiko kejang terlambat ditemukan untuk pasien AED profilaksis diberikan dibandingkan dengan kontrol tidak diobati atau plasebo yang diobati (risiko relatif 1,05, 95% CI 0,82-1,35). Meskipun agen selain AED belum dinilai dalam uji coba pencegahan, analisis prospektif dikumpulkan database tidak menemukan bukti bahwa glukokortikoid diberikan dalam periode (<1 minggu) dini pasca trauma dapat mencegah PTE [17 • •]. Awal administrasi glukokortikoid sebenarnya berhubungan dengan aktivitas kejang meningkat, meskipun ini bisa menjadi sebuah temuan palsu yang dihasilkan dari alokasi nonrandomized terhadap terapi.

Sebagai kesimpulan, berdasarkan data yang tersedia, fenitoin dapat dibenarkan sebagai pilihan pengobatan jangka pendek untuk mencegah kejang terjadi pada minggu pertama setelah trauma pada pasien risiko tinggi [16 • •], tapi tidak

dalam risiko rendah pasien [18 •]. Karena profilaksis farmakologis belum ditemukan manjur dan berhubungan dengan efek samping yang signifikan, resep jangka panjang dari AED untuk pencegahan PTE tidak dianjurkan.

Mengapa profilaksis obat antiepilepsi gagal melindungi terhadap akhir kejang pasca trauma?

Pengamatan yang AED gagal mencegah perkembangan PTE dalam percobaan acak mungkin memiliki berbagai penjelasan: (1) AED diuji secara intrinsik tidak memiliki sifat antiepileptogenic; (2) modalitas pengobatan (misalnya regimen dosis, onset dan durasi pengobatan) adalah sub-optimal, atau (3) aspek-aspek lainnya dalam rancangan percobaan mencegah identifikasi efek obat. Memang, banyak faktor yang bisa saja secara simultan pada bermain. Yang paling sering AED diselidiki dalam percobaan PTE, untuk phenytoin contoh dan carbamazepine, menunjukkan sedikit atau tidak ada aktivitas pelindung pada model binatang dari epileptogenesis [19], dan tidak akan merupakan pilihan terbaik jika percobaan manusia harus dibentuk hari ini. Namun, asam valproik melakukan kegiatan menampilkan antiepileptogenic dalam berbagai model eksperimental, termasuk kayu bakar, dan namun cenderung meningkat ketimbang mengurangi risiko PTE dan kematian, meskipun tanpa mencapai signifikansi statistik, dalam uji coba besar secara acak [20]. Dalam banyak penelitian, kemungkinan dosis AED tidak memadai dan tidak menentu kepatuhan tidak dapat dikesampingkan, mengingat bahwa serum AED kebanyakan tingkat sub-optimal [16 • •]. Selain itu, rancangan percobaan sebelumnya tidak memanfaatkan informasi yang berpotensi bermanfaat dari studi farmakologi klinis. Salah satu contoh adalah penggunaan microdialysis untuk menilai penetrasi obat otak dan perubahan akut pada rilis neurotransmitter pada pasien TBI, teknik baru-baru ini diterapkan untuk mendokumentasikan efek penurunan topiramate pada rilis glutamat setelah cedera kepala berat [21 • •]. Aspek penting lainnya adalah bahwa dalam percobaan pengobatan yang paling banyak dimulai jam setelah cedera, hilang jendela waktu yang singkat mungkin kesempatan bagi pelindung saraf [22 •]. Akhirnya, banyak studi memiliki kekuatan memadai untuk mendeteksi secara klinis efek penting, meskipun untuk kekuasaan asam valproik sudah cukup untuk mengecualikan lebih besar dari 25% penurunan risiko serangan akhir [23]. faktor rumit tambahan termasuk yang heterogenicity terdaftar dari populasi, perbedaan potensial di respon terapi berhubungan dengan pola neuroimaging [24 •], kesulitan klasifikasi benar acara penyitaan pertama (onset kejang parsial khususnya), dan perbedaan yang besar dalam desain percobaan, termasuk durasi dari tindak lanjut [3 •].

Semua keterbatasan ini tidak boleh dipandang sebagai justifikasi untuk melanjutkan praktek naas dari resep anticonvulsant profilaksis jangka panjang setelah TBI. Sebaliknya, harus berfungsi sebagai stimulus untuk desain uji klinis yang lebih baik di masa depan, dan untuk pengembangan model hewan ditingkatkan untuk membantu dalam penemuan obat dan desain percobaan.

Perspektif dari penelitian eksperimental

Penjelasan potensi kegagalan uji klinis untuk mendeteksi aktivitas antiepileptogenic senyawa efektif dalam model binatang mungkin bahwa model bekerja tidak mereproduksi mekanisme epileptogenic dominan dan relevan PTE manusia atau jendela terapi yang cocok untuk target mereka. Memang ada kekhawatiran bahwa model epilepsi yang digunakan untuk layar untuk AED tidak mungkin optimal [25-29]. Sebuah model PTE benar-benar relevan akan memberikan keyakinan memadai bahwa epilepsi dimodelkan timbul melalui mekanisme serupa dengan yang beroperasi pada manusia, dan akan membantu dalam mengoptimalkan intervensi farmakologis (dosis, onset dan durasi) yang menargetkan mekanisme tersebut. Sejak menyajikan PTE manusia dengan kejang parsial asal kortikal dan limbik, upaya untuk mengendalikan dan mencegah PTE juga harus maju pencarian yang lebih luas untuk perawatan yang lebih baik dari kejang parsial, yang sering resisten terhadap AED saat ini dan merupakan sumber utama dari kecacatan.

Baru-baru ini, telah ada kemajuan penting dalam mengembangkan model hewan PTE, mengidentifikasi mekanisme novel epileptogenesis posttraumatic, dan karakteristik jendela temporal selama itu terjadi.

Hewan model epilepsi pasca trauma

Dua laboratorium secara independen menemukan bahwa satu aktivitas cedera perkusi cairan (FPI), model yang cukup ditandai dan relevan dari cedera kepala tertutup, sudah cukup untuk menimbulkan PTE dalam tikus [30 • •, 31,32]. Sementara epilepsi fitur yang diuraikan oleh dua kelompok agak berbeda, temuan umum adalah bahwa FPI-induced PTE adalah kuat dan bermanifestasi sebagai kejang kronis spontan parsial berulang yang memburuk dari waktu ke waktu. D'Ambrosio dan rekan [30 • •, 31] mempelajari PTE pada tikus berikut rostral (bregma -2 mm) FPI parasagittal dan menunjukkan perkembangan dari dua fokus epilepsi: satu di neokorteks frontal-parietal dekat lokasi cedera, dan satu di hipokampus. Fokus neokorteks memainkan peran yang lebih besar indefining manifestasi epilepsi pada bulan-bulan awal setelah cedera, sedangkan fokus hippocampal menjadi semakin dominan dari waktu ke waktu. Kejang terutama adalah singkat dan fokus pada minggu-minggu pertama

setelah cedera dan dikaitkan dengan penangkapan perilaku dan Otomatisasi wajah. Pada titik waktu kemudian, kejang dikaitkan dengan kehilangan ictal postur, distonia tungkai kontralateral, atau uteri [33]. Nissinen et al. [32] dijelaskan, dalam bentuk abstrak, efek dari posterior lebih (bregma -4 mm) FPI parasagittal, dan mengidentifikasi fokus hippocampal bertanggung jawab untuk bulan kejang tonik-klonik setelah cedera. Penelitian terakhir ini tidak dirancang untuk mendeteksi fokus kortikal mungkin. Berkorelasi perilaku yang berbeda dari PTE dilaporkan oleh dua laboratorium cenderung mencerminkan perbedaan pada situs dan tingkat keparahan dari cedera. Secara khusus, cedera otak akibat FPI lebih posterior dapat menjelaskan munculnya kejang tonik-klonik.

FPI-induced PTE merupakan pengembangan signifikan dari model tradisional epilepsi. Penghinaan memulai, kompresi sementara dari dura mater tanpa penetrasi, secara mekanik sangat mirip dengan cedera kepala manusia tertutup. FPI-induced epilepsi juga mereproduksi kejang parsial kortikal dan hippokampus yang umumnya terkait dengan PTE manusia dan sering pharmacoresistant. Selain itu, model ini PTE memiliki semua fitur yang diidentifikasi oleh White [25] sebagai ideal untuk hewan model epileptogenesis: (1) patologi konsisten dengan epilepsi manusia, (2) laten 'kejang-bebas "periode antara cedera memulai dan onset epilepsi, (3) kejang spontan setelah periode laten. Pekerjaan lebih lanjut diperlukan untuk mengoptimalkan penggunaan FPI, dan model kepala cedera serupa di tikus, untuk penemuan AED dan pengujian.

Mekanisme seluler epileptogenesis posttraumatic dan periode kritisnya

Novel mekanisme epileptogenic telah baru-baru ini diidentifikasi dalam neuron terluka. Dengan menggunakan model in-vitro dari cedera regang, yang mereproduksi komponen mekanis dari cedera kepala concussive, Goforth dan rekan [34 • •] telah mengidentifikasi perubahan dalam transmisi glutamatergic yang dimediasi oleh reseptor AMPA. Penelitian sebelumnya dari kelompok yang sama menunjukkan bahwa hasil yang cedera regang hilangnya desensitisasi dari reseptor AMPA, dengan potensiasi konsekuen transmisi sinaptik AMPA-dimediasi dalam neuron kortikal berbudaya. Temuan yang lebih baru menunjukkan bahwa potensiasi tersebut terjadi dalam waktu 15-30 menit setelah trauma, berlangsung selama sekitar 24 jam, dan tergantung pada N-metil d-aktivasi aspertate (NMDA) reseptor [34 • •]. Selain itu, bukti-bukti menunjukkan bahwa cedera bentangan neuron kortikal dalam budaya juga menghasilkan modifikasi transmisi GABAA sedini 15-7 jam menit setelah cedera [35 • •]. The potensiasi penularan GABAA tampaknya juga akan

tergantung pada aktivasi reseptor NMDA, mungkin melalui fosforilasi dari GABAA saluran itu sendiri. Temuan ini penting untuk dua alasan. Pertama, mereka menunjukkan bahwa perubahan tertentu di kedua sinapsis rangsang dan penghambatan terjadi setelah cedera regang dan mungkin merupakan target terapi baru untuk diselidiki model invivo. Kedua, mereka menunjukkan jendela temporal di mana perubahan-perubahan sinaptik terjadi dan dipelihara, dan karenanya menyarankan durasi masa kritis di mana profilaksis antiepileptogenic dapat dicoba. Memang, alasan lain mungkin untuk kegagalan uji klinis intervensi antiepileptogenic setelah TBI adalah bahwa obat-obatan tidak dikirimkan cukup cepat. Graber dan Pangeran [36], menggunakan model kortikal-pulau PTE, menunjukkan bahwa pengobatan kronis dengan TTX, sebuah Na tegangan yang dioperasikan selektif +-channel inhibitor yang menghalangi rangsangan neuronal, epileptogenesis dicegah ketika dimulai segera setelah cedera. Baru-baru ini penulis telah menyarankan bahwa periode kritis mungkin sesingkat 3 hari setelah trauma [37 • •]. pengamatan mereka penting karena menunjukkan bahwa pengobatan antiepileptogenic di TBI mungkin. Namun, relevansi klinis model kortikal-pulau ini dipertanyakan karena tidak erat mereproduksi cedera mekanis fokus dan menyebar, patofisiologi (gangguan seluler dan aksonal yaitu langsung, glutamat besar dan K + rilis, dan Ca2 + masuknya), perjalanan waktu dan tingkat keparahan TBI manusia concussive. Dengan deafferentiating korteks, model korteks-pulau dapat menekankan lambat mekanisme peradangan berbasis epileptogenic dan, oleh karena itu, melebih-lebihkan durasi masa kritis. Pengamatan ini, bersama dengan perjalanan waktu perubahan sinaptik diamati berikut cedera regang, menunjukkan bahwa periode kritis setelah trauma concussive manusia mungkin sangat pendek - menit sampai jam. Percobaan lanjutan dengan lebih model klinis yang relevan, namun, diperlukan untuk lebih menentukan masa kritis.

Kesimpulan

Penelitian terbaru telah meningkatkan pemahaman kita tentang faktor risiko PTE dan mekanisme yang terlibat. Definisi yang lebih baik dari periode kritis epileptogenesis dan perubahan epilepsi pada sinapsis kortikal rangsang dan penghambatan telah muncul dari in-vivo dan bekerja di-vitro. Selain itu, sebuah novel model FPI menjanjikan PTE telah dikembangkan, yang dapat sangat berharga dalam lebih lanjut karakterisasi mekanisme epileptogenic dan, mudah-mudahan, dalam mengidentifikasi klinis agen manjur di masa depan.

Pengakuan

Penelitian penulis didukung oleh Institut Kesehatan Nasional, NS040823 hibah (RD), dan oleh Fondi di Ateneo per la Ricerca (FAR), University of Pavia (EP).

Singkatan

AED, obat antiepilepsi, FPI, cedera perkusi cairan; NMDA, N-metil d-aspertate, PTE, epilepsi pasca trauma; TBI, cedera otak traumatis.

DAFTAR PUSTAKA

References and recommended readingPapers of particular interest, published within the annual period of review, have beenhighlighted as:•of special interest••of outstanding interest

1•. Bruns J Jr, Hauser WA. The epidemiology of traumatic brain injury: a review. Epilepsia 2003;44 (Suppl 10):2–10. [PubMed: 14511388]A detailed review of the incidence of traumatic brain injury, associated mortality, and risk factors.2•. Dikmen SS, Machamer JE, Powell JM, Temkin NR. Outcome 3 to 5 years after moderate to severetraumatic brain injury. Arch Phys Med Rehabil 2003;84:1449–1457. [PubMed: 14586911]A studyestimating long-term morbidity of posttraumatic patients with intracranial lesions and suggestingthat, while direct costs of TBI have received the most attention, the long-term consequences andcost implications are much larger.3•. Beghi E. Overview of studies to prevent posttraumatic epilepsy. Epilepsia 2003;44(Suppl 10):21–26.[PubMed: 14511391]A review of selected trials on the pharmacological prevention of PTE.4•. Frey LC. Epidemiology of posttraumatic epilepsy: a critical review. Epilepsia 2003;44(Suppl 10):11–17. [PubMed: 14511389]A review of selected articles on incidence rates and risk factors for earlyand late seizures after brain trauma.5. Haltiner AM, Temkin NR, Dikmen SS. Risk of seizure recurrence after the first late posttraumaticseizure. Arch Phys Med Rehabil 1997;78:835–840. [PubMed: 9344302]6. Annegers JF, Hauser WA, Coan SP, et al. A population-based study of seizures after traumatic braininjuries. N Engl J Med 1998;338:20–42. [PubMed: 9414327]7. Temkin NR. Risk factors for posttraumatic seizures in adults. Epilepsia 2003;44(Suppl 10):18–20.[PubMed: 14511390]8••. Englander J, Bushnik T, Duong TT, et al. Analyzing risk factors for late posttraumatic seizures: aprospective, multicenter investigation. Arch Phys Med Rehabil 2003;84:365–373. [PubMed:12638104]A good prospective study assessing the role of CT findings and neurosurgical proceduresperformed in defining the risk for late seizures in patients with moderate to severe traumatic brain

injury.9••. Mazzini L, Cossa FM, Angelino E, et al. Posttraumatic epilepsy: neuroradiologic andneuropsychological assessment of long-term outcome. Epilepsia 2003;44:569–574. [PubMed:12681007]A study of 143 head trauma patients assessed by single photon emission computedtomography, magnetic resonance imaging, functional scales and cognitive testing. Imaging dataallowed the identification of some risk factors for PTE. In this study, PTE was not associated withcognitive disorders.10. Chiang MF, Chang JG, Hu CJ. Association between apolipoprotein E genotype and outcome oftraumatic brain injury. Acta Neurochir 2003;145:649–653.11•. Nathoo N, Chetty R, van Dellen JR, Barnett GH. Genetic vulnerability following traumatic braininjury: the role of apolipoprotein E. Mol Pathol 2003;56:132–136. [PubMed: 12782758]A reviewof the association of apoE genotype with clinical outcome after TBI.12•. Lendon CL, Harris JM, Pritchard AL, et al. Genetic variation of the APOE promoter and outcomeafter head injury. Neurology 2003;61:683–645. [PubMed: 12963763]A study in 92 patientssuggesting that an unfavourable outcome after brain injury is associated with an apoE promotergenotype similar to that found in Alzheimer's disease.13••. Diaz-Arrastia R, Gong Y, Fair S, et al. Increased risk of late posttraumatic seizures associated withinheritance of APOE epsilon4 allele. Arch Neurol 2003;60:318–322.A prospective study in 106patients with moderate to severe brain injury, showing an increased risk of late seizures (relativerisk 2.41, 95% CI 1.15−5.07) in patients with the apoE ε 4 allele.14•. Sadrzadeh SM, Saffari Y, Bozorgmehr J. Haptoglobin phenotypes in epilepsy. Clin Chem2004;50:1095–1097. [PubMed: 15161734]A study in 92 patients with idiopathic seizures, showingthat the haptoglobin Hp2−2 allele is significantly associated with recurrent seizures. This paperproposes that low haptoglobin activity, which is needed to remove free hemoglobin from circulationand extravasated hemoglobin in traumatized brain, may represent a risk factor in human PTE.15. Panter SS, Sadrzadeh SM, Hallaway PE, et al. Hypohaptoglobinemia associated with familial

epilepsy. J Exp Med 1985;161:748–754. [PubMed: 3981086]16••. Chang BS, Lowenstein DH, the Quality Standards Subcommittee of the American Academy ofNeurology. Practice parameter: antiepileptic drug prophylaxis in severe traumatic brain injury:report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology2003;14:10–16. [PubMed: 12525711]A systematic review of randomized controlled trials of AEDprophylaxis in severe TBI. A good discussion of key messages on which to base clinical practice.17••. Watson NF, Barber JK, Doherty MJ, et al. Does glucocorticoid administration prevent late seizuresafter head injury? Epilepsia 2004;45:690–694. [PubMed: 15144437]A re-assessment of aprevention trial database, providing evidence that administration of glucocorticopids early (51week) after surgery does not protect against the development of PTE.18•. Young KD, Okada PJ, Sokolove PE, et al. A randomized, double-blinded, placebo-controlled trialof phenytoin for the prevention of early posttraumatic seizures in children with moderate to severeblunt head injury. Ann Emerg Med 2004;43:435–446. [PubMed: 15039684]A small pediatric studywhere phenytoin failed to differ from placebo in protecting against early (first 48 h) posttraumaticseizures. The incidence of seizures, however, was low in both groups (5−7%).19. Loscher W. Animal models of epilepsy for the development of antiepileptogenic and diseasemodifyingdrugs: a comparison of the pharmacology of kindling and post-status epilepticus modelsof temporal lobe epilepsy. Epilepsy Res 2002;50:105–123. [PubMed: 12151122]20. Temkin NR, Dikmen SS, Anderson GD, et al. Valproate therapy for prevention of posttraumaticseizures: a randomized trial. J Neurosurg 1999;91:593–600. [PubMed: 10507380]21••. Alves OL, Doyle AJ, Clausen T, et al. Evaluation of topiramate neuroprotective effect in severeTBI using microdialysis. Ann N Y Acad Sci 2003;993:25–34. [PubMed: 12853292]A good studymaking the case that rigorous pharmacokinetic data in the human posttraumatic brain should beroutinely obtained to help in the design of a clinical trial. A successful use of microdialysis for thedosing of topiramate in severe head injury patients is demonstrated.

22•. Benardo LS. Prevention of epilepsy after head trauma: do we need new drugs or a new approach?Epilepsia 2003;44(Suppl 10):27–33. [PubMed: 14511392]A review of clinical and basic researchdata on PTE suggesting that protection from posttraumatic epileptogenesis can be obtained only ifagents are given soon after trauma.23. Temkin NR. Antiepileptogenesis and seizure prevention trials with antiepileptic drugs: meta-analysisof controlled trials. Epilepsia 2001;42:515–524. [PubMed: 11440347]24•. Kumar R, Gupta RK, Husain M, et al. Magnetization transfer MR imaging in patients withposttraumatic epilepsy. AJNR Am J Neuroradiol 2003;24:218–224. [PubMed: 12591637]A studyin 44 patients suggesting that T1-weighted magnetization transfer imaging may be of value inpredicting the intractability of seizures in PTE.25. White HS. Animal models of epileptogenesis. Neurology 2002;59(9 Suppl 5):S7–S14. [PubMed:12428026]26. White HS. Preclinical development of antiepileptic drugs: past, present, and future directions.Epilepsia 2003;44(Suppl 7):2–8. [PubMed: 12919332]27. Stables JP, Bertram EH, White HS, et al. Models for epilepsy and epileptogenesis: report from theNIH workshop, Bethesda, Maryland. Epilepsia 2002;43:1410–1420. [PubMed: 12423393]28. Schmidt D, Rogawski M. New strategies for the identification of drugs to prevent the developmentor progression of epilepsy. Epilepsy Res 2002;50:71–78. [PubMed: 12151119]29. Löscher W, Schmidt D. New horizons in the development of antiepileptic drugs. Epilepsy Res2002;50:3–16. [PubMed: 12151112]30••. D'Ambrosio R, Fairbanks JP, Fender JS, et al. Posttraumatic epilepsy following fluid percussioninjury in the rat. Brain 2004;127(Pt 2):304–314. [PubMed: 14607786]This is the first report thatFPI, a relevant model of head injury in the rat, also results in PTE. The study documents FPI-inducedepilepsy is a progressive disorder, with onset of two epileptic foci, the progression of epilepsy fromthe standpoint of electrical and behavioral seizures, and the development of two populations ofreactive glia, one associated with the injury and another associated with the epileptic condition.31. D'Ambrosio R, Fairbanks JP, Fender JS, et al. Posttraumatic epilepsy following fluid percussion injury

in the rat. National Neurotrauma Society meeting abstract, October 2003. J Neurotrauma2003;20:P127.32. Nissinen JPT, Kharatishvili I, McIntosh TK, Pitkanen A. Epileptogenesis induced by traumatic braininjury in the rats. American Epilepsy Society meeting abstract, December 2003. Epilepsia 2003;44(Suppl 9):175.33. D'Ambrosio R, Fender JS, Fairbanks JP, et al. Progression from frontal-parietal to mesial-temporalepilepsy after fluid percussion injury in the rat. National Neurotrauma Society meeting, October2004. J Neurotrauma. in press34••. Goforth PB, Ellis EF, Satin LS. Mechanical injury modulates AMPA receptor kinetics via an NMDAreceptor-dependent pathway. J Neurotrauma 2004;21:719–732. [PubMed: 15253800]A patchclampstudy demonstrating potentiation of glutamatergic transmission in cultured cortical neuronsundergoing stretch injury. The potentiation is proposed to be dependent on NMDA-mediatedsecondary phosphorylation of AMPA channels.35••. Kao CQ, Goforth PB, Ellis EF, Satin LS. Potentiation of GABA(A) currents after mechanical injuryof cortical neurons. J Neurotrauma 2004;21:259–270. [PubMed: 15115601]A patch-clamp studydemonstrating potentiation of GABAergic transmission in cultured cortical neurons undergoingstretch injury. The potentiation is proposed to be dependent on pathological phosphorylation ofGABAA channels.36. Graber KD, Prince DA. Tetrodotoxin prevents posttraumatic epileptogenesis in rats. Ann Neurol1999;46:234–242. [PubMed: 10443889]37••. Graber KD, Prince DA. A critical period for prevention of posttraumatic neocorticalhyperexcitability in rats. Ann Neurol 2004;55:860–870. [PubMed: 15174021]This experimentalstudy provides a ‘proof-of-concept’ demonstration of the possibility of antiepileptogenic therapy.