Infections à Clostridium difficile - Accueil - SPILF...Extended-pulsed fidaxomicin versus...
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+
Infections à Clostridium difficile
Mylène Maillet, Centre Hospitalier Annecy-Genevois
21 février 2020
DU Thérapeutiques anti-infectieuses
Université Grenoble Alpes, 2019-2020
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+Introduction
◼ Cause fréquente de diarrhée
◼ Sévérité variable: colonisation asymptomatique / diarrhée /
engagement du pronostic vital
◼ Nom de l’espèce choisi pour refléter la difficulté de culture
◼ 15-25% des cas de diarrhées associées aux ATB
◼ Pathogène nosocomial / communautaire
◼ Transmission féco-orale
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+Epidémiologie
Pépin, JAMC 2004
Heinlein, Am J Med Sci 2010
◼ Augmentation de l’incidence
◼ Augmentation des ICD
communautaires
◼ Surtout chez > 65 ans
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+Epidémiologie
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+Epidémiologie
Pépin, JAMC 2004
Augmentation de la mortalité
Augmentation de l’incidence des complications
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+Epidémiologie
◼ Épidémies dues aux souches hypervirulentes
◼ Distribution des principaux ribotypes
Kuijper, Eurosurv 2008
Burke, Gut and Liver 2014
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+Infection à C.difficile
Facteurs de virulence
de Cd (toxines..)
Réponse immunitaire
de l’hôte
ICD
Déséquilibre du
microbiote intestinal
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+Bactériologie
◼ Bacille Gram positif anaérobie
◼ Forme végétative ou sporulée
Vedantam, Gut Microbes 2012
Heinlen, Am J Med Sci 2010
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+Bactériologie
◼ Forme sporulée:
◼ survie ++
◼ résistance aux désinfectants
chimiques
◼ source de l’infection
◼ résistance aux antibiotiques:
récurrence de l’infection
◼ Forme végétative
◼ Production de toxines
Vedantam, Gut Microbes 2012
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+Bactériologie
◼ Facteurs de virulence:
◼ Toxines A (gène tcdA)
◼ Toxines B +++ (gène tcdB)
◼ Toxine binaire CDT (gènes tcdA et tcdB)
◼ C.difficile toxines-négatif : non pathogène
◼ Colonisation chez hospitalisés: 20 – 40%
◼ Colonisation adultes sains : 2 – 3%
◼ + de 60% des adultes sains ont des Ac anti-TcdA et B
◼ Immunité humorale importante pour la prévention de la maladie
◼ Portage asymptomatique: diminution du risque d’ICD ?
Martinez, RMHP 2012
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+Physiopathologie
Poutanen, CMAJ 2004
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+Physiopathologie
Poutanen, CMAJ 2004
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+Facteurs de risque d’ICD
◼ Exposition antibiotique dans les 2-3 mois
◼ Hospitalisation ou soins de longue durée
◼ Unité de soins intensifs
◼ Âge > 65 ans
◼ Comorbidité
Bartlett, CID 2008
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+Facteurs de risque d’ICD
Brown, AAC 2013
Clindamycine OR = 16,8
Fluoroquinolones OR = 5,5
CMCs OR = 5,68
Macrolides OR = 2,65
Pénicillines OR =2,71
Sulfamides et trimethoprime
OR = 1,81
Tétracyclines OR = 0,92
Antibiotiques
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+Clinique
◼ Diarrhées (aqueuses)
◼ Prise d’antibiotiques (-> 8 semaines après la fin)
◼ Douleurs abdominales, nausées
◼ SG: fièvre, anorexie..
◼ Biologie: hyperleucocytose
Poutanen, CMAJ 2009
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+Clinique
Sa
C.Perfringens
Salmonella
K.oxytoca
..
Bartlett, CID 2008
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+Scanner abdominal
Bartlett, CID 2008
Signe de l’accordéon Signe du double halo
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+Scanner abdominal
WJGE 2010 Sayedy
Mégacolon toxique
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+Endoscopie
◼ Colite
◼ Colite pseudo-membraneuse
◼ Sensibilité 51%
◼ Spécifique, équivaut au
diagnostic d’ICD
◼ Risque de perforation
Burke, Gut and Liver 2014
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+Signes de gravité
◼ Iléus paralytique
◼ Mégacolon toxique
◼ Perforation colique
◼ Critères d’hospitalisation
en USI
Debast, CMI 2014
Bartlett, CID 2008
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+Facteurs associés aux complications
Rodriguez, JCM 2013
Âge
Comorbidités
Poursuite d’une ATB
après le diagnostic
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Récurrences
d’après JP Bru
1. McFarland LV, JAMA. 1994. 2. McFarland LV. Am J Gastroenterol. 2002. 3. Lessa FC, NEJM 2015. 4. Huang
AM, Transpl Infect Dis. 2014 5. Abou Chakra CN, Plos One 2014. 6. Sheitoyan-Pesant, CID 2016
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Récurrences
d’après JP Bru
1. McFarland LV, JAMA. 1994. 2. McFarland LV. Am J Gastroenterol. 2002. 3. Lessa FC, NEJM 2015. 4. Huang
AM, Transpl Infect Dis. 2014 5. Abou Chakra CN, Plos One 2014. 6. Sheitoyan-Pesant, CID 2016
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+Récurrences
Cornely, CID 2012
âge
Délai de récurrence
selon le groupe d’âge
après un 1er épisode
d’ICD
Environ 20-35 % de récurrences
- rechute
- réinfection
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+Récurrences (ESCMID)
Debast, CMI 2014
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+ Diagnostic microbiologique
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+Diagnostic
◼ Définition:
tableau clinique compatible avec une ICD et preuve microbiologique de
la présence d’une souche de C. difficile productrice de toxines dans
les selles sans autre cause évidente de diarrhée, ou présence d’une colite
pseudo-membraneuse.
◼ Le diagnostic doit être rapide et fiable
◼ Prise en charge du patient
◼ Prévention de la transmission nosocomiale
◼ Précision des données épidémiologiques
Bauer, CMI 2009
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+
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+Diagnostic microbiologique
GDH
culture
méthodes
Culture
toxigénique
Méthodes
moléculaires
Test de cytotoxicité
des selles
EIA toxines A et B
cibles interprétations
Présence d’une souche
de C.difficile
Présence de toxines
libres dans les sellesICD
Souche toxinogène
ou
non toxinogène?
ICD
ou
portage asymptomatique
Présence d’une souche
toxinogène de
C.difficile
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+Algorithme diagnostique: 2 étapes
Seksik 2019
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+Algorithme diagnostique 1 étape
Seksik 2019
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+Recommandations
◼ Selles diarrhéiques (échelle de Bristol 5,6,7)
◼ Règles des 3 jours: tester toutes les selles après 3 jours d’H°
◼ Pas de répétition de tests
◼ Algorithme en 2 étapes
◼ Pas de contrôle après traitement
Crobach, CMI 2008
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+
Traitements
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+Métronidazole et Vancomycine
Zar, CID 2007
◼ Étude prospective
◼ Vancomycine vs
métronidazole
◼ ICD
◼ Stratification selon la
sévérité de la maladie
Supériorité de la vancomycine pour les ICD sévères
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+Métronidazole et Vancomycine
Zar, CID 2007
Pas de différence significative pour les récurrences
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+Métronidazole
◼ Efficace pour induire une guérison clinique
◼ Coût faible
◼ Réduction du risque de sélection d’ERV ?
◼ Absorption +++ / faible concentration intra-luminale
Debast, CMI 2014
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+Vancomycine
◼ Bactériostatique
◼ Inhibition du passage de la forme sporulée à la forme
végétative
◼ Administration orale
◼ Caractéristiques pharmacologiques intéressantes pour un
pathogène intra-luminal
◼ Utilisation depuis les années 1960
◼ Augmentation du risque de sélection d’ERV ?
Bartlett, CID 2008
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+Fidaxomicine
◼ Fidaxomicine : alternative pour le traitement des ICD
◼ Antibiotique macrocyclique
◼ bactéricide
◼ Cible: ARN polymérase
◼ Spectre étroit
Saravolatz, CID 2012
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+Fidaxomicine
◼ Inhibition de la formation de spores
Babakhani, CID 2012
pas d’ATB
Vanco / Flagyl / rifaximine
fidaxomicine
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+Fidaxomicine
◼ Peu d’impact sur le microbiote colique protecteur
◼ Inhibition de la germination des spores de Cd
◼ Prévention de la synthèse de toxines
Allen, AAC 2013
CID 2012 Babakhani
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+Fidaxomicine
◼ Inhibition de la production de toxine
Babakhani, J Antimicrob Chemother 2013
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+Fidaxomicine
Golan, Ther Adv Gastroenterol 2012
Louie, NEJM 2011
Cornely, Lancet 2012
Non infériorité pour la
guérison clinique
Récurrences + faibles
Supériorité pour la
réponse clinique
soutenue
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+Fidaxomicine: traitement des récurrences
Cornely, CID 2012
Délai de récurrence
selon les groupes
fidaxomicine / vancomycine
pour le traitement de la 1ère
récurrence d’ICD
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Fidaxomicine pulsée. Essai EXTENDExtended-pulsed fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection
in patients 60 years and older (EXTEND): a randomised, controlled, open-label,
phase 3b/4 trial, Guery B, The Lancet 2017
◼ 86 hôpitaux européens
◼ Patients hospitalisés > 60 ans avec ICD confirmée
◼ Essai randomisé contrôlé
◼ Fidaxomicine pulsée 200mg X2 J1-5 puis 1j/2 J7-J25 vs vancomycine
◼ Stratification sur la gravité, la présence d’un cancer, l’âge, le nombre de récurrence
◼ CDJ: guérison clinique soutenue 30j après la fin du ttt (soit J55 pour FDX et J40 pour
vancomycine)
◼ CDJ secondaires: guérison persistante J90 et réponse clinique à J12
Guery B, Lancet Inf Dis 2017
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Guery B, Lancet Inf Dis 2017
6% 19%
(vs 13-15% pour
fidaxo)
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Guery B, Lancet Inf Dis 2017
Fidaxomicine pulsée
◼ Estimation d’une réhospitalisation évitée tous les 7 patients traités
◼ Coût identique
◼ Limite de l’observance
◼ Bénéfice dès le 1er épisode, pour prévention du maximum de récidives
◼ Positionnement ?
◼ en remplacement du régime standard
◼ FDR de récidives
◼ formes graves inclues
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+Transplantation du microbiote intestinal
◼ 1ère transplantation fécale rapportée dans la littérature: 1958
◼ Pas d’essai randomisé jusqu’en 2013
◼ rationnel: avec les ICD, réduction progressive de la diversité des espèces
bactériennes
◼ Principe: instillation d’une suspension liquide
de selles d’un donneur sain à un patient ayant
une ICD, dans le tractus gastro-intestinal
Di Bella, Infectious Disease Reports 2013
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+Transplantation du microbiote intestinal
Gough, CID 2011
27 séries de cas
317 patients
Résolution de l’infection dans 92% des cas
Variabilité de l’efficacité selon les
protocoles
EI rares
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+Transplantation du microbiote intestinal
Essai randomisé vancomycine PO +
transplantation / vancomycine /
vancomycine + lavement
pas d’aveugle
Exclusion: ID chimiothérapie, VIH CD4<240,
corticoT>60mg, grossesse, USI, amines, autres
ATB
CDJ: guérison sans rechute à 10s
Étude arrêtée après analyse intermédiaire
Excellent profil de tolérance
Van Nood, NEJM 2013
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+Transplantation du microbiote intestinal
◼ Faible diversité du microbiote chez
les patients ICD
◼ Restauration de la diversité 2
semaines après la transplantation
Van Nood, NEJM 2013
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+Transplantation du microbiote
intestinal
◼ 8 essais
◼ TMF vs vancomycine pour ICD multiples : +◼ Van Nood, NEJM 2013
◼ Cammarota, Alim Pharm Ther 2015
◼ Hota, CID 2016
◼ TMF vs placebo (TMF autologue): +◼ Kelly, Ann Intern Med 2016
◼ TMF avec transplants congelés◼ Lee, JAMA 2016
◼ Jiang, Alim Pharm Ther 2017
◼ Voies d’administration◼ Youngster, CID 2014
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+Transplantation du microbiote intestinal
ANSM, 2014, la transplantation de microbiote fécal et son
encadrement dans les essais cliniques
![Page 53: Infections à Clostridium difficile - Accueil - SPILF...Extended-pulsed fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection in patients 60 years and older (EXTEND): a](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022071214/6043e91f7350636427713e5d/html5/thumbnails/53.jpg)
+Donneur: questionnaire de présélection
ANSM, 2014, la transplantation de microbiote fécal et son
encadrement dans les essais cliniques
![Page 54: Infections à Clostridium difficile - Accueil - SPILF...Extended-pulsed fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection in patients 60 years and older (EXTEND): a](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022071214/6043e91f7350636427713e5d/html5/thumbnails/54.jpg)
+Profil « idéal » du donneur
ANSM, 2014, la transplantation de microbiote fécal et son
encadrement dans les essais cliniques
![Page 55: Infections à Clostridium difficile - Accueil - SPILF...Extended-pulsed fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection in patients 60 years and older (EXTEND): a](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022071214/6043e91f7350636427713e5d/html5/thumbnails/55.jpg)
+Donneur: agents infectieux à dépister
ANSM, 2014, la transplantation de microbiote fécal et son
encadrement dans les essais cliniques
![Page 56: Infections à Clostridium difficile - Accueil - SPILF...Extended-pulsed fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection in patients 60 years and older (EXTEND): a](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022071214/6043e91f7350636427713e5d/html5/thumbnails/56.jpg)
+Receveur
◼ Inclusion:
◼ Patient majeur avec multiples récurrences d’ICD avec échec d’au
moins une antibiothérapie appropriée
◼ Nb de récurrences à déterminer (au moins 2 épisodes d’ICD
sévères ou 3 épisodes d’ICD modérées)
◼ Exclusion:
◼ Risque augmenté d’EI
◼ Immunosuppression
◼ Cirrhose décompensée, SIDA, transplanté médullaire
◼ … grossesse ? USI ? Amines vasopressives ?
Di Bella, Infectious Disease Reports 2013
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+Préparation
◼ Préparation des selles:
◼ Collection
◼ Filtration
◼ Dilution
◼ Préparation du receveur
◼ Prétraitement par Vancomycine orale ?
◼ Administration tractus gastro-intestinal supérieur ou inférieur
◼ SNG / coloscopie / lavement: pas de différence
◼ Dans les 24h / congelées
Di Bella, Infectious Disease Reports 2013
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+Transplantation du microbiote intestinal
◼ Faible coût
◼ Relativement simple
◼ Efficacité et sécurité
◼ Prometteur pour la prise en charge des ICD difficiles
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+Recommandations ESCMID
◼ ICD non sévère
◼ ICD sévère
◼ 1ère récurrence ou risque de récurrence
◼ ICD récurrentes multiples
◼ Traitement quand l’administration orale n’est pas possible
Debast, CMI 2014
![Page 60: Infections à Clostridium difficile - Accueil - SPILF...Extended-pulsed fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection in patients 60 years and older (EXTEND): a](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022071214/6043e91f7350636427713e5d/html5/thumbnails/60.jpg)
+Recommandations ESCMID: ICD non grave
◼ ICD induite par l’utilisation d’ATB, non grave
◼ Métronidazole oral
◼ Vancomycine orale
Debast, CMI 2014
![Page 61: Infections à Clostridium difficile - Accueil - SPILF...Extended-pulsed fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection in patients 60 years and older (EXTEND): a](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022071214/6043e91f7350636427713e5d/html5/thumbnails/61.jpg)
+Recommandations ESCMID: ICD non grave
◼ Probiotiques
◼ Pas de preuve suffisante
◼ Utiliser avec précaution, en particulier chez ID
Debast, CMI 2014
![Page 62: Infections à Clostridium difficile - Accueil - SPILF...Extended-pulsed fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection in patients 60 years and older (EXTEND): a](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022071214/6043e91f7350636427713e5d/html5/thumbnails/62.jpg)
+Recommandations ESCMID: ICD grave
◼ ICD grave
◼ Vancomycine orale
◼ Fidaxomicine
Debast, CMI 2014
![Page 63: Infections à Clostridium difficile - Accueil - SPILF...Extended-pulsed fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection in patients 60 years and older (EXTEND): a](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022071214/6043e91f7350636427713e5d/html5/thumbnails/63.jpg)
+Recommandations ESCMID: ICD grave
◼ Prise en charge chirurgicale
◼ Colectomie totale recommandée en cas de:
◼ Perforation colique
◼ Aggravation clinique malgré antibiothérapie maximale:
mégacolon toxique, abdomen aigu et iléus sévère
Debast, CMI 2014
![Page 64: Infections à Clostridium difficile - Accueil - SPILF...Extended-pulsed fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection in patients 60 years and older (EXTEND): a](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022071214/6043e91f7350636427713e5d/html5/thumbnails/64.jpg)
+Recommandations ESCMID: 1ère récurrence
ou risque de récurrence
◼ Vancomycine orale
◼ Fidaxomicine / Fidaxomicine pulsée
Debast, CMI 2014
![Page 65: Infections à Clostridium difficile - Accueil - SPILF...Extended-pulsed fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection in patients 60 years and older (EXTEND): a](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022071214/6043e91f7350636427713e5d/html5/thumbnails/65.jpg)
+Recommandations ESCMID: multiples
récurrences
◼ Récurrences non sévères:
◼ Vancomycine orale / vancomycine pulsée
◼ Fidaxomicine : moindre récurrence
◼ Pas d’essai randomisé contrôlé sur l’efficacité en cas de récurrences multiples
Debast, CMI 2014
![Page 66: Infections à Clostridium difficile - Accueil - SPILF...Extended-pulsed fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection in patients 60 years and older (EXTEND): a](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022071214/6043e91f7350636427713e5d/html5/thumbnails/66.jpg)
+Recommandations ESCMID: multiples
récurrences
Debast, CMI 2014
Transplantation fécale
![Page 67: Infections à Clostridium difficile - Accueil - SPILF...Extended-pulsed fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection in patients 60 years and older (EXTEND): a](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022071214/6043e91f7350636427713e5d/html5/thumbnails/67.jpg)
+Recommandations ESCMID quand
administration orale impossible
Debast, CMI 2014
◼ Métronidazole IV si non grave
◼ Métronidazole IV + vancomycine nasogastrique ou intracolique si
grave ou compliquée ou réfractaire
![Page 68: Infections à Clostridium difficile - Accueil - SPILF...Extended-pulsed fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection in patients 60 years and older (EXTEND): a](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022071214/6043e91f7350636427713e5d/html5/thumbnails/68.jpg)
Debast, CMI 2014
![Page 69: Infections à Clostridium difficile - Accueil - SPILF...Extended-pulsed fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection in patients 60 years and older (EXTEND): a](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022071214/6043e91f7350636427713e5d/html5/thumbnails/69.jpg)
BezlotoxumabMécanisme d’action
◼ Anticorps monoclonal ciblant et neutralisant la toxine B de
C.difficile
◼ Liaison à un récepteur du domaine de fixation de la toxine B
◼ Blocage de la fixation cellulaire
◼ Blocage de la cascade toxinique
![Page 70: Infections à Clostridium difficile - Accueil - SPILF...Extended-pulsed fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection in patients 60 years and older (EXTEND): a](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022071214/6043e91f7350636427713e5d/html5/thumbnails/70.jpg)
Bezlotoxumab
◼ bezlotoxumab > placebo: réduction du risque de récidives de 40%
◼ réduction significative des récidives (environ 50%) dans les sous
groupes les plus à risque
![Page 71: Infections à Clostridium difficile - Accueil - SPILF...Extended-pulsed fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection in patients 60 years and older (EXTEND): a](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022071214/6043e91f7350636427713e5d/html5/thumbnails/71.jpg)
Bezlotoxumab
◼ Bonne tolérance
◼ Non ATB
◼ Pas d’induction de résistance
◼ Pas de déséquilibre du microbiote
◼ Positionnement ?
◼ 1er épisode
◼ FDR récurrences
◼ Récurrences
◼ gravité
![Page 72: Infections à Clostridium difficile - Accueil - SPILF...Extended-pulsed fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection in patients 60 years and older (EXTEND): a](https://reader036.fdocuments.us/reader036/viewer/2022071214/6043e91f7350636427713e5d/html5/thumbnails/72.jpg)
+Prévention
◼ Utilisation appropriée des antibiotiques
◼ Hygiène des mains (lavage +++ / SHA)
◼ Diagnostic rapide
◼ Précautions complémentaires d’hygiène
◼ Désinfection de l’environnement (hypochlorite..)
◼ Vaccination ?
Martinez, RMHP 2012