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Infection Sévère et Neutropénies Fébriles aux Urgences

Un Constat d’Echec ?

Yann-Erick Claessens

Service des Urgences Adultes & Equipe Immunité Innée

Hôpital Cochin, APHP, INSERM U567 & Université Paris Descartes

Neutropénie Fébrile aux Urgences

Mercredi 9 Novembre 2011, Centre Hospitalier de Rodez

Neutropénie fébrile

Des patients à risque

Généralités Modèles animaux neutropéniques

. s’infecte plus vite et plus souvent

. avec un inoculum plus faible

. souvent à partir du tube digestif

. développe des foyers moins inflammatoires

. meurt plus souvent, même traité

Bodey GP et al. Quantitative relationships between leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med. 1966;64:328-40. Schimpff SC et al. Origin of infection in acute nonlymphocytic leukemia. Ann Intern Med. 1972;77:707-14.

Chez l’homme

. incidence 6-8%

. risque de choc septique

. urgence thérapeutique

. mortalité = 5-11%

. traitement empirique




Un diagnostic d’infection incertain

. Fièvre d’origine inconnue : 60 %

pas de foyer, pas de germe

. Fièvre cliniquement documentée : 10 %

foyer sans germe

. Fièvre et documentation microbiologique : 30 %

germe pathogène avec ou sans foyer Hugues WT et al. 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis. 2002;34:730-51.



Les patients d’Onco-Hématologie consultent-ils

aux Urgences pour Neutropénie Fébrile ?



Impact de la chimiothérapie sur les consultation aux urgences

•  Consultations aux urgences après chimiothérapie pour cancer du sein (61% vs. 42%) •  22% des patients admis pour effets secondaires de la chimiothérapie

•  Consultation non programmée à l’hôpital (45%, 233/518) •  Chimiothérapie dans les 6 mois (73.7%, 233/316) •  Majorité dans les 4 semaines suivant la chimiothérapie

Les patients d’Onco-Hématologie aux Urgences

Cancer Institute NSW (CINSW). Review of ambulatory/ outpatient chemotherapy and haematology services in New South Wales 2005, Health Technology Analysts, NSW. 2006.

Hassett MJ et al Frequency and cost of chemotherapy-related serious adverse effects in a population sample of women with breast cancer. J Natl Cancer Inst 98(16):1108–17.




McKenzie H et al. Chemotherapy outpatients’ unplanned presentations to hospital: a retrospective study. Support

Care Cancer. 2010; DOI 10.1007/s00520-010-0913-y

Les Patients d’Onco-Hématologie aux Urgences

Des neutropénies fébriles

Monocentrique Australie

Rétrospective 1 an

363 patients / 469 visites



Enquête APLASIE

Analysis of Post-chemotherapy Leuco-neutropenia with A

Suspected Infection in patients visiting Emergency departments

Objectif principal

. fréquence des neutropénies fébriles post-CT au service des urgences.

Objectif secondaire : Enquête de pratique

. procédures de prévention des infections avant l’arrivée aux urgences ;

. prise en charge par le médecin urgentiste des neutropénies fébriles ;

. prise en charge par le médecin urgentiste des infections sévères.



Enquête APLASIE

Des neutropénies fébriles aux urgences

Méthode

. Etude multicentrique prospective;

. Du 1er février 2008 au 1er aout 2008 (6 mois)

. Collection des données démographiques;

. Gestion de l’aplasie fébrile;

. Organisation des soins.




Résultats de l’enquête APLASIE

47 Services d’Urgences, France

6 mois

13 (27%) Centres Hospitalo-Universitaires

500 (150-2900) lits

Andre S et al. Febrile neutropenia in French emergency departments; results from a prospective multicenter survey. Crit Care. 2010.14;R68.

777 876 visites (17679 – 39045)

198 neutropénie fébriles

1 / 43,3 jours

soit 1/3,513 patients



Les Urgentistes traitent-ils correctement

les Neutropénies Fébriles les plus sévères ?




Une stratégie empirique

Recommandations → Appliquer les règles de prise en charge

1. Décider du site de traitement (ambulatoire ou hospitalier)

2. Déterminer la présence de signes de sévérité

3. Procédure de prise en charge : Antibiothérapie et soins de support

Hugues WT et al. 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis. 2002;34:730-51.



Mesures générales communes

Mesures thérapeutiques Évaluation diagnostique et pronostique . Mesures barrière & isolement respiratoire . Anamnèse & Type de cancer et de traitement . Poursuite du G-CSF prophylactique . Évaluation clinique . Support transfusionnel (plaquettes et GR) . Bilan paraclinique

. Stabilité de l’état clinique

. et Neutropénie prévisible < 7 jours

. et Absence de comorbidité

Pas de signes de sévérité immédiate

Paramètre Valeur « Charge tumorale » nulle 5 « Charge tumorale » faible 3 Pas d’hypotension 5 Pas de BPCO 4 Tumeur solide 4 Pas d’infection fongique antérieure 4 Pas de déshydratation 3 Infection communautaire 3 Age < 60 ans 2

Klastersky J et al. The MASCC index. J Clin Oncol. 2000;18:3039-51



Haut risque

1. Monothérapie antibiotique précoce . Pipérilline-tazobactam . ou Imipénème/Méropénème . ou Céfépime

2. Hospitalisation

Bas risque

1. Association antibiothérapie précoce . Amoxiciline – acide clavulanique . + Ciprofloxacine

2. Surveillance évolutive (12-24h)

3. Avant décision du site du traitement . Ambulatoire si pas de complication . Hospitalisation si complication

. Stabilité de l’état clinique

. et Neutropénie prévisible < 7 jours

. et Absence de comorbidité

NON OUI

Pas de signes de sévérité immédiate



Sepsis sévère / Choc septique

1. Association antibiothérapie dans l’heure . β-lactamine anti-pyocyanique . + Aminoside . + Glycopeptide

2. Traitement de support guidé par des objectifs . Expansion volémique (cristalloides) . Oxygénothérapie . Vasopresseurs selon besoin . Discuter VNI si hypoxémie

3. Surveillance . PA moyenne . SpO2 . Diurèse . Lactate artériel

Signes de sévérité immédiate

Critères modifiés de Bone

Claessens Y.E et al Treatment of septic shock. Crit Care. 2007. Groupe Transversal SRLF/SFMU/SPILF Sepsis. 2003 & 2006.

Si critères d’admission,

rechercher des élément pour

. un sepsis sévère

. un choc septique

Neutropénie et Sepsis Sévère


Vendredi 14 Octobre 2011, Val-de-Grâce

Une antibiothérapie trop tardive

www.rpgroup.caltech.edu/




Kumar A et al. Duration of hypotension before initiation of antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006;34:1589

Initiation antibiotique

lors du sepsis sévère

. 20% dans l’heure

. 50% à 6 heures








Population SS / CS +

Nombre de patients 198 89

Age (années), moyenne ± D 61 ± 14 65 ± 13 Femme, n (%) 79 (41) 30 (34)

MASCC < 20 (risque élevé) 105 (53) 67 (75) Tumeurs hématologiques, n (%) Lymphoproliferative Myéloproliferative Non déterminé

87 (44) 64 (32) 22 (11)

1

40 (45) 30 (34) 10 (11)

0

Tumeurs solides, n (%) Poumon Sein Urologique et génitale Gastro-intestinale Autres ou indéterminés

111 (56) 39 (20) 26 (13) 18 (9) 13 (7) 15 (8)

49 (55) 24 (27) 9 (10) 9 (10) 5 (6)

1



Des objectifs simples

Groupe Transversal Sepsis. Critères d’évaluation et d’amélioration des pratiques: prise en charge du sepsis grave. 2008







RECOMMANDATIONS SUIVIES 6 patients (7%)



Facteurs influant sur le respect des procédures

Enquête APLASIE





Picazo JJ et al. Clin Infect Dis. 2004; 39 (Suppl1):1-6. Ramphal R et al. Clin Infect Dis. 2004; 39 (Suppl1):25-31. Klastersky J et al. Clin Infect Dis 2004;39 (Suppl 1):32-7. Rolston KVI et al. Clin Infect Dis 2004;39 (Suppl 1):44–8.

Une antibiothérapie précoce?



Kumar A et al. Duration of hypotension before initiation of antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 2006;34:1589

Initiation antibiotique

lors du sepsis sévère

. 20% dans l’heure

. 50% à 6 heures





Les Urgentistes savent-ils détecter

les Neutropénies Fébriles les plus sévères ?






Sepsis Sévère et Choc Septique (n=89)

Selon urgentiste 45 graves

44 non graves



Carlbom DJ, Rubenfeld GD. Barriers to implementing protocol-based sepsis resuscitation in the emergency department – Results of a national survey. Crit Care Med. 2008;35;2525-32.

Principaux obstacles •  Niveau de l’équipe infirmière insuffisant pour la procédure •  Difficultés à monitorer la PVC aux urgences •  Identifier le sepsis sévère

Différences infirmier / médecin •  Mise en place de voie veineuse centrale (38% vs. 5%; p .01) •  Pas d’accord avec le protocole (16% vs. 0%; p .03)

24 médecins chefs de service et 40 surveillants (53% / 100 services)

Obstacles à l’application des procédures




Les Infections aux urgences

Claessens YE al Treatment of severe sepsis and septic shock. Crit Care. 2007.


Jeudi 29 Septembre 2011, Pitié-Salpêtrière




L’impact des comorbidités sur le pronostic

des Neutropénies fébriles

Multicentrique US 1995-2000

115 centres

41779 patients

NF hospitalisés

Kuderer NM et al Mortality, morbidity and cost-associated with febrile neutropenia in adult cancer patients. Cancer. 2006; 106:2258-66.

Leucémies OR 1.47 [1.34-1.61]

P < 0.001





Alberti C et al. Systemic inflammatory response and progression to severe sepsis in critically ill infected patients. AJRCCM 2005;171:461-8. Shapiro N et al. Mortality in Emergency Department Sepsis score: a prospectively derived and validated clinical prediction rule. CCM. 2003;31:670-5.






Principaux obstacles •  Niveau de l’équipe infirmière insuffisant pour la procédure •  Difficultés à monitorer la PVC aux urgences •  Identifier le sepsis sévère

Différences infirmier / médecin •  Mise en place de voie veineuse centrale (38% vs. 5%; p .01) •  Pas d’accord avec le protocole

24 médecins chefs de service et 40 surveillants (53% / 100 services)

Carlbom DJ, Rubenfeld GD. Barriers to implementing protocol-based sepsis resuscitation in the emergency department – Results of a national survey. Crit Care Med. 2008;35;2525-32.







Boubaker H et al. Who are the patients excluded from the high quality impact studies dealing with severe sepsis and septic shock? Review of the literature and comparison with real life. SRLF 2009.

Critères d’exclusion des RCT sepsis sévère et choc septique 96   études (1992-2009)

Cancer 29 (30%)

Corticoïdes 16 (16%)

Transplantation 14 (14%) Exclusion des patients d’onco-hématologie

Coagulation 12 (12%)

Neutropénie 5 (5%)







Des patients toujours plus nombreux

Neutropénie et Sepsis Sévère Percen

t of P

a+en

ts with

Severe Sepsis and

Sep

+c Sho

ck

0

2

4

6

8

10

12

14

1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Neutropenia

Cancer





Facteurs de Croissance Hématopoïétiques

et Neutropénies Fébriles aux Urgences





Étape 1 : évaluer la fréquence de la neutropénie fébrile associée à la chimiothérapie prévue

GCSF prophylactique recommandé

GCSF prophylactique non recommandé

Étape 2 : évaluer les facteurs majorant le risque de neutropénie fébrile

Risque élevé Age > 65 ans

Risque accru Maladie évolutive ou avancée (niveau de preuve I-II) Antécédent de neutropénie fébrile

Pas de prophylaxie antibiotique Pas de prophylaxie par GCSF

Risque accru Mauvais état physiologique (niveau de preuve III-IV) Dénutrition

Sexe féminin Hémoglobine<12g/dL Maladie rénale, cardiaque, hépatique

Risque <10% Risque > 20% Risque 10-20%

Risque > 20% Risque < 20%

Étape 3 : estimer le risque réel de neutropénie fébrile


Neutropénie Fébrile et FCH aux Urgences

174 / 198 : G-CSF indiqué

47 avec G-CSF

127 sans G-CSF







Neutropénie Fébrile et FCH aux Urgences






Les Services d’Urgences ont-ils anticipé

la prise en charge de la Neutropénie Fébrile?





Equipe/service onco-hématologie

Procédure écrite de PEC neutropénie fébrile

Procédure formalisée avec onco-hématologue

Procédure pour l’isolement

Procédure pour l’antibiothérapie initiale

Procédure pour le G-CSF

29/47

19 (41%)

15 (32%)

10 (22%)

16 (34%)

5 (11%)

Organisation des Soins







Cordonnier C et al. Résultats d’une enquête de pratique en onco-hématologie réalisée en France en 2001. Press Med. 2004;33:324-6.

Enquête de pratique

31 centres (2001)


Une organisation excluant les urgences





« neutropénie fébrile … une urgence thérapeutique fréquente »

« Schimpff introduit, en 1971, la notion d’urgence thérapeutique »

« S’agissant d’une urgence vitale afin de déterminer »

« au mieux leur prise en charge en urgence »

« la prise en charge doit être réalisée en urgence »

« l’engorgement usuel des services hospitaliers »

Even C et al. « Febrile neutropenia in adult patients with solid tumours: a review of literature toward a rational and optimal management. » Bull Cancer. 2010; doi: 10.1684/bdc.2010.1045.


Une organisation excluant les urgences





Centres investigateurs St Louis, Paris; Dunkerque; Tours; Thiers; Pitié, Paris; Valence; Henri Mondor, Créteil; La Rochelle; Grenoble; Cochin, Paris; Angers; Mont-de-Marsan; Annonay; Tenon, Paris; Martigues; Montargis; Nice; St Etienne; Chartres; Longjumeau; Pau; Lunéville; Aurillac; Châteaubriant; Niort; Le Blanc; Albi; Hôtel Dieu, Paris; St Omer; Chinon; Bourg-en-Bresse; Bayonne; Rochefort sur mer; Mauriac; Val d'Ariège; Périgueux; Tulle; Clermont Ferrand; Orléans; Vichy; Agen; Aubenas; Mâcon; St Brieuc; Le Mans; St Malo; Saint Antoine, Paris

Laboratoire AMGEN France Cyril Masse

Gentils Organisateurs Arnaud Delahaye

Remerciements





Charlson ME et al. A new method of classifying prognostic comorbidityin longitudinal studies. J Chronic Dis. 1987;40:373-83. Dhainaut JF et al. Underlying disorders and their impact on the host response to infection. Clin Infect Dis. 2005;41:S481-9.

Multicentrique internationale

Interventionnelle prospective

Groupe contrôle

840 patients

Comorbidité + : 165 pts





Angus DC et al Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med. 2001; 29:1303-10.

Multicentrique US

93 centres

192 980 patients

Comorbidité + : 106 139 (55%)



Les patients d’Onco-Hématologie aux Urgences


Mallol N et al. Disease-specific and event-free survival in breast cancer patients: a hospital-based study between 1990 and 2001. Dem Rev Epid Sant Pub. 2006;54;313-25. IRDES – ESPS. 2006. Vieillissement, longévité et assurance maladie. Avril 2010



Ferrer R et al. Improvement in process of care and outcome after a multicenter severe sepsis education program in Spain. JAMA. 2008;299:2294-2303.




0

10

20

9.5%

2.6%

21.4% +

10.3%

30

Global 0 comorb. 1 comorb. >1 comorb.

Mor

talit

é (%

) des

pat

ient

s ad

mis

pou

r NF

Neutropénies Non Sévères

Décider du site de traitement (ambulatoire ou hospitalier) Critères de MASCC

Klastersky J et al. The MASCC index: a multinational scoring system for identifying low-risk FN in cancer patients. J Clin Oncol. 2000;18:3039-51

Paramètre Valeur « Charge tumorale » nulle 5 « Charge tumorale » faible 3 Pas d’hypotension 5 Pas de BPCO 4 Tumeur solide 4 Pas d’infection fongique antérieure 4 Pas de déshydratation 3 Infection communautaire 3 Age < 60 ans 2

<20 = admission

>20 = ambulatoire

VPP 91%

Spécificité 68%

Sensibilité 71%

Règles de décision inadaptées






Décider du site de traitement (ambulatoire ou hospitalier) Limite à l’utilisation des scores (< 1/20 centres en Europe)

. Mis en défaut : > 60 ans; Signes de gravité; Foyer clinique (pneumopathie, cellulite, lésions cutanées > 5 cm); Cancer non contrôlée; Critère non infectieux

. Critères non pris en compte : Neutropénie <100/µL et > 7j; Transaminases > 5N; Clearance créatinine < 30mL/min; Campath®; Mucite grade 3-4

. Critères socio-économiques : Degré d’isolement; Environnement; Adhésion au projet thérapeutique; Moyen de communication et d’accès aux soins

. Faisabilité du traitement oral : tolérance; infection à BMR ou Pseudomonas

Hugues WT et al. 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis. 2002;34:730-51.







Debey C et al. Febrile neutropenia at the emergency department of a cancer hospital. Rev Med Brux. 2011;32:74-82.


Enquête rétrospective monocentrique (Jan–Dec 2008)

. Centre anti-cancéreux belge

. No de NF : 88

. Foyer infectieux bucco-dentaire / ORL

. MASCC>21 : 77

. Hospitalisation : 80

. Décès : 6



Institut Jules Bordet, Bruxelles



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