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© 2015 Journal of Medical Drug Reviews. All rights reserved. J Med Drug Rev 2015;5: 49–59

Fidaxomicin: Ein neues makrozyklisches Antibiotikum halbiert die Rückfallquote bei Darminfektionen durch Clostridium difficile M. SteinmaßlMit Kommentar von A. Mischnik, Universitätsklinikum Freiburg, E. Tacconelli, Universitätsklinikum Tübingen, N. T. Mutters, Universitätsklinikum Heidelberg, Zentrum für Infektiologie; Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) Heidelberg.

ZusammenfassungHintergrund: Die Clostridium difficile Infektion (CDI) ist in Industrieländern die häufigste Ursache für nosoko-mial erworbene Durchfälle mit einer Zunahme von Inzidenz, Morbidität und Mortalität. Viele Jahre lang wurde CDI in erster Linie mit oralem Metronidazol oder Vancomycin behandelt. In bis zu 30 Prozent der Fälle kommt es jedoch mit diesen Substanzen nach Therapieende zu einem Rückfall, v.a. bedingt durch die Schädigung der intestinalen Mikroflora als Folge der Breitbandwirkung der beiden Substanzen und deren fehlender Wirkung gegen die Sporenbildung von C. difficile. Die ESCMID hat Rückfälle als das Hauptproblem der Behandlung der CDI identifiziert. Deshalb besteht in der Klinik ein großer Bedarf nach einem selektiv wirkenden Antibiotikum, das die Rezidivraten senkt. Das kürzlich neu eingeführte orale Makrozyklin-Antibiotikum Fidaxomicin bietet hier eine vielversprechende Alternative, die bereits in verschiedenen Leitlinien aufgenommen wurde.

Ergebnisse: Fidaxomicin besitzt eine selektive bakterizide Wirkung gegen C. difficile (CD) und hat nur mini-male Auswirkungen auf die natürliche Darmflora. So kann sich diese bereits während der Therapie erholen und die Kolonisationsrestistenz wird wieder hergestellt. Dadurch reduziert Fidaxomicin signifikant die Rezidivraten. Fidaxomicin hemmt außerdem im Vergleich zu Vancomycin die Sporenbildung von C. difficile und verhindert so ein neuerliches Wachsen vegetativer CD-Zellen. Gleichzeitig resultiert dadurch eine geringere Kontamination der Umgebung im Krankenhaus, was sich positiv auf die Übertragungsrate auswirken könnte. Die Toxinbildung wird dosisabhängig supprimiert, was zu einem schnellen Sistieren der Durchfälle führt. Unter Fidaxomicin wird das Risiko des Erwerbs einer Infektion mit Vancomycin-resistenten Enterokokken sowie der Besiedelung mit Candida minimiert. Fidaxomicin ist ein primär lokal wirkendes Antibiotikum mit nur geringer systemischer Re-sorption, aber dafür mit hohen Konzentrationen im Stuhl und einer langen Persistenz im Darm.

Fidaxomicin wurde in einem umfangreichen klinischen Studienprogramm bei Patienten mit CDI mit Vancomycin verglichen. Darin erwies sich Fidaxomicin gleich effektiv bezüglich der primären Heilungsraten, erzielte jedoch signifikant niedrigere Rezidivraten und einen höheren Anteil von Gesamtheilungen.

Diese Ergebnisse bestätigten sich auch in Subgruppenanalysen bei Patienten mit höherem Lebensalter, wie-derkehrender CDI, eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei Krebspatienten.

Schlussfolgerungen: Durch die selektive bakterizide Wirkung gegen CD, die lange Persistenz im Darm sowie die Hemmung von Sporen- und Toxinbildung erzielt Fidaxomicin in der Behandlung von CDI konsistent in allen untersuchten Populationen ein mindestens vergleichbares primäres Ansprechen wie Vancomycin, aber deutlich niedrigere Rezidivraten. Das Makrozyklin-Antibiotikum erfüllt offenbar alle Anforderungen, um eine nosokomiale CDI rasch, nachhaltig und sicher zu bekämpfen.

Schlüsselwörter: Clostridium difficile, Clostridium difficile Infektion, nosokomialer Durchfall, Diarrhoe, Schädigung der Mikro-flora, Fidaxomicin, Makrozyklin-Antibiotikum.

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EINLEITUNGDie Clostridium difficile Infektion (CDI) ist in Industrieländern

die häufigste Ursache für nosokomial erworbene Durchfälle und mit signifikanter Morbidität und Mortalität sowie hohen Kosten für die Gesundheitssysteme assoziiert. Das klinische Bild einer CDI kann von leichten bis mittelschweren wässrigen Durchfällen bis zu potenziell lebensbedrohlichen Erkrankungen wie der pseudomembranösen Entero­kolitis oder dem toxischen Megakolon reichen.

In den letzten Jahren wurde in Europa eine Zunahme der Inzi­denz, des Schweregrades der Erkrankungen und der Mortalität beobachtet. Dieser Trend wird unter anderem auf das Älterwerden der Bevölkerung sowie das Auftreten neuer, hochvirulenter C. difficile­Stämme (v.a. NAP1, Synonyme: BI, Ribotyp 027, Toxinotyp III) zurückgeführt. Die Sterberate liegt bei mindestens 6 % innerhalb von 3 Monaten nach CDI­Diagnose, steigt mit dem Lebensalter und beträgt bei über 80­Jährigen rund 13,5 % 1. Bereinigt nach Alter, Geschlecht und zugrundeliegenden Krankheiten ist die 30­Tages­Mortalitätsrate bei Krankenhauspatienten mit CDI 2,5­fach höher als bei Patienten ohne Durchfall 2. Dabei haben Rückfälle eine besonders negative Auswirkung: Die 1­Jahres­Gesamtsterblichkeit war in einer prospek­tiven Studie bei Patienten, die einen CDI­Rückfall erlitten, signifikant höher als bei jenen mit einer einmaligen CDI­Episode 3.

C. difficile (CD) ist ein grampositives, anaerobes Toxin­produ­zie rendes Stäbchen und in erster Linie ein nosokomialer Erreger. Seine Fähigkeit, extrem robuste Sporen zu bilden, ist einer der Hauptfaktoren bei seiner Übertragung 4­6. Einmal aufgenommen, können die ruhenden Sporen unter günstigen Bedingungen ins aktive vegetative Stadium wechseln. Die Exposition mit einer allgemeinen antibakteriellen Thera pie, insbesondere mit Breitbandantibiotika wegen anderer Er kran kungen, gilt als Haupt­risikofaktor für die Entwicklung einer CDI 7. Diese beeinträchtigen die Schutzmechanismen der normalen Mikroflora und begünstigen die Kolonisation von C. difficile im Darm. Die produzierten Toxine schädigen die Dickdarmschleimhaut und können zu Durchfall, Entzündung oder in schweren Fällen zu pseudomembranöser Kolitis führen 6.

Erschwerend wirken längere Behandlungsdauer sowie gleichzeitige Einnahme mehrerer Antibiotika 7­10. Weitere Risikofaktoren sind höheres Alter (≥ 65 Jahre) 8,9, geschwächtes Immunsystem 10,11, schwerwiegende Grunderkrankung 8,9, künstliche Ernährung, gastro intestinale Eingriffe 9,12,13 oder Medikamente einschließlich magen säure reduzierender Therapie 9, Aufenthalt auf einer Intensivstation 9, verlängerte Krankenhausaufenthalte 14 sowie antineoplastische Mittel 10,15.

Bislang wurde CDI in erster Linie mit oralem Metronidazol oder Vancomycin behandelt 16. Bis zu 30 Prozent der Patienten erleiden allerdings nach der Primärtherapie innerhalb von 30 Tagen einen Rückfall 6,17,18. Diese hohen Rückfallraten sind vor allem auf die Schädigung der intestinalen Mikrobiota durch die Breitbandwirkung beider Antibiotika zurückzuführen. Darüber hinaus fehlt für beide Substanzen eine nachgewiesene Wirkung auf die Produktion von Toxinen und Sporen von C. difficile. Das Wiederauftreten der CDI mit allen damit verbundenen Konsequenzen wird von der ESCMID (Eur. Soc. of Clin. Microbiol. and Infect. Dis.) als Hauptproblem beim Management von CDI hervorgehoben 16.

Vor diesem Hintergrund steigt der Bedarf an neuen potenten Behandlungsstrategien, die eine nosokomiale CDI rasch und gezielt, nachhaltig und sicher bekämpfen können. Das neue orale

Makrozyklin­Antibiotikum Fidaxomicin (Dificlir™; vormals als OPT­80 bekannt) mit seiner selektiven antibakteriellen Wirkung gegen C. difficile und seinen ausgeprägten sporiziden Effekten bietet hier einen vielversprechenden neuen Therapieansatz.

1. CDI-ASSOZIIERTE BELASTUNGENC. difficile ist ein grampositives Sporen bildendes anaerobes

Stäbchen, das sich nur selten im Darm von gesunden Erwachsenen findet. Es gilt als Verursacher von Antibiotika­assoziierter, pseudo­membranöser Kolitis und ist in Industrieländern die häufigste Ursache für nosokomiale infektiöse Diarrhoe. C. difficile durchläuft einen Lebenszyklus, in dem es in zwei Formen existiert: als vegetative Zellen und als extrem robuste Sporen, die eine Schlüsselrolle bei der fäkal­oralen Übertragung im Krankenhaus spielen.

1.1 Zunehmende Morbidität und MortalitätDas klinische Bild einer CDI kann von leichten bis mittelschweren

wässrigen Durchfällen bis zu potenziell lebensbedrohlichen Erkrankungen wie der pseudomembranösen Enterokolitis und dem toxischen Megakolon reichen. Die in den letzten Jahren beobachtete Zunahme von Morbidität und Mortalität wird unter anderem mit dem Älterwerden der Bevölkerung sowie mit dem Auftreten neuer, hochvirulenter CD­Stämme in Zusammenhang gebracht. Ein Re­view von 27 Studien mit knapp 11.000 CDI­Fällen ergab eine Gesamtmortalität von mindestens 6 % innerhalb von 3 Monaten nach CDI­ Diagnose mit einem signifikanten Anstieg seit der Jahrtausendwende. Die Sterberaten stiegen mit dem Lebensalter an und betrugen bei über 80­Jährigen 13,5 %. Diese Zahlen sind durch die Multimorbidität vieler älterer Menschen etwas zu relativieren 1.

Eine multizentrische Kohortenstudie errechnete bei Kranken­haus patienten mit CDI in einer endemischen Situation (1,33/1.000 Hospitalisierungen) bereinigt nach Alter, Geschlecht und zu grunde­liegenden Krankheiten eine 2,5­fach erhöhte 30­Tages­Mortalitätsrate (13 %) im Vergleich zu Patienten ohne Durchfall (HR 2,5 (95 % CI, 1,4­4,3)). Dabei haben Rückfälle eine besonders negative Auswirkung, wie eine prospektive Studie aus Schottland belegt 3. Die 1­Jahres­Gesamtsterblichkeit war bei Patienten, die einen CDI­Rückfall erlitten, signifikant höher (16,4 % [n = 9/55]) als bei jenen mit einer einmaligen CDI­Episode (0,5 % [n = 1/184]; p < 0,001).

Diese Ergebnisse unterstreichen die hohe Krankheitslast und klinische Bedeutung von CDI 2.

1.2 Hohe Kosten durch verlängerten Kranken-hausaufenthalt

CDI stellen u.a. aufgrund des erhöhten Therapiebedarfs, strikter Hygienemaßnahmen sowie längerer Krankenhausaufenthalte 19­21 eine große wirtschaftliche Belastung für europäische Gesundheits­systeme dar. Die potenziellen Kosten von CDI in der Europäischen Union werden auf 3 Milliarden Euro pro Jahr geschätzt und dürften in den nächsten Jahrzehnten proportional zur demographischen Bevölkerungsentwicklung zunehmen 22. Eine Studie ergab durch­schnitt liche Behandlungskosten von rund 34.000 Euro pro CDI­Patient 20 und damit mehr als 7.000 Euro Zusatzkosten gegenüber vergleichbaren nicht infizierten Patienten.

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1.3 Hohes Risiko für CDI-RückfälleDie ESCMID hat Rückfälle als das Hauptproblem bei der Be­

hand lung von CDI identifiziert 23, dem durch die Behandlung mit Metronidazol oder Vancomycin nicht angemessen begegnet werden kann. Die ESCMID definiert in ihren aktuellen Behandlungsleitlinien einen CDI­Rückfall als eine CDI­Episode, die in einem Zeitraum < 8 Wochen nach dem Beginn einer vorangegangenen Episode einsetzt, wobei die Symptome der vorangegangenen Episode nach Abschluss der Ersttherapie abgeklungen waren 24. CDI­Rückfälle und Reinfektionen sind häufig und kommen in bis zu 25 % der Fälle innerhalb von 30 Tagen nach der Behandlung vor 25­27. Dies verdeutlicht den Bedarf an einem Antibiotikum, das anhaltende klinische Heilung gewährleistet.

Das Auftreten von Rückfällen scheint durch eine Kombination verschiedener Faktoren begünstigt zu werden. Dazu zählen das Misslingen der Wiederherstellung der Mikroflora im Dickdarm, das Verbleiben von CD­Sporen im Darm sowie eine suboptimale Immunantwort des Betroffenen 28. CD­Rückfälle sind ein schwer­wiegendes Problem: Sie erhöhen die Dauer und die Gesamtkosten des Krankenhausaufenthaltes 20,21 sowie das Mortalitätsrisiko 3.

Zu den Patienten mit erhöhtem Rückfallrisiko bzw. zu den Patienten, für die ein Rückfall potenziell besonders dramatische Auswirkungen hat, zählen Patienten, die älter als 65 Jahre sind 8,9,16,24,29, die begleitend andere Antibiotika erhalten 8,9,16,24,29, deren Immunsystem geschwächt ist 30 oder deren Nieren funktion beein­trächtigt ist 24,31,32.

Mit Fidaxomicin steht ein neuer antibakterieller Wirkstoff zur Verfügung, der das Risiko rezidivierender Infekte senken kann.

2. ANTIMIKROBIELLES PROFIL VON FIDAXOMICIN

2.1 Selektive Wirkung und Schonung der natürlichen Darmflora

Fidaxomicin besitzt eine selektive bakterizide Aktivität gegen C. difficile und nur minimale Auswirkungen auf die natürliche Darmflora. Dies wurde sowohl in vitro als auch in klinischen Studien bestätigt. Dabei wurden Stuhlproben von Patienten nach zehntägiger Behandlung mit Fidaxomicin oder Vancomycin mittels quantitativer Kultur untersucht. In der ersten Studie 33 wurde Bacteroides fragilis als Marker der anaeroben Mikroflora verwendet. Beide Substanzen konnten die Bakterienlast von C. difficile in vergleichbarem Ausmaß reduzieren. Während allerdings Vancomycin eine starke supprimierende Wirkung auf B. fragilis hatte, übte Fidaxomicin keinen signifikanten Einfluss auf die fäkalen B. fragilis­Konzentrationen aus.

Auch in einer zweiten Studie 34 zeigte Fidaxomicin – im Gegensatz zu Vancomycin – keine signifikanten Auswirkungen auf einen Großteil der Mikroflora im Dickdarm, wie etwa auf grampositive Kommensalen (inklusive Clostridien der Cluster XIVa und IV sowie Bifidobakterien) und gramnegative Keime wie z.B. Enterobacteriaceae.

Insgesamt weisen diese Daten darauf hin, dass das Schmalspektrum­Antibiotikum Fidaxomicin die zur Erhaltung oder Wiedererlangung einer gesunden Darmflora erforderlichen Mechanismen der kompe­titiven Verdrängung nur minimal schädigt. Die Schonung der physiolo­gischen Darmflora trägt maßgeblich zu einer Verringerung des Rezi­div risikos bei.

2.2 Schutz vor RezidivenIn einem In­vitro­Modell des menschlichen Darms (distales Kolon),

das mit der natürlichen Darmflora gesunder Probanden bestückt wird, kann die Infektion mit CDI und deren Therapie mittels Instillation von Fidaxomicin, Metronidazol oder Vancomycin simuliert werden 35. Die Instillation von CDI­Sporen allein führt dabei noch nicht zu einem Wachstum vegetativer CD­Zellen und zur Toxinproduktion; dies wird erst durch die Störung der natürlichen Darmflora mittels Clindamycin ermöglicht. Eine solche simulierte CDI­Episode lässt sich erfolgreich mit Metronidazol, Vancomycin oder Fidaxomicin „behandeln“, d.h. die vegetativen C.­difficile­Zellen werden reduziert und die Zytotoxin­Konzentration sinkt ab. Unter Vancomycin und Metronidazol kommt es jedoch in dieser In­vitro­Simulation nach Absetzen regelmäßig zu einem Rückfall mit erneuter Toxinproduktion. Nur durch Fidaxomicin konnte die CDI in diesem Modell erfolgreich geheilt werden – sowohl als Ersttherapie als auch nach Versagen von Metronidazol oder einem Rückfall nach Vancomycin.

2.3 Hemmung der SporenbildungIn einem weiteren In­vitro­Modell hemmten Fidaxomicin und sein

Hauptmetabolit OP­1118 die Sporenbildung von CD­Stämmen (inklusive NAP1/BI/027) in der frühen stationären Wachstumsphase 36. Hingegen stieg die Sporenkonzentration unter Vancomycin, Metronidazol oder Rifaximin im gleichen Maße wie unter no­drug­Kontrolltherapie (Abb. 1). Die Autoren schlussfolgerten, dass wahrscheinlich der Hemm­effekt von Fidaxomicin auf die CD­Sporenbildung maßgeblich zu einem besseren anhaltenden klinischen Ansprechen und den geringeren Rückfallraten beitrage.

2.4 Geringere Umgebungs-KontaminationDer Hemmeffekt von Fidaxomicin auf die Sporenbildung

reduziert auch die Ausscheidung und Übertragung des Pathogens, wie eine rezente Studie nachweist 37: Die Krankenhausumgebung von CDI­Patienten war unter Fidaxomicin­Therapie mit geringerer Wahrscheinlichkeit (36,8 %) kontaminiert als unter Metronidazol und/oder Vancomycin (57,6 %; p = 0,02). Fidaxomicin könnte so zu einer niedrigeren Übertragungsrate beitragen.

2.5 Hemmung der ToxinbildungIn einer in­vitro­Studie wurden Kulturen des hochgradig Toxin

produzierenden C. difficile­Stammes ATCC 43255 in einer frühen stationären Wachstumsphase Fidaxomicin, sein Metabolit OP­1118 oder Vancomycin in Konzentrationen unter der MHK hinzugefügt und über eine Woche inkubiert 38. Die Konzentration der sezernierten Toxine A und B wurden regelmäßig mittels Enzymimmunoassay gemessen. Die Exposition gegenüber Fidaxomicin resultierte in einer deutlichen dosisabhängigen Suppression der C. difficile­Toxinproduktion. Hingegen erfolgte unter Vancomycin die Produktion von Toxin A und B weitgehend ungehemmt.

2.6 Geringeres Risiko für den Erwerb von VRE und Candida

Es gibt Hinweise, dass die Anwendung von oralem Vancomycin die Kolonisation und Übertragung von Vancomycin­resistenten Entero­kokken (VRE) fördern kann 24. In einer Untergruppenanalyse von

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302 CDI­Patienten aus einer Phase­3­Studie 33 wurde daher auch der Effekt von Fidaxomicin im Vergleich zu Vancomycin auf die VRE­ und Candida­Kolonisation untersucht. Zu Studienbeginn hatten 248 (82 %) eine negative VRE­Stuhlprobe und 252 (84 %) eine negative Candida­Stuhlprobe. Die Auswertung ergab, dass unter der Behandlung mit Fidaxomicin nur 7 % VRE (versus 31 % mit Vancomycin; p < 0,001) und 19 % eine Candida­Besiedelung erwarben (vs. 29 % unter Vancomycin; p = 0,03) 39 (Abb. 2).

2.7 Hohe Wirkspiegel, minimale Plasmakonzentration

An den Teilnehmern zweier Phase­III­Studien 25,41 wurde die Konzentration von Fidaxomicin und seines aktiven Metaboliten OP­1118 in Plasma­ und Stuhlproben mittels Flüssigkeitschromatographie und

Tandem­Massenspektometrie ge mes sen 40. Die Plasmakonzentrationen waren am ersten und wäh rend der letzten Tage für Fidaxomicin (22,8 ± 26,7 ng/ml und 28,5 ± 33,4 ng/ml) und OP­1118 (44,5 ± 50,4 ng/ml und 85,6 ± 131 ng/ml) konstant niedrig. Im Gegensatz dazu wurden im Stuhl hohe Konzentrationen für Fidaxomicin (> 1.000 μg/g) und OP­1118 (> 800 μg/g) gemessen. Die fäkalen Fidaxomicin­Werte betrugen mehr als das 5.000­fache der MHK (0,25 μg/ml) für C. difficile. Diese Daten belegen, dass Fidaxomicin nach oraler Einnahme nur zu einer minimalen systemischen Exposition führt. Im Gegensatz dazu sind die Fäkalkonzentrationen hoch und erzielen demzufolge eine hohe und selektive Aktivität gegenüber C. difficile im Kolon.

3. KLINISCHE WIRKSAMKEIT VON FIDAXOMICIN

3.1. Studien Phase III: Hohe klinische Heilungs-raten und deutlich geringere Rezidivraten

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Fidaxomicin wurden in zwei Phase­III­Zulassungsstudien bei insgesamt 1.105 Patienten mit CDI, davon mehr als die Hälfte im Alter ≥ 65 Jahren, mit Vancomycin verglichen. Dabei handelte es sich um zwei getrennte, jedoch identische prospektive, randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudien. Eine Studie wurde in Nordamerika (Studie 003, 25), die andere in Nordamerika und Europa (Studie 004, 41) durchgeführt.

Die Patienten wurden für eine zehntägige orale Behandlung mit Fida xomicin (200 mg alle 12 Stunden, zweimal täglich Placebo) oder Vancomycin (125 mg viermal täglich) randomisiert.

In beiden Studien erwies sich Fidaxomicin gegenüber Vancomycin als nicht unterlegen, die klinische Heilungsrate (primärer Endpunkt) der Erstepisode war vergleichbar (92 % vs. 90 % in der PP­Population; n.s.). Bei Patienten in den Fidaxomicin­Armen kam es jedoch zu signifikant weniger CDI­Rückfällen innerhalb von 30 Tagen nach Therapieende: 15,4 % bzw. 12,7 % (vs. 25,3 % bzw. 26,9 % mit

3

1 × 103

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Nachweisgrenze

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DIFICLIR™ (1/4 × MHK)

Vancomycin (1/4 × MHK)

Kontrolle (kein Arzneimittel)

Abbildung 1: Einfluss der Exposition gegenüber Fidaxomicin und Vancomycin auf die Sporenbildung durch den C-difficile-Stamm ATCC432555.

Vancomycin-resistenteEnterokokken

Candida Species

VancomycinFidaxomicin

Patien

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Abbildung 2: Patienten mit neuem Nachweis von VRE oder Candida in der Stuhlprobe nach Therapie der CDI mit Vancomycin oder Fidaxomicin.

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Vancomycin). Zusammengefasst ergibt sich fast eine Halbierung der CDI­Rückfalle im Vergleich zu Vancomycin (Rückfallraten in der gepoolten Population: Fidaxomicin 13,0 %, Vancomycin 24,5 %), was statistisch signifikant und klinisch bedeutsam ist. Dieser Effekt war in erster Linie durch eine geringere Rate an „Frührezidiven“ (innerhalb von zwei Wochen nach Therapieende) unter Fidaxomicin bedingt (7,4 % vs. 19,3 % unter Vancomycin; p < 0,001) (Abb. 3).

Kombiniert man die klinischen Heilungsraten mit den signifikant reduzierten CDI­Rückfallraten, bedeutet dies für Fidaxomicin im Vergleich zu Vancomycin signifikant höhere Raten der anhaltenden klinischen Heilung (definiert als klinische Heilung ohne weiteren Rückfall in einem 30­Tages­Follow­up). In beiden Studien zusam­mengefasst, konnte bei mehr als 75 % der mit Fidaxomicin behandelten Patienten eine anhaltende klinische Heilung erzielt werden (vs. 65 % mit Vancomycin). Dieser Unterschied war signifikant und klinisch relevant.

Eine Metaanalyse der beiden Zulassungsstudien 42 bestätigte für Fidaxomicin die Nicht­Unterlegenheit gegenüber Vancomycin bei der klinischen Heilungsrate sowie eine signifikante Überlegenheit von Fidaxomicin in Bezug auf niedrigere Redizidivraten und einen höheren Anteil von Gesamtheilungen (p < 0,0001) (Abb. 4).

Fidaxomicin führte zu einer Reduktion von persistierender Diarrhoe, Rückfällen und Mortalität während der gesamten Studienperiode (Tag 0 – 40) um 40 % im Vergleich zu Vancomycin (95 % CI: 26 % – 51 %; p < 0,0001). Ein signifikanter Vorteil war bereits zwischen Tag 0 und 12 zu beobachten (Hazard Ratio: 0,61; p = 0,03). Die Überlegenheit war zwischen Tag 0 – 12 und Tag 13 – 40 vergleichbar (p = 0,5 für Heterogenität) (Abb. 4). Des Weiteren wurde eine tendenziell geringere Mortalität zwischen Tag 0 und 12 mit Fidaxomicin (1,2 % vs. 2,9 % unter Vancomycin; p = 0,06) beobachtet.

Die Ergebnisse waren unabhängig von Krankheitsschweregrad, CDI­Anamnese, antibiotischer CDI­Vortherapie, Alter, stationärer/ambulanter Behandlung sowie Albumin­ und Kreatinin­Aus gangs­werten. Der Benefit war bei Patienten mit Nicht­BI/NAP1/027­Infek­tion (p = 0,04) oder Ausgangs­Hämoglobin ≥ 100 g/l (p = 0,03) signifikant größer. Bei Patienten mit BI/NAP1/027­Infektionen (36 %) reduzierte Fidaxomicin persistierende/rezidivierende Diarrhoen und/oder Tod im Vergleich zu Vancomycin um 22 % (p = 0,14).

Die Randomisierung zu Fidaxomicin senkte das Risiko für persistierende Diarrhoe, Rezidiv oder Tod nach Bereinigung weite­rer Faktoren um 52 % versus Vancomycin (p < 0,0001). Die stärksten Prädiktoren für persistierende Diarrhoe oder Tod bis Tag 12 waren antibiotische CDI­Vortherapie während der 24 Stunden vor Randomisierung (p = 0,0001), niedrige Ausgangs­Eosinophilen­zahl (p = 0,007) und/oder niedriger Ausgangs­Albuminspiegel (p < 0,0001).

3.2. Wirksamkeit in Subpopulationen mit erhöhtem Rückfallrisiko

Für wichtige Untergruppen der beiden Zulassungsstudien mit Fidaxomicin wurden eigene Wirksamkeitsanalysen durchgeführt. Dazu zählen insbesondere Patienten mit erhöhtem Rückfallrisiko bzw. Patienten, für die ein Rückfall potenziell besonders dramatische Auswirkungen hat, wie z.B. Patienten, die älter als 65 Jahre sind 8,9,16,24,29, die begleitend andere Antibiotika erhalten 8,9,16,24,29,43, deren Immunsystem geschwächt ist 30 oder deren Nierenfunktion beeinträchtigt ist 24,31,32.

3.2.1 Patienten in fortgeschrittenem AlterFortgeschrittenes Alter (≥ 65 Jahre) ist generell mit erhöhtem

CDI­Risiko, schwererem Krankheitsverlauf sowie erhöhter Rück­fallneigung verbunden. Daraus resultieren hohe Morbidität, Mortalität und Kosten 44. Unabhängig von der Therapieart wurde in den beiden Zulassungsstudien bei Patienten mit zunehmendem Alter (> 40 Jahre) seltener eine Heilung erreicht. Es kam zu mehr Rückfällen und weniger Fällen von anhaltendem klinischem Ansprechen (jeweils p < 0,01). Hinsichtlich der klinischen Heilung waren Fidaxomicin und Vancomycin bei allen Altersgruppen vergleichbar wirksam. Bei mit Fidaxomicin behandelten Patienten war das relative Rückfallrisiko jedoch halb so groß wie bei den mit Vancomycin behandelten (Odds Ratio: 0,46; 95 % CI: 0,32; 0,67; p < 0,001). Auch die Wahrscheinlich­keit einer anhaltenden klinischen Heilung war mit Fidaxomicin signifikant höher (Odds Ratio 1,86; 95 % CI: 1,40;2,47; p < 0,001).

Tage bis zum Rückfall

Rückfall mit demselben StammRe-Infektion mit einem anderen Stamm

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Abbildung 3: Zeitpunkt des Rückfalls mit demselben Stamm wie bei der Erstinfektion vs. Zeitpunkt von Re-Infektionen mit einem anderen Stamm.

Tage ab Behandlungsbeginn

Fidaxomicin

Ereignisse Tag 13 – 40: Hazard Ratio: 0,51 (0,39 – 0,67); p < 0,001

Heterogenitätstest: p = 0,50

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Vancomycin

Ereignisse bis Tag 12: Hazard Ratio: 0,61 (0,39 – 0,98); p = 0,03

Abbildung 4: Persistierende Diarrhö, Rezidiv oder Tod mit Fida-xomicin versus Vancomycin.

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3.2.2 Antibakterielle Begleittherapie wegen anderer Erkrankungen

In beiden Zulassungsstudien erhielten gepoolt 27,5 % der Patienten (275/999) wegen anderer Infektionen begleitend Antibiotika während ihrer zehntägigen CDI­Behandlung oder der 30­tägigen Nachbeobachtung 45. Begleitende Antibiose war assoziiert mit niedrigeren Heilungsraten (84,4 % vs. 92,6 %; p < 0,001) sowie längeren Erholungszeiten von der Diarrhoe (97 vs. 54 Stunden; p < 0,001). Begleitende Antibiose während des Follow­ups war mit häufigeren Rückfällen (24,8 % vs. 17,7 %; n.s.) verbunden. Die begleitende Antibiose zu jedem beliebigen Zeitpunkt war mit einer niedrigeren globalen Heilungsrate assoziiert (65,8 % vs. 74,7 %; p = 0,005).

Besonders in dieser Subanalyse zeigten sich bei Aufschlüsselung nach Therapiearm Vorteile für Fidaxomicin: Bei begleitender Antibiotikagabe während der CDI­Therapie konnte mit Fidaxomicin eine fast unverändert gute primäre Heilungsrate von 90 % erzielt werden, während diese unter Vancomycin nur 79,4 % betrug (p = 0,04). Bei begleitender Antibiose während der CDI­Therapie und/oder dem Follow­up traten weniger Rezidive auf (16,9 % vs. 29,2 % unter Vancomycin; p = 0,048). Bei Patienten, die zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie ein begleitendes Antibiotikum erhalten hatten, wurde eine um 42 % niedrigere CDI­Rückfallrate erzielt. Unter den Patienten, die zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung oder während der Nachbeobachtung eine antibakterielle Begleittherapie erhielten, waren unter Fidaxomicin auch die Raten der anhaltenden klinischen Heilung deutlich höher (72,7 % vs. 59,4 %; p = 0,02) (Abb. 5).

Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Fidaxomicin im Vergleich zu Vancomycin den negativen Einfluss einer antibakteriellen Begleittherapie auf anfängliches Therapieansprechen und Rückfall­risiko abzuschwächen scheint.

3.2.3 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Einige Studien haben chronische Nierenerkrankungen mit einem erhöhten Risiko und einer schlechteren Prognose für CDI in Verbindung gebracht. Deshalb wurden in einer gepoolten Analyse der beiden Zulassungsstudien die klinischen Ergebnisse in Abhängigkeit von der Nierenfunktion dargestellt 32. 58 % der Patienten hatten eine Nierenfunktionsstörung (27 % leicht, 21 % mittelschwer, 9 % schwer). Die Raten der klinischen Heilung wurden durch eine leichte Nierenfunktionsstörung nicht beeinträchtigt (91 % für normale Nierenfunktion, 92 % für leichte Nierenfunktionsstörung), gingen jedoch bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung auf 80 % und bei schwerer Nierenfunktionsstörung auf 75 % zurück (p < 0,001 für Trend). Bei allen Schweregraden waren die Raten der primären klinischen Heilung unter Fidaxomicin und Vancomycin vergleichbar.

Jedoch erzielte Fidaxomicin auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion niedrigere CDI­Rückfallraten als Vancomycin. Der Unterschied war jedoch nur bei leichter Nierenfunktionsstörung statistisch signifikant (p = 0,04). Fidaxomicin bewirkte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung höhere Raten einer anhaltenden klinischen Heilung als Vancomycin (n.s.).

3.2.4 Patienten mit wiederholt auftretenden Rezidiven

In einer Subgruppenanalyse von 128 Patienten, die innerhalb von drei Monaten vor Studienbeginn bereits an einer CDI­Episode erkrankt waren 46, war Fidaxomicin hinsichtlich der klinischen Heilungsraten Vancomycin vergleichbar (93,7 % vs. 91,6 %). Es erwies sich jedoch in der Prävention eines Zweitrezidivs als wirksamer: Es traten signifikant weniger Frührezidive innerhalb von 14 Tagen (8 % vs. 27 %; p = 0,003) und Rezidive innerhalb von 28 Tagen (19,7 % vs. 35,5 %; p = 0,045) auf. Der relative Unterschied bestand in einem um 44 % niedrigeren Wert der CDI­Rückfallrate unter Fidaxomicin im Vergleich zu Vancomycin (Abb. 6).

3.2.5 Tumorpatienten mit CDIPatienten mit Krebs haben ein erhöhtes Risiko für C.

difficile­assoziierte Diarrhoe (CDAD) 47. Dazu tragen vermutlich Immunsuppression, langer Krankenhausaufenthalt sowie Exposition gegenüber Chemotherapeutika und Antibiotika bei. Eine gepoolte post­hoc­Analyse untersuchte die klinischen Ergebnisse für Krebs­patienten (n = 183), die mit Fidaxomycin oder Vancomycin behandelt wurden 48.

Eine Aufschlüsselung der Ergebnisse nach Behandlungsgruppen zeigte, dass Fidaxomicin bei Krebspatienten ähnlich gut wirksam war wie bei Patienten ohne Krebs, nicht jedoch Vancomycin. Fidaxomicin erwies sich der Vergleichssubstanz in vielfacher Hinsicht überlegen: Die Heilungsraten waren höher (85,1 % vs.74,0 %; OR 2,0; 95 % CI, 0,95­4,22; p = 0,065) und vergleichbar mit Patienten ohne Krebs, die Rückfallraten niedriger (13,5 % vs. 29,6 %; OR = 0,37; p = 0,018) und die Raten der anhaltenden klinischen Heilung höher (73,6 % vs. 52,1 %; OR = 2,56; p = 0,003). Die durchschnittliche Erholungszeit bis zum Abklingen der Diarrhoe wurde unter Fidaxomicin nicht signifikant durch das Vorliegen einer Krebserkrankung beeinflusst (74 vs. 54 Stunden; p = 0,145), war jedoch unter Vancomycin bei Tumorpatienten

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Abbildung 5: CDI-Rückfallraten bei den Patientenkohorten mit und ohne antibakterielle Begleittherapie.

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signifikant verlängert (123 vs. 58 Stunden; p < 0,001). Der Unterschied in den TTROD­Trends war signifikant (p = 0,045).

Kürzere Erholungszeiten nach CDAD sowie höhere Raten von anhaltender klinischer Heilung sind insofern von großer Bedeutung, als dadurch Verzögerungen bzw. Unterbrechungen der Tumortherapie vermieden werden können.

4. SICHERHEITSPROFIL VON FIDAXOMICINFidaxomicin 200 mg zweimal täglich über einen Zeitraum

von zehn Ta gen besitzt ein sehr ähnliches Sicherheitsprofil wie orales Vancomycin 25,41. Nebenwirkungen waren über die Organklassen für Vancomycin und Fidaxomicin ähnlich verteilt und zeigten vergleichbare Raten zwischen rund 8 und 9 %. Als häufige Nebenwirkungen (≥ 1/100, < 1/10) wurden Erbrechen, Übelkeit und Obstipation beobachtet. Gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100) traten Appetitabnahme, Schwindelgefühl, Kopfschmerz, Geschmacksstörung, Völlegefühl, Flatulenz, Mundtrockenheit sowie ein Anstieg der Alaninaminotransferase auf. Es wurden zwischen Fidaxomicin und Vancomycin keine Unterschiede in der Häufigkeit von Todesfällen, schweren Nebenwirkungen oder nebenwirkungsbedingten Therapieunterbrechungen beobachtet 49. Wie unter Vancomycin wurden in Einzelfällen auch unter Fidaxomicin gastrointestinale Blutungen (4,1 % vs. 3,1 %) und Leukopenie (4,1 % vs. 1,7 %) beobachtet. Es konnten jedoch keine kausalen Zusam­menhänge zwischen Fidaxomicin und diesen unerwünschten Ereig­nissen identifiziert werden. Die hepatische, renale und kardiale Verträg lichkeit der beiden Substanzen war vergleichbar.

5. PRÄDIKTOREN FÜR DIE RISIKO- ABSCHÄTZUNG VON CDI-RÜCKFÄLLEN

Rund ein Viertel aller Patienten mit CDI erleidet nach gutem Primäransprechen auf die medikamentöse Therapie einen Rückfall. Daher besteht Bedarf an Kriterien, die eine Abschätzung des individuellen Rückfallrisikos erlauben und auch für die Thera­pieentscheidung herangezogen werden können. Anhand eines logistischen Regressionsmodells für CDI­Rezidive wurden zunächst

77 klinische Risikofaktoren aus den Bereichen Alter, Komorbidität, Medikation, Vitalparameter, Laboruntersuchungen, Schweregrad und Symptomatik festgelegt und nach Bedeutung klassifiziert 50. Daraus wurden vier unabhängige Risikofaktoren identifiziert, die bereits bei Erstkontakt mit dem Patienten erhoben werden können und eine Prognose erlauben über die erhöhte Eintrittswahrscheinlichkeit eines CDI­Rezidivs. Dabei handelt es sich um das Alter (< 75 vs. ≥ 75 Jahre), Zahl der ungeformten Stühle innerhalb der letzten 24 Stunden (< 10 vs. ≥ 10), eingeschränkte Nierenfunktion (Serumkreatinin < 1,2 mg/dl vs. ≥ 1,2 mg/dl) und ein vorangegangenes Rezidiv (ja/nein). Darüber hinaus zeigte sich in den Zulassungsstudien ein deutlich erhöhtes Rezidivrisiko, wenn als Initialtherapie Vancomycin zum Einsatz kam (26 % vs. 14 % unter Fidaxomicin). Daraus lässt sich ableiten, dass Fidaxomicin zur Behandlung einer Erstepisode vorteilhaft ist, weil damit eine Reduktion der Rückfallrate verbunden ist.

6. FIDAXOMICIN IN DEN LEITLINIENAuf Basis der guten Evidenz findet Fidaxomicin bereits in

aktuellen Therapieempfehlungen Berücksichtigung. Die Leitlinien der ESCMID enthalten folgende Empfehlungen für die orale Antibiotika­Therapie bei einer ersten CDI­Episode mit leichtem/mäßigem Verlauf:

• Metronidazol (500 mg tid, 10­14 Tage) (Empfehlungsgrad A/Evidenzklasse I)

• Fidaxomicin (200 mg bid, 10 Tage) (B­I)• Vancomycin (125 mg qid, 10 Tage) (B­I)• Vancomycin (500 mg qid/ 10 Tage) (C­I)

Die ESCMID hat Rückfälle als das Hauptproblem bei der Behandlung von CDI identifiziert 23, dem durch die Behandlung mit Metronidazol oder Vancomycin nicht angemessen begegnet werden kann. Die neuen ESCMID­Leitlinien gehören zu den ersten Empfehlungen, die spezifisch auf die Behandlung von Patienten mit CDI­Rückfällen oder einem Rückfallrisiko eingehen 15,24. Bei Patienten, die einen ersten Rückfall erlitten haben oder bei denen ein CDI­Rückfallrisiko besteht, empfiehlt die ESCMID folgende orale Antibiotika­Therapie 24:

• Fidaxomicin (200 mg bid, 10 Tage) (B­I)• Vancomycin (125 mg qid, 10 Tage) (B­I)• Metronidazol (500 mg tid, 10 Tage) (C­I)• Vancomycin (500 mg qid/ 10 Tage) (C­III)

Zu ähnlichen Ergebnissen führte eine Konsensuskonferenz nam­hafter deutscher Fachgesellschaften 51. Demnach kann der Einsatz von Fidaxomicin (2 x 200 mg/Tag p.o. für 10 Tage) in der Primärtherapie bei Vorliegen von Risikofaktoren für einen rezidivierenden Verlauf und zusätzlichem Risiko für erhöhte Morbidität und Mortalität durch die CDI (z.B. Immunsuppression, schwere Grunderkrankung) sowie zur Therapie eines ersten Rezidivs erwogen werden. Ab dem zweiten Rezidiv kann die Therapie entweder mit Fidaxomicin 2 x 200 mg/Tag p.o. für 10 Tage oder einem Vancomycin­Ausschleich­ bzw. Puls­Schema über mindestens 6 bis zu 12 Wochen erfolgen.

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Abbildung 6: Zeit bis zum Zweit-Rezidiv bei Patienten mit einer vorausgegangenen CDI (Fidaxomicin versus Vancomycin).

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In den evidenzbasierten Leitlinien einer Arbeitsgruppe der Deut­schen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) zu Diagnose und Management gastrointestinaler Komplikationen 52 bei erwachsenen Krebspatienten wird betont, dass Metronidazol, Vancomycin und Fidaxomicin als Erstlinientherapie von nicht­schwerer CDI eingesetzt werden können. Für die orale antibakterielle Therapie einer schweren CDI werden nur Fidaxomicin oder Vancomycin empfohlen (Empfehlungsgrad AI).

DISKUSSIONDas orale Schmalspektrum­Antibiotikum Fidaxomicin besitzt

eine selektive bakterizide Aktivität gegen C. difficile und nur minimale Auswirkungen auf die natürliche Darmflora. Dies ist sowohl in vitro als auch durch klinische Studien belegt 33,34. Durch die schnelle Wiederherstellung der Kolonisationsresistenz werden die Möglichkeiten eines übermäßigen Wachstums von C. difficile eingeschränkt.

Im Gegensatz zu Vancomycin, Metronidazol oder Rifaximin hemmt Fidaxomicin die Sporenbildung von CD­Stämmen (inklusive des hochvirulenten Stammes NAP1/BI/027) in der frühen stationären Wachstumsphase 36. Dadurch werden die Ausscheidung und Übertra­gung des Pathogens sowie die Umweltbelastung mit C. difficile reduziert 37. Anders als Vancomycin bewirkt Fidaxomicin eine deut­liche dosisabhängige Suppression der CD­Toxinproduktion 38 und senkt das Risiko des Erwerbs Vancomycin­resistenter Enterokokken (VRE) sowie einer Candida­Besiedelung signifikant.

Fidaxomicin führt nach oraler Einnahme zu einer nur minimalen systemischen Exposition, jedoch zu hohen Fäkalkonzentrationen und damit zu einer hohen und selektiven Aktivität gegenüber C. difficile im Kolon.

Wirkung und Sicherheit von Fidaxomicin wurden in einem umfangreichen Studienprogramm mit Vancomycin verglichen. In zwei großen Phase­III­Zulassungsstudien mit insgesamt 1.105, davon mehr als die Hälfte im Alter ≥ 65 Jahren (einem wichtigen Risikofaktor für CDI­Rückfälle), erwies sich Fidaxomicin als nicht unterlegen bezüglich der klinischen Heilungsrate der Erstepisode. Es kam jedoch zu signifikant weniger CDI­Rückfällen innerhalb von 30 Tagen nach Therapieende 25,41. Eine Metaanalyse der beiden Studien ergab für Fidaxomicin höhere Raten an Gesamtheilungen, eine Reduktion von persistierender Diarrhoe, Rückfällen und Mortalität, und dies unabhängig von der individuellen Risikosituation der Patienten 42.

Für wichtige Untergruppen der beiden Zulassungsstudien mit Fidaxomicin wurden eigene Wirksamkeitsanalysen durchgeführt. Dazu zählen insbesondere Patienten mit erhöhtem Rückfallrisiko bzw. Patienten, für die ein Rückfall potenziell besonders dramatische Auswirkungen hat, wie z.B. Patienten, die älter als 65 Jahre sind 8,9,16,24,29, die begleitend andere Antibiotika erhalten 8,9,16,24,29,43, deren Immunsystem geschwächt ist 30 oder deren Nierenfunktion beeinträchtigt ist 24,31,32.

Fidaxomicin erzielte bei Patienten in allen Altersgruppen vergleichbare klinische Heilungsraten wie Vancomycin, halbierte jedoch das Rückfallrisiko und erhöhte die Wahrscheinlichkeit einer anhaltenden klinischen Heilung signifikant 44. Dieser Trend war analog auch bei Patienten mit wiederkehrender CDI 46 sowie bei Patienten mit Krebs 48 zu beobachten. In einer Untergruppe von Patienten, die begleitend andere Antibiotika erhielten, wurden mit Fidaxomicin auch höhere Raten der klinischen Heilung erzielt als mit Vancomycin 45.

Fidaxomicin erwies sich als gut verträglich und zeigte ein ähnliches Sicherheitsprofil wie orales Vancomycin 49.

Insgesamt tragen die antimikrobiellen Eigenschaften von Fidaxomicin zu einer maßgeblichen Verringerung des Risikos für Rückfälle bei. Diese wurden von der ESCMID als das Hauptproblem bei der Behandlung von CDI identifiziert, dem durch die Behandlung mit Metronidazol oder Vancomycin nicht angemessen begegnet werden kann. Fidaxomicin wird daher in aktuellen Leitlinien als Option zur Behandlung von CDI­Erstepisoden sowie bei CDI­Rückfällen positioniert.

SCHLUSSFOLGERUNGENFidaxomicin zeichnet sich gegenüber den bisherigen Standard­

therapien (Vancomycin, Metronidazol) durch seine selektive bakteri­zide Wirkung gegenüber C. difficile sowie seine Hemmwirkung ge­gen über Sporen­ und Toxinbildung aus. Die intestinale Mikrobiota und ihre natürliche Schutzfunktion gegen pathogene Keime bleiben weitgehend erhalten. Das neue orale Makrozyklin­Antibiotikum ist in der Behandlung von CDI bezüglich des Primäransprechens vergleichbar wirksam wie das Breitsprektrum­Antibiotikum Vancomycin, erzielt jedoch signifikant niedrigere Rückfallraten und höhere Raten an anhaltender Heilung. Daher kann der Einsatz von Fidaxomicin sowohl in der Primärtherapie – vor allem bei Vorliegen von Risikofaktoren für rezidivierenden Verlauf, erhöhter Morbidität und Mortalität – als auch ohne Einschränkungen als geeignete Therapie bei CDI­Rezidiven erwogen werden.

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Expertenkommentar

Dr. med. A. Mischnik, Universitätsklinikum Freiburg, Abteilung Infektiologie, Klinik für Innere Medizin II.Prof. Dr. med. E. Tacconelli, Universitätsklinikum Tübingen, Klinische Infektiologie, Abteilung Innere Medizin I;Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) Tübingen.Dr. med. N. T. Mutters, Universitätsklinikum Heidelberg, Zentrum für Infektiologie; Deutsches Zentrum für Infektionsforschung(DZIF) Heidelberg.

Inzidenz und Schweregrad von Clostridium difficile­Infektionen (CDI) nehmen weiterhin zu. Neue hochvirulente Erreger­varianten wie NAP1­Stämme (synonym Ribotyp 027) erschweren die antiinfektive Therapie und tragen zu einer regional hohen Morbidität und Mortalität bei. Die European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) hat die Rekurrenz der Erkrankung als Hauptproblem beim Management von CDI hervorgehoben. In den Leitlinien zur Therapie von CDI wird eine risikoadaptierte Therapiestratifizierung empfohlen, die einfache, schwere und komplizierte Infektionen sowie Rezidive unterscheiden. Mögliche Behandlungsoptionen bei schweren Verläufen und Rezidiven beinhalten neben Fidaxomicin die Gabe monoklonaler Antikörper gegen das Toxin A, oral verabreichte Toxin­bildende Polymere oder eine Stuhltransplantation (engl. fecal microbiota transplant, kurz FMT). Bei komplizierten fulminanten Verläufen mit Peritonitis, toxischem Megakolon, Darmperforation oder Multiorganversagen ist jedoch häufig ein chirurgisches Vorgehen unvermeidbar.

Fidaxomicin ist ein orales makrozyklisches Antibiotikum, das selektiv bakterizid gegen Clostridium difficile wirkt, fast nicht systemisch resorbiert wird und damit die normale Darmflora nur minimal beeinflusst. Die Substanz kann in hoher Konzentration im Stuhl nachgewiesen werden, weist einen langen postantibiotischen Effekt auf und reduziert das Risiko für einen Erwerb von Vancomycin­resistenten Enterokokken im Vergleich zur Standardtherapie mit Vancomycin. Im Vergleich zur Standardtherapie werden durch Fidaxomicin deutlich weniger CDI­Rückfälle in Subpopulationen mit erhöhtem Rückfallrisiko wie Patienten im fortgeschrittenen Alter (älter als 65 Jahre) oder bei Vorliegen von Komorbiditäten beobachtet.

Die Diskussion um den Stellenwert von Fidaxomicin ist jedoch auch geprägt von den nicht unerheblichen Therapiekosten. Eine reguläre Verschreibung von Fidaxomicin als First­line Therapie würde die Gesamtkosten von CDI deutlich steigern. Umgekehrt wird mit einer weiteren Zunahme von CDI­assoziierten Kosten gerechnet, die bereits jetzt mehr als 7.000 Euro pro Behandlungsfall im Krankenhaus betragen. Es wurde gezeigt, dass eine effiziente und nachhaltige klinische Heilung durch Fidaxomicin als First­line Therapie bei schwerer CDI und bei Rezidiven kosteneffektiv sein und im Einzelfall Kosteneinsparungen ermöglichen kann.

Zusammenfassend bietet Fidaxomicin einige Vorteile in der Therapie gegenüber der Standardtherapie und hat daher seine Berechtigung vor allem bei Patienten mit mehreren Risikofaktoren oder bei CDI­Rezidiven. Zwar hat in den kürzlich erschienenen europäischen Leitlinien Fidaxomicin mittlerweile auch bei erstmaligem CDI Auftreten einen Stellenwert in der First­line Therapie, aufgrund fehlender Langzeitdaten und hoher Kosten stellen die Standardtherapeutika (Metronidazol, Vancomycin) jedoch immer noch die gebräuchlichsten Therapieoptionen dar.

Fazit für die Praxis

nDas orale makrozyklische Antibiotikum Fidaxomicin besitzt eine zielgerichtete und selektive bakterizide Wirkung gegen C. difficile und hemmt dessen Sporen- und Toxinproduktion.

n Fidaxomicin schont die intestinale Mikrobiota und fördert deren natürliche Schutzfunktion gegen pathogene Keime.

n Fidaxomicin war in Phase-3-Studien oralem Vancomycin hinsichtlich des primären Endpunkts der klinischen Heilung nicht unterlegen.

n Fidaxomicin ist Vancomycin hinsichtlich der Reduktion der Rückfallrate von CDI signifikant überlegen.

n Mit Fidaxomicin werden signifikant höhere Raten einer anhaltenden klinischen Heilung (klinische Heilung ohne Rückfall innerhalb von 30 Tagen) erreicht als mit oralem Vancomycin.

n Fidaxomicin zeigte ein vergleichbares Sicherheitsprofil wie Vancomycin und war generell gut verträglich.

n Fidaxomicin ist laut aktuellen Leitlinien eine Option sowohl zur Behandlung von CDI-Erstepisoden als auch bei CDI-Rückfällen.

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