Immunothérapie CCR & digestif -...

Immunothérapie CCR & digestif

R. Guimbaud

ONCOMIP

9 mars 2016

Immunothérapie par ciblage des « checkpoints »

Pembrolizumab : Ac anti-PD1

• PD1 : récepteur présent à la surface des lymphocytes T anti-tumoraux

• PD-L1 / PD-L2 : ligands de PD1, présents sur les cellules présentatrices d’Ag et les cellules tumorales

• Liaison PD-L1 / L2 à PD1 : – induit une inhibition de l’activité anti-

tumorale des cellules T

– Mécanisme impliqué dans le développement tumoral

Blocage de la liaison par Ac anti-PD1 : effet thérapeutique par réactivation de

l’immunité anti-tumorale…

KEYNOTE - Cohortes digestives Pembrolizumab (Ac anti-PDL1)

Œsophage KEYNOTE-028 (ASCO GI 2016

A#7)

Estomac KEYNOTE-028 (ASCO 2015

A#4001)

Voies biliaires KEYNOTE-028 (ESMO 2015

A# 525)

Canal anal KEYNOTE-028 (ESMO 2015

A#500)

Côlon KEYNOTE-028 (ESMO 2015

A#502)

Côlon MSI KEYNOTE-164

ASCO 2014 LBA#100

Screenés 90 162 89 43 137 -

Anti-PDL1 + 37 (41%) 65 (40%) 37 (41%) 32 (74%) 33 (24%) -

Inclus 23 (C. Epid. : 74%)

39 24 (20 : CK ; 4 Vésicule)

25 (C. Epid. : 88%)

23 25 (MSI) 25 (MSS)

RO dont RC

30% N =- /5

22% N =- /

17,4% N = -/4

20% N = 1/5

1 (= tumeur MSI)

62% (MSI)* 0% (MSS)

SD 41% 40% 35 % 44% 92% (MSI) 16% (MSS)

SSP - 1,9 mois NA NA NA (MSI) 2,3 (MSS)

* 13 analysés

Immunothérapie & Estomac M+

KEYNOTE-012 (phase 1b) : Pembrolizumab (Ac anti-PD-1)

YJ Bang et al., ASCO 2015, A 4001

65 (40%) avec surexpression de PDL1

39 malades inclus

Maximum Percent Change From Baseline in Tumor Size (RECIST v1.1, Investigator Review)

100

80

60

40

20

0

-20

-40

-60

-80

-100

Ch

ange

fro

m B

asel

ine

in S

um

of

Lo

nge

st D

iam

eter

of

Targ

et L

esio

n, %

53.1% of patients experienced a decrease in

target lesions

Taux de réponse : 22% (centralisée) – 33% (investigateurs)

162 malades « screenés »

Pembrolizumab (10mg/kg / 2 semaines)

Autres Résultats : Durée de réponse médiane = 40 semaines [20-48+] RO en corrélation avec niveaux d’expression de PD-L1 en IHC PFS : Médiane 1,9 Mois ; taux à 6 mois : 24% OS : Médiane 11,4 mois ; taux à 6 mois : 66%

Immunothérapie & Estomac M+

KEYNOTE-012 (phase 1b) : Pembrolizumab (Ac anti-PD-1)

YJ Bang et al., ASCO 2015, A 4001

65 (40%) avec surexpression de PDL1

39 malades inclus

Maximum Percent Change From Baseline in Tumor Size (RECIST v1.1, Investigator Review)

100

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53.1% of patients experienced a decrease in

target lesions

Taux de réponse : 22% (centralisée) – 33% (investigateurs)

162 malades « screenés »

Pembrolizumab (10mg/kg / 2 semaines)

Autres Résultats : Durée de réponse médiane= 40 semaines [20-48+] RO en corrélation avec niveaux d’expression de PD-L1 en IHC PFS : Médiane 1,9 Mois ; taux à 6 mois : 24% OS : Médiane 11,4 mois ; taux à 6 mois : 66%

Etudes prévues :

– Phase 2 KEYNOTE-059 : monothérapie ou combinaison avec chimio

– Phase 3 KEYNOTE-061 : vs docetaxel en L2.

Essai phase I/II CheckMate-032 Nivolumab: AC IgG4 anti-PD-1 humain

• Etude de phase I/II : – Plusieurs localisations (oeso-gastrique, pancréas, sein, ovaire, vessie)

– Nivolumab seul ou en combinaison avec l’ipilimumab (anti-CTLA4). – Résultats présentés : Nivolumab en monothérapie (3 mg/Kg / 2 semaines) sur AKI

oeso-gastriques

• N = 59 patients quelque soit le niveau d’expression de PDL1 en IHC - Jonction (53 %), estomac (31 %) et œsophage (15 %)

• Patients prétraités (≥ 2 lignes de traitement dans 83 % des cas)

• Au total : – Données préliminaires / efficacité thérapeutique du nivolumab

dans le K de gastrique avancé quelque soit le niveau d’expression de PDL1

– Confirmation résultats nécessaire

Résultats (N = 59) • RO : 14% • Durée médiane de réponse : 7.1m • Contrôle de la maladie : 39 % • Survie 6 : 49% et 12 mois : 36 % • Pas d’influence de PDL1 en IHC

(ex réponse de 12 % avec PDL1 ≤ 1 %)

Tolérance acceptable • Tox ≥ 1 : 69 % • Tox G ≥ 3 : 17 %

- Diarrhée(2 %), - Pneumopathie : 2 % - Fatigue (2 %)…

T. Doi et al et al., ASCO GI 2016, Abs 7

JAVELIN Gastric 300 (Merk EMR100070-008)

Estomac (L3)

R

BSC + avelumab

BSC +/- monothérapie Pacli ou Docetaxel

ou irinotecan ou 5FU ou Ramu [selon investigateur]

n = 330

Coordonateur : MERK

Objectif I : Survie Globale

Phase III Ac (IgG1) anti-PD-L1.



A#7)


A#4001)


A# 525)


A#500)


A#502)


ASCO 2014 LBA#100

Screenés 90 162 89 43 137 -

Anti-PDL1 + 37 (41%) 65 (40%) 37 (41%) 32 (74%) 33 (24%) -


39 24 (20 : CK ; 4 Vésicule)

25 (C. Epid. : 88%)

23 25 (MSI) 25 (MSS)

RO dont RC

30% N =- /5

22% N =- /

17,4% N = -/4

20% N = 1/5

1 (= tumeur MSI)

62% (MSI)* 0% (MSS)

SD 41% 40% 35 % 44% 92% (MSI) 16% (MSS)


* 13 analysés

KEYNOTE - 181 / MK3475 - 181 ADK ou K épidermoïde de l’œsophage, LA ou M+, L2.

Promoteur : MSD

R

Pembrolizumab 200mg IVL Q3W

Phase III Efficacité du Pembrolizumab chez des patients atteins d’un adénocarcinome ou d’un carcinome épidermoïde de l’œsophage /JOG Siewert I en progression après L1

1 : 1

n = 600

Objectif I : Survie sans progression (Recist 1.1) sur population totale et sur population PD-L1 +++

Si arrêt du pembro après une durée de traitement suffisante +

réponse/stabilité au scanner: possibilité de reprise du pembro si

progression

Choix de l’investigateur : Paclitaxel 80-100 mg/m2 J1-8-15 / 28j

ou Docetaxel 75 mg/m2 J1-21 ou Irinotecan 180 mg/m2 J1-14

BASKET MSD (pembro) MK3475 158

Phase I/II: CHC avancé, Child ≤ B7, après sorafenib (PD, intolérance, refus)

Immunothérapie Phase I/II avec le Nivolumab en 2ème ligne

A.B.. El Khouery et al., ASCO 2015, A LBA101

Surexpression de PD-1 et PD-L1 dans le CHC: mauvais pronostic Nivolumab: AC IgG4 anti-PD-1 humain Immunothérapie encourageante en phase précoce (Ac anti-CTLA4)

Nivolumab toutes les 2 semaines pendant 2 ans maximum Evaluation tumorale par imagerie/6 semaines

Escalade de dose Expansion

PD sous sorafenib 3 mg/kg (n = 50)

sorafenib-naïve ou intolerant

3 mg/kg (n = 50)

HCV+ 3 mg/kg (n = 50)

HBV+ Dose TBD (n = 50) HBV+ 0.1 mg/kg 0.3 mg/kg 1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg

HCV+ 0.3 mg/kg 1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg

Non infecté 0.1 mg/kg 0.3 mg/kg 1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg

La Lettre du Cancérologue

CHC avancé Child-Pugh A/B7, progressant après ≥ 1 ligne systémique (y compris

sorafenib), en échec, refus ou intolérance au sorafenib

D’après El-Khoueiry A et al., LBA101, actualisé

* *

* * * *

* *

n Métas.

extrahép. (%)

Échec

sorafenib (%)

RO (RC)

[%]

Contrôle

(%)

Non infectés 21 71 63 14 (10) 62

VHB 10 82 100 10 (-) 60

VHC 11 58 50 36 (-) 82

Total 42 70 68 19 (5) 67

* Réponse confirmée. † 2 patients (non infectés) non figurés : 1 PD avant 1re évaluation, 1 max +23 %.

Immunothérapie & CHC

CA209-040 (phase I-II) : Nivolumab (Ac anti-PD-1)

Nivolumab & CHC CHC (L1)

CHC - MK3475-240 CHC – L2

R2:1

Pembro 200mg Ttes les 3 sem / BSC

Placebo Ttes les 3 sem / BSC

Phase III Pembro vs BSC 2ème ligne après progression sous Sorafenib ou intolérance au Sorafenib

Objectif I : Survie sans progression et survie globale analyse intermédiaire après 225 SSP

N = 408



A#7)


A#4001)


A# 525)


A#500)


A#502)


ASCO 2014 LBA#100

Screenés 90 162 89 43 137 -

Anti-PDL1 + 37 (41%) 65 (40%) 37 (41%) 32 (74%) 33 (24%) -


39 24 (20 : CK ; 4 Vésicule)

25 (C. Epid. : 88%)

23 25 (MSI) 25 (MSS)

RO dont RC

30% N =- /5

22% N =- /

17,4% N = -/4

20% N = 1/5

1 (= tumeur MSI)

62% (MSI)* 0% (MSS)

SD 41% 40% 35 % 44% 92% (MSI) 16% (MSS)


* 13 analysés

KEYNOTE-028 Pembrolizumab & CCRm Résultats

Réponse : - RO : 4% (n=1, statut MSI) - Durée médiane de réponse 12,4

mois - SD : 17% (n=4), médiane 5,1 mois

Toxicité : - 34% (n=8) - Fatigue, mucite

- Toxicité de grade 3 : n=1 (hyperbilirubinémie)

• Au total : – Peu d’activité dans le CCRm non sélectionné, mais bon profil de

tolérance – Intérêt limité aux tumeurs MSI (Le DT et al. NEJM 2015) – KEYNOTE-164 prévue dans les CCRm MSI

O’Neil B. et al. - ESMO® 2015 - Abs. 502

-100

-75

-50

-25

0

25

50

75

100

0 8 16 24 32 40 48 56 64

Ch

ange

fro

m b

asel

ine

, %

Temps, semaines

Immunothérapie & CCR M+ / IMS

Charge antigénique

Immunothérapie & CCR M+ / IMS Charge antigénique

• Tumeurs avec charge antigénique élevée (1er quartile)

– Stades I-II : 71% vs 50% – Côlon droit : 76% vs 43%

– Indifférenciées : 19% vs 5%

700 600 500 400 300 200 100 0

Sample rank

0.1

1

10

100

500

Mu

tati

on

s p

er M

b

PoIE MSI-H MSS N/A

0

2000

4000

6000

Nu

mb

er o

f n

eoan

tige

ns

MSS MSI-H PoIE

p<10-4

p<10-2 p<10-45

M. Giannakis et al., ASCO 2015, A3505

• Tumeurs MSI : mutations +++ Néoantigènicité

• KEYNOTE 164 / Pembrolizumab : 10 mg/kg /14 j

CCR MSI n=25

CCR MSS n=25

TD Le et al., ASCO 2015, LBA100

Autres cancers MSI n=21

Phase II 3 populations

Objectif principal :

- Taux de iSSP* à 20s - Taux de réponse

iSSP*= survie selon les critères iRECIST

Immunothérapie & CCR M+ / IMS Ciblage moléculaire des IMS

MMR-deficient CRC MSI

MMR-proficient CRC MSS

MMR-deficient non-CRC MSI

N 13 25 10

Objective Response Rate 62% 0% 60%

Disease Control Rate 92% 16% 70%

100

50

0

-50

-100

DT Le et al., ASCO 2015, LBA100

Immunothérapie & CCR M+ / IMS Ciblage moléculaire des IMS

Durée de réponse

Estomac Ampullome Intestin Grêle Pancréas Biliaire

100

50

0

-50

-100 Po

urc

en

tage

de

dim

inu

tio

n

(REC

IST)

Réponse Objective

Rép

on

se R

ECIS

T

Mois

0 5 10 15 20 25

Pembrolizumab et cancers MSI non CRC (résultats)

Estomac Ampullome Intestin Grêle Pancréas Biliaire

• Taux de réponse : 47 % (n = 8) • Taux de contrôle tumoral : 76 % (n = 13) • Suivi médian : 5,3 mois

D.T. Le et al., ASCO GI 2016, OS Abs 195

Expérience / CCR ATU & essai ≥ 3 lignes

âge Statut génét IP OMS Lignes ant. durée Réponse

DK 44 ans Lynch (POL-E) 2 ≥ 4 3 sem (1C) PD

GA 47 ans Lynch 1-2 ≥ 4 24 sem (8C) dissociée

LG 32 ans Lynch 1 2 ≥ 9 sem (≥ 3C) PD ?

PB 56 ans Lynch 1 3 ≥ 12 sem (≥ 4C) SD

AC 55 ans Lynch 1-2 3 12 sem PD

CK 35 ans Lynch 0 4 ≥ 12 sem (≥ 4C) SD

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