Fisiologia de Los Opioides Epidurales e Intratectales

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Rev. Soc. Esp. Dolor12: 33-45, 2005

Fisiología y farmacología clínica de los opioidesepidurales e intratecales

B. Mugabure1, E. Echaniz1 y M. Marín2

REVISIÓN 33

Mugabure B, Echaniz E, Marín M. Physiology and cli-nical pharmacology of epidural and intrathecalopioids. Rev Soc Esp Dolor 2005; 12: 33-45.

SUMMARY

The history of intrathecal and epidural anaesthesia is inparallel with the development of general anaesthesia. Thefirst published report on opioids for intrathecal anaesthesiabelongs to a Romanian surgeon, who presented his expe-rience at Paris in 1901. It was almost a century before theopioids were used for epidural analgesia. Epidural and in-trathecal opioids are today part of a routine regimen for in-tra and postoperative analgesia. Over the last 30 years, theuse of epidural opioids has became a standard for analge-sia in labor and delivery, and for the management of acuteand chronic pain.

It has been widely asumed that any opioid placed in theepidural or intrathecal spaces will produce highly selectivespinally mediated analgesia that is superior to that produ-ced by other analgesic techniques. Unfortunately, this issimply not true. In fact, multiples opioids are currently em-ployed for spinal use despite the fact that clinical evidencehas shown that spinal administration does not produceanalgesia with a selective spinal mechanism or the analge-sia produced is not superior to that produced by intrave-nous administration.

Appropriate use of spinal opioids necessitates under-standing the physiology and clinical pharmacology of thesedrugs and which opioids produce selective spinal analgesiaand which do not. In short, spinal selectivity is greatest forhidrophilic opioids and least for lipophilic opioids. This dif-ferences result from inherent differences in the bioavility ofopioids at spinal cord opioid receptors. Bioavility differs

because lipophilic drugs are more rapidly cleared into plas-ma than hidrophilic drugs, consequently they produce mo-re early supraspinal side-effects and have a considerablyshorter duration of analgesic action.

Morphine is probably the most spinally selective opioidcurrently used in the intrathecal and epidural spaces. Metha-done is another opioid that has been shown to have modera-te spinal selectivity after epidural administration. However,the long plasma half-life of this opioid results in its acumula-tion in plasma and greater supraspinal effects over time. Epi-dural administration of fentanyl offers little or no benefitover the intravenous route except in obstetrics where it doesappear to produce modestly selective spinal analgesia. Fi-nally, epidurally administered sufentanil and alfentanil appe-ar to produce analgesia by systemic uptake and redistribu-tion to brainstem opioid receptors. © 2005 SociedadEspañola del Dolor. Published by Arán Ediciones, S. L.

Key words: Epidural. Intrathecal. Opioids. Spinal. Anal-gesia.

RESUMEN

La historia de la anestesia intratecal y epidural ha discu-rrido en paralelo al desarrollo de la anestesia general. Laprimera reseña publicada sobre el uso de opioides paraanestesia intradural la realizó un cirujano rumano, que pre-sentó su experiencia en 1901 en París. Ha pasado casi unsiglo hasta conseguir la utilización de opioides por vía epi-dural. En nuestros días, el uso de opioides intradurales yepidurales constituye una práctica clínica habitual paraconseguir analgesia intra y postoperatoria. En los últimos30 años, el uso de opioides epidurales se ha convertido enrutinario para el tratamiento del dolor del trabajo del partoy del manejo tanto del dolor agudo como crónico.

Ha sido ampliamente asumido que cualquier opioide de-positado en el espacio epidural o intratecal producirá unaanalgesia altamente selectiva medular y que esta será supe-rior a la conseguida por otras técnicas analgésicas o vías deadministración. Desafortunadamente esto simplemente noes verdad. De hecho, en multitud de ocasiones, los opioi-des son utilizados vía perimedular a pesar de que la eviden-

1FEA Anestesiología. Médico Adjunto de la Unidad del Dolor. 2FEA Anestesiología. Jefe de Sección de la Unidad del Dolor. Unidad del Dolor. Hospital de Donostia. Donostia-San Sebastián

Recibido: 04-12-04.Aceptado: 14-12-04.

cia clínica nos demuestra que no producen un efecto espe-cífico medular, o que la analgesia producida no es superiora la conseguida tras su administración intravenosa.

Para realizar un uso apropiado de los opioides espina-les, debemos comprender adecuadamente la fisiología y lafarmacología clínica de estos fármacos y cuál produce anal-gesia selectiva medular y cuál no. Las diferencias son pro-ducto de la biodisponibilidad en los receptores específicosde su biofase medular en la sustancia gris. Esta es menorpara los opioides lipofílicos, ya que son aclarados hacia elplasma con mayor rapidez que los hidrofílicos, y conse-cuentemente producen con mayor antelación efectos ad-versos supramedulares y su vida media es de menor dura-ción.

La morfina es probablemente el opioide con mayor ac-ción selectiva medular tras su administración epidural o in-tradural. La metadona es otro fármaco al que se le ha ob-servado una selectividad medular moderada tras suadministración epidural. Sin embargo, su prolongada vidamedia puede resultar en su acumulación plasmática y pre-sencia de efectos supraespinales a lo largo del tiempo. Laadministración epidural de fentanilo ofrece muy pocas ven-tajas sobre su utilización intravenosa, salvo en obstetriciadonde parece producir una analgesia selectiva medular degrado moderado. Finalmente, la administración epidural desufentanilo o alfentanilo parece producir analgesia por re-captación sistémica y redistribución hacia los receptoresopioides cerebrales. © 2005 Sociedad Española del Dolor.Publicado por Arán Ediciones, S. L.

Palabras clave: Epidural. Intradural. Opioides. Espinal.Analgesia.

1. RECUERDO HISTÓRICO

La historia de la anestesia intratecal y epidural hadiscurrido en paralelo a la de la anestesia general.Así como se consideró el éter como la primera anes-tesia moderna al ser usado por Morton en 1846, Bierhizo historia utilizando cocaína intratecal en 1898.La primera reseña publicada de uso de opioides enuna anestesia raquídea se debe a un cirujano rumano,Racoviceanu-Pitesti que presentó su experiencia enParís en 1901. Behar y cols. publicaron el primer ar-tículo de uso de morfina epidural para tratamientodel dolor en “The Lancet” en 1979. Ha pasado casiun siglo hasta conseguir la utilización rutinaria deopioides vía espinal como tratamiento analgésico in-tra y postoperatorio, del trabajo del parto y del dolorcrónico (1).

2. INTRODUCCIÓN

La administración epidural e intratecal de opiodesse ha convertido en una práctica habitual en nuestrosdías y en parte se ha asumido que cualquier opioidelocalizado en el espacio epidural o intradural, produ-cirá una analgesia selectiva espinal superior a la con-seguida por cualquier otra vía de administración. De-safortunadamente esto no es así, y el uso de algunosagentes vía espinal no supera a su efecto vía intrave-nosa (i.v.). Presentaremos los datos clínicos y cientí-ficos para ayudar a decidir qué opiode es adecuadopara su uso espinal y cuál no (2).

En la década de los años 70 se identificaron los re-ceptores opioides espinales y se creyó que la analge-sia producida no tenía techo, y que estaba ausente delos efectos secundarios de la vía sistémica. Desgra-ciadamente tras varios fallecimientos se comprobóque los opioides pueden alcanzar los centros superio-res cerebrales y causar secundarismos de igual mane-ra, al difundir rostralmente a través del LCR o me-diante su redistribución vía sanguínea. Parautilizarlos dentro de un margen de seguridad debe-mos elegir la vía espinal adecuada (epidural o intra-dural), el opioide adecuado y la dosis adecuada paracada paciente.

3. FISIOLOGÍA DE LA VÍA ESPINAL

En el ámbito de nuestra revisión, la biodisponibi-lidad de un opioide tras su administración perimedu-lar se referirá a la capacidad de distribución de dichasustancia desde su lugar de entrada hasta su punto de

34 B. MUGABURE ET AL. Rev. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 12, N.º 1, Enero-Febrero 2005

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ÍNDICE

1. RECUERDO HISTÓRICO

2. INTRODUCCIÓN

3. FISIOLOGÍA DE LA VÍA ESPINAL3.1. Espacio epidural3.2. Meninges 3.3. Líquido cefalorraquídeo

4. DISTRIBUCIÓN FARMACOLÓGICA EN LA MÉ-DULA ESPINAL

5. FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS OPIOIDESESPINALES5.1. Opioides epidurales5.2. Opioides intradurales

6. CONCLUSIONES

acción o biofase medular. Este último reside en el as-ta posterior de sustancia gris de la médula espinal(lámina II), que está rodeado de un manto de sustan-cia blanca. Por lo tanto un fármaco epidural deberáatravesar además del contenido del propio espacioepidural, las meninges, el líquido cefalorraquídeo, yla sustancia blanca. Tras la administración intradurallógicamente estos tejidos se reducen. Este viaje a re-correr se podría definir en una persona adulta del or-den de decenas de milímetros. En cambio tras su ad-ministración sistémica el flujo sanguíneo depositaráel opioide a una distancia mucho menor, de tan sólounos pocas micras de su biofase supramedular, te-niendo tan sólo que cruzar la barrera capilar de losvasos cerebrales. Esta diferencia en las distancias dedifusión marcará posteriormente las diferentes po-tencias relativas de cada opioide según su vía de ad-ministración (2).

3.1. Espacio epidural

Supone el espacio circunscrito entre las estructu-ras osteoligamentosas que componen el conductovertebral, delimitado en su parte posterior por el li-gamento amarillo y la duramadre por la cara interna.En la especie humana contiene un importante volu-men de tejido graso de manera compartimentada es-pecialmente en la zona antero lateral. El plexo veno-so epidural también ocupa un gran espacio y conectalas venas de la pelvis con la vena ácigos, y drena lasvenas de la grasa epidural y de la médula espinal asícomo otras provenientes de los cuerpos vertebrales(3,4).

Cualquier droga depositada en el espacio epiduraldisminuirá su concentración en función de la redis-tribución a los tejidos periféricos. Esto a su vez de-penderá del volumen y de las propiedades fisicoquí-micas relativas de dichos tejidos con relación a lasdel opioide en particular. Las leyes de farmacocinéti-ca determinan que una droga hidrofóbica (lipofílica)se distribuirá preferentemente en los tejidos tambiénhidrófobos. Consecuentemente los opioides lipofíli-cos como sufentanilo o fentanilo, difundirán más enla grasa epidural que en el LCR, y no estarán muydisponibles para su acción sobre los receptores me-dulares.

Por ello la elección de un opioide cuya captaciónpor los tejidos extra espinales sea mínima redundaráen mayor cantidad disponible en su lugar de acciónespecífico medular, condición que cumplen en mayormedida los fármacos hidrofílicos. De todas manerashay que tener en cuenta los muy diversos entornos

que deben atravesar los fármacos, y que determina-rán su biodisponibilidad, como son la grasa epidural,los ligamentos epidurales, las meninges, el LCR, lasustancia blanca medular, la mielina, las membranasaxonales, la sustancia gris medular, el líquido del es-pacio extracelular, las organelas intracelulares, losplexos venosos y otros muchos.

3.2. Meninges

3.2.1. Duramadre

Es esencialmente acelular, y exceptuando algunosfibroblastos se compone de colágeno y fibras de elas-tina. Sin embargo, está moderadamente vasculariza-da en la cara adyacente a la aracnoides, supuesta-mente para aportarle nutrientes dado que su funciónes desconocida. Esta red capilar actúa también acla-rando parte de los opioides epidurales, durante su di-fusión hacia el espacio subaracnoideo (5-7). Debidoa que las moléculas lipofílicas son más permeables através de las células endoteliales capilares, este esotro lugar donde dichos opioides podrían tener unmecanismo de aclaramiento más importante. Estoshechos tienen una corroboración en estudios en ani-males (8), al comprobar que la adición de adrenalinaepidural reduce el flujo sanguíneo en la duramadre,en paralelo a la reducción en el aclaramiento de ladroga administrada epidural.

Debido a que la duramadre es la más gruesa de to-das las meninges, se ha sugerido que sea la barreramás importante en la difusión de fármacos espinalesen su discurrir entre el espacio epidural e intradural,sin embargo esto no es cierto. Los datos experimen-tales demuestran claramente que es la aracnoides laque realiza dicha función (9). Este hecho explica porqué el LCR está confinado al espacio subaracnoideo,y no al espacio subdural, ya que es impermeable alagua, electrolitos y proteínas contenidas en el propioLCR.

3.2.2. Aracnoides

Está compuesta de 6 a 8 capas solapadas y entrela-zadas de células epiteliales unidas por uniones tipo“tight juntions” (10,11). Esta arquitectura celularpermite muy poca permeabilidad, y de hecho la arac-noides representa el 90% de la resistencia a la difu-sión de fármacos (9).

La permeabilidad depende de la liposolubilidad dela molécula, pero no en la medida que podíamos es-

FISIOLOGÍA Y FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS OPIOIDESEPIDURALES E INTRATECALES 35

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perar. La relación entre el carácter lipofílico y la per-meabilidad aracnoidea es bifásica (12); mientras laliposolubilidad aumenta también lo hace la permea-bilidad, pero sólo hasta una cifra moderada del coefi-ciente de distribución octanol/buffer de aproximada-mente 125. A partir de aquí, a medida que laliposolubilidad aumenta, la permeabilidad disminuyesignificativamente. Consecuentemente la permeabili-dad de la morfina, coeficiente de distribución octa-nol/buffer de 1 y de sufentanilo, 1787, es similar. Es-te hecho se ha comprobado en todos los tejidosestudiados, y así la córnea, la piel e incluso la barre-ra hematoencefálica presentan la misma relación en-tre liposolubilidad y permeabilidad, aunque con dis-tintos puntos de inflexión.

La razón de esta relación bifásica radica en el he-cho de que los fármacos deben difundir a través de lasbarreras lipídicas de las células madre de la aracnoi-des, y luego por el líquido del espacio extra e intrace-lular. Los fármacos muy liposolubles realizan bien laprimera parte pero mal la segunda y los hidrosolublesal revés. Por ello el hecho de que la aracnoides sea laprincipal barrera a la permeabilidad, explica que losopioides de liposolubilidad intermedia consiguen unmejor movimiento a través del tejido.

Otro aspecto es la presencia de granulaciones ovellosidades aracnoideas, situadas en la región de losmanguitos de las raíces nerviosas espinales que con-tactan con las venas epidurales, o libremente en elespacio epidural. Son similares a las presentes en elcerebro cuya función es la reabsorción del LCR, y seha sugerido que podrían servir para el paso de losfármacos hacia el LCR, pero se ha demostrado querealizan un transporte activo por pinocitosis, no porporos abiertos, de carácter unidireccional hacia elexterior del espacio subaracnoideo (13).

3.2.3. Piamadre

La piamadre descansa sobre la superficie de lamédula espinal y está compuesta por células simila-res a las de la aracnoides. La diferencia más impor-tante es que está constituida sólo por una capa de es-pesor celular y que no contiene uniones oclusivasintercelulares y es fenestrada. Por lo tanto presentamuy poca dificultad a la difusión de fármacos.

3.3. Líquido cefalorraquídeo

Exceptuando los efectos de la baricidad y de laenergía cinética producida por la inyección, los

opioides que alcanzan el LCR se deben comportar deigual manera tanto si lo hacen por inyección directao por difusión epidural.

Una de las propiedades clínicas que les distinguende otros fármacos es su propensión a la progresiónrostral en el LCR. Se ha sugerido que los opioideshidrofílicos lo hacen de manera más rápida y en unaextensión mayor que los lipofílicos, sin embargo estoes correcto sólo parcialmente. Respecto a la progre-sión rostral todos los opioides se desplazan con casiexactamente la misma velocidad. Para entender por-qué esto es así, explicaremos los dos mecanismos porlos cuales un fármaco se desplaza en el LCR: la difu-sión simple y la dinámica de fluidos. El rango de di-fusión simple de cualquier molécula en un líquidoideal, es proporcional a la temperatura de dicho lí-quido e inversamente proporcional a la raíz cuadradadel peso molecular de la molécula. Debido a que latemperatura del LCR es constante, y a que el resulta-do de dicha raíz cuadrada es semejante para todos losopioides (rango 17-20), los porcentajes de difusiónson similares para todos los opioides y no pueden ex-plicar las diferencias de extensión en el LCR (2).

La principal causa de extensión de un fármaco enel LCR es el propio movimiento del LCR. La energíanecesaria proviene del flujo sanguíneo pulsátil en elinterior del SNC, que de manera alternante, modificael volumen cerebral y en menor medida el de la mé-dula espinal, actuando como un émbolo que fuerza alLCR en dirección caudal por la superficie dorsal dela médula espinal, y en dirección craneal por la su-perficie ventral de la misma, transportando en sus-pensión las moléculas diluidas en él (14).

Llegados a este punto nos preguntamos; ¿cómo sepueden explicar las diferencias entre las dosis deopioide que por difusión rostral alcanzan los centroscerebrales superiores? La respuesta reside en los dife-rentes porcentajes de aclaramiento de dichos fárma-cos del LCR. Si un fármaco se elimina rápidamentepor aclaramienro del LCR, quedará una cantidad re-manente muy pequeña para realizar una progresiónrostral. Por ejemplo, el aclaramiento del LCR en hu-manos del sufentanilo (27 µg.kg-1.min-1) es casi 10 ve-ces el valor de la morfina (2,8 µg.kg-1.min-1), por elloesta última residirá más tiempo en el LCR y tendrámayor posibilidad de difusión rostral y de provocarefectos secundarios supraespinales como sedación ydepresión respiratoria (15). Sin embargo los opioideslipofílicos, también pueden causarlos, al ser más rápi-damente redistribuidos vía sanguínea y alcanzar de es-ta forma el SNC.

La importancia clínica respecto a la analgesia noes conocer la rapidez de aclaramiento o extracción de


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un fármaco del LCR, sino más bien su destino, y se-gún su biodisponibilidad cuando finalizará su acción.Obviamente, un fármaco dirigido hacia el asta poste-rior de la médula espinal, tendrá una mayor biodis-ponibilidad que aquel dirigido al plasma o al espacioepidural.

4. DISTRIBUCIÓN FARMACOLÓGICA EN LAMÉDULA ESPINAL

Se han sugerido tres mecanismos para explicar ladifusión de opioides entre el espacio epidural y lamédula espinal: la difusión a través de las vellosida-des aracnoideas en los manguitos de las raíces ner-viosas espinales (13), la recaptación por las arteriasradiculares epidurales en su camino de irrigaciónmedular (16) y la difusión a través de las meninges(el único que ha podido ser comprobado experimen-talmente) (12).

Los fármacos opioides diluidos en el LCR debenalcanzar el interior de la médula espinal para actuarsobre sus receptores específicos. De igual maneraque sucede en el espacio epidural, el SNC contieneun grupo de microentornos heterogéneos entre loscuales estos fármacos deben difundir para progresarhacia su lugar de acción. Este hecho quedó bien de-mostrado por el ya clásico estudio experimental deHerz y Teschemacher (17).

Estos investigadores administraron morfina, dihi-dromorfina y fentanilo marcados radioactivamentedentro del LCR del ventrículo lateral en conejos, ymidieron la distancia de progresión en los tejidos ad-yacentes del SNC a lo largo del tiempo. Encontraronque en los primeros 7 min los tres fármacos penetra-ban prácticamente lo mismo (unas 700 micras), peroa medida que pasaba el tiempo, el fentanilo no podíaprogresar más y era aclarado del cerebro en unos 120min. Opuestamente a esto, la morfina e hidromorfinaseguían penetrando más profundamente y al finalizarel tiempo del estudio, unas 5 horas, la morfina lo ha-bía hecho en una profundidad de 3.000 micras. Peroquizás todavía más importante que este hecho resul-taba la observación de que el fentanilo demostrabauna preferencia por la sustancia blanca en oposicióna los fármacos hidrosolubles que lo tenían por la sus-tancia gris.

La sustancia blanca está formada principalmentepor membranas axonales plasmáticas que sucesiva-mente están envueltas por múltiples capas de célulasde Schwann, por lo que está constituida por lípidosen un 80%, lo que conlleva una mayor afinidad porlos opioides lipofílicos como fentanilo o sufentanilo.

Como la sustancia gris carece de mielina, es relativa-mente hidrofílica, y tiene una mayor afinidad por losopioides hidrofílicos como la morfina.

Los receptores opioides se localizan en el interiorde la sustancia gris de la médula espinal, que está ro-deada de un manto de sustancia blanca. Los opioideslipofílicos presentes en el LCR difundirán en la sus-tancia blanca y desde allí serán aclarados al plasmacon rapidez lo que explicaría su alto volumen de dis-tribución tras su administración intratecal. En con-traste, los opioides hidrofílicos no penetrarán tanbien pero debido a su mayor tiempo de estancia en elLCR o a su difusión a través del líquido extracelularde la sustancia blanca alcanzarán los receptores es-pecíficos en la profundidad de la sustancia gris. Con-secuentemente, la biodisponibilidad sobre los recep-tores opioides medulares de la morfina supera a ladel fentanilo o sufentanilo.

Este hecho lo comprobaron Ummenhofer y cols.(18) en un modelo experimental en cerdos, al medirlas concentraciones en el espacio extracelular de lamédula espinal tras la administración intratecal demorfina, alfentanilo, sufentanilo y fentanilo a dosisequimolares. La concentración de morfina excedía atodos los fármacos lipofílicos, alcanzando el triplede valor y duración a lo largo del tiempo, calculandola exposición a la médula espinal como el área bajola curva de la relación concentración/tiempo, tantoen la inyección lumbar L2-3, o torácica T11. Obser-varon como el volumen de distribución mantenía unarelación directa con la liposolubilidad; morfina < al-fentanilo < fentanilo < sufentanilo. Finalmente cons-tataron que la velocidad de aclaramiento era muchomás rápida para el alfentanilo, un opioide de solubi-lidad intermedia.

También McQuay (19) demostró que la potenciaanalgésica de los opioides intratecales en la rata pre-senta una relación inversa con la liposolubilidad.

Bernards y cols. (20,21) realizaron un completísi-mo estudio en un modelo animal (cerdos anestesia-dos) administrando en el espacio epidural morfina,alfentanilo, sufentanilo y fentanilo, y recogiendo pormicrodiálisis muestras del espacio intradural e intra-tecal a lo largo del tiempo. También obtuvieronmuestras venosas de una vía central y de las venasepidurales y se estudiaron múltiples parámetros far-macocinéticos de dichos fármacos en cada comparti-mento.

Demostraron que en el espacio epidural lumbar,existía una correlación importante entre la liposolu-bilidad y el tiempo de residencia (“mean residencetime”) del opioide y la concentración de las venasepidurales, siendo dicho tiempo mayor cuanto más


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lipofílico fuera. Así mismo, la vida media de elimi-nación del espacio epidural lumbar y la concentra-ción en la grasa epidural mantenían una correlacióndirecta con la liposolubilidad; sufentanilo > fentanilo> alfentanilo > morfina. Por dicho motivo los opioi-des lipofílicos no producían analgesia vía espinal, alno tener acceso a la médula por su secuestro epiduralo recaptación vascular.

Sin embargo en el espacio epidural torácico, el pe-so molecular (PM) del opioide, y no la liposolubili-dad, se correlacionaba directamente con la vida me-dia de eliminación epidural; alfentanilo > sufentanilo> fentanilo > morfina. El rango de difusión era inver-samente proporcional al PM siendo la morfina elopioide que mayor progresión rostral alcanzaba.

En el espacio intratecal, la farmacocinética no separecía a la epidural, existiendo una relación pero no1/1, siendo la vida media de eliminación de losopioides lipofílicos similar entre ambos comparti-mentos, aunque limitada por las barreras meningeasy la de la morfina era mayor debido al bajo nivel deaclaramiento del LCR. Por ello la mayor disponibili-dad en los receptores medulares, por su carácter hi-drofílico, de la morfina epidural e intradural, la con-vertían en el opioide con mayor efecto analgésicoespinal.

Por último añadieron adrenalina (1/200.000) a losopioides para comprobar si el efecto vasoconstrictorlocal era efectivo para disminuir la absorción sanguí-nea. En el espacio epidural lumbar, la adrenalinaaumentaba la vida media y disminuía el aclaramientoepidural de la morfina, hecho que no sucedía a niveltorácico. En cambio el efecto sobre fentanilo y su-fentanilo era disminuir el tiempo de residencia y elde eliminación epidural. Postularon que los fármacoslipofílicos se aclaran del espacio epidural por una víadiferente a los hidrofílicos pudiendo ser esta últimapor pequeños capilares como los de la duramadre,sobre los que actuaría la adrenalina, y no por las ve-nas epidurales.

Este hallazgo coincidía con el dato ya conocidodel efecto de la adición de adrenalina a los anestési-cos locales. Ya que prolonga el bloqueo nervioso ydisminuye el aclaramiento plasmático de aquellosque se comportan como hidrofílicos como lidocaínay mepivacaína, y carece de dicho efecto o en un gra-do muy pequeño en los lipofílicos como la bupivacaí-na o la etidocaína.

Concluyeron que sus hallazgos indicaban que lafarmacocinética espinal de estos opioides era com-pleja y en algunos casos iba en contra de lo que dic-taba la intuición, y que los datos apuntaban clara-mente que la biodisponibilidad medular guardaba

una relación inversa con la liposolubilidad y que losefectos de la adrenalina no pueden ser predecidos apartir de la concentración plasmática del fármaco.

El mismo autor (22) ha realizado recientementeuna revisión sobre los estudios experimentales enanimales desarrollados en los últimos años, en loscuales se obtenían medidas de las concentraciones delos opioides en el espacio epidural, intradural, en lamédula espinal y en los tejidos perimedulares, siem-pre tras su administración espinal. Estos datos, ayu-dan a entender lo que múltiples ensayos clínicosapuntan sobre el efecto analgésico de los opioides li-pofílicos: se debe en parte, si no exclusivamente, areabsorción plasmática y redistribución hacia los re-ceptores opioides cerebrales.

5. FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOSOPIOIDES ESPINALES

5.1. Opioides epidurales

Cualquier opioide administrado en cualquier lugardel cuerpo humano producirá un efecto analgésicodebido a su absorción plasmática y redistribución alSNC. Por ello, el hecho de que un opioide depositadoen el espacio epidural produzca analgesia no es undato que confirme su acción selectiva espinal. Con-secuentemente, la decisión de utilizar un opioide de-terminado en el espacio epidural debe basarse en unaapropiada evidencia de que su acción está determina-da en los receptores específicos medulares. Pero in-cluso este hecho por sí mismo no justifica su empleo,ya que debe demostrar que la analgesia conseguidaes superior a las otras vías de administración menosinvasivas como la intravenosa con ACP (analgesiacontrolada por el paciente), con menos efectos se-cundarios o ambas cosas a la vez (2).

Las diferentes dosis de administración epidural, yla liposolubilidad relativa a la morfina están detalla-das en la Tabla I.

5.1.1. Morfina epidural

La morfina se ha utilizado ampliamente para anal-gesia epidural e intratecal en pacientes quirúrgicos yen dolor oncológico, y se podría considerar como el“gold-standard” de los opioides espinales. Debido asu efecto medular, la dosis recomendada es muchomenor que la parenteral y es del orden de 3-5 mg.día-1,aunque dosis menores han conseguido buen efecto


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analgésico. Se recomienda no pasar de 10 mg.día-1.La dosis intratecal es 1/10 de la calculada vía epidu-ral y de vida media más larga, de hasta 24 h (23). Laspreparaciones recomendadas para este uso deben es-tar libres de conservantes y debe constar su acepta-ción para el uso espinal, aunque la morfina genéricasin conservantes diluida convenientemente, tambiénpuede ser válida (24).

Existen numerosos estudios que demuestran que lamorfina es un fármaco adecuado para su utilizaciónepidural y de entre todos ellos destacaremos el deKilbride y cols., (25) sobre dolor postoperatorio encirugía colorrectal, comparando el uso de morfinaepidural, intramuscular e intravenosa en forma deACP. Los pacientes en el grupo de morfina epidural,presentaban una analgesia de mayor calidad, con unconsumo diario menor, alrededor de un 25% de ladosis necesitada en el segundo grupo en calidad queera el intravenoso, y con menor número de efectossecundarios salvo el prurito, que era de menor inci-dencia en el grupo intramuscular, y en el intraveno-so.

5.1.2. Fentanilo epidural

Durante los años 80 se realizaron múltiples estu-dios sobre los opioides lipofílicos en el espacio epi-dural y por supuesto concluían que producían analge-sia. Desafortunadamente ninguno con los controlesadecuados para comprobar si estaba mediada por unefecto espinal.

Uno de los primeros investigadores que se cues-tionó este hecho fue Loper y cols. (26). Estudió pa-cientes que tras cirugía reconstructiva de rodilla setrataron con fentanilo epidural o intravenoso, no en-contrándose diferencias entre la calidad analgésica nilos efectos secundarios ni en las concentracionesplasmáticas del fármaco tras 18 h de administración.Concluyeron que la analgesia estaba mediada por re-captación sistémica y redistribución cerebral. Glass y

cols. (27) realizaron un ensayo clínico controladodoble ciego comparando la analgesia postoperatoriamediante ACP intravenosa y AECP (analgesia epidu-ral controlada por el paciente), sin encontrar dife-rencias entre ellos y concluían de igual manera a losautores anteriores.

Se cuestionaron algunos trabajos debido a que elfentanilo epidural no había sido depositado en el es-pacio epidural a nivel metamérico. Guinard y cols.(28) despejaron esta duda al realizar un estudio endolor postoperatorio tras toracotomía, comparando laanalgesia con ACP intravenosa, AECP epidural lum-bar, y AECP epidural torácica. No hubo diferenciasentre los grupos ni en reposo ni frente a la tos, ni enefectos secundarios y concluyeron que no encontra-ron efecto analgésico selectivo espinal.

Todos estos estudios se realizaron con el fentanilocomo único fármaco, pero la práctica clínica habitualnos conduce a asociarlo a un anestésico local (AL).Berti y cols. (29) estudiaron 2 grupos que recibieronropivacaína 0,2% epidural, como terapia única y lamisma concentración de AL asociada a 2 µg.ml-1 defentanilo para tratamiento de dolor postoperatorio.Encontraron una ligera disminución de la dosis totalde AL administrada, pero sin diferencias en la pun-tuación EVA, ni en el grado de bloqueo motor, ni enlas dosis de rescate de ketoprofeno o episodios de hi-potensión o bradicardia. Sin embargo sí constataronmás casos de desaturación (Sat O2 < 90%) en el gru-po del fentanilo.

Tan y cols. (30), en un ensayo clínico controladosobre dolor postoracotomía, estudiaron la concentra-ción óptima de fentanilo asociada a bupivacaína 0,1%epidural, y concluyeron que la dosis de 5 µg.ml-1 con-seguía el balance más equilibrado entre el control deldolor y los efectos adversos.

Recientemente Ginosar y cols. (31) han realizadoun estudio sobre voluntarios sanos para intentar con-firmar la hipótesis sobre el diferente lugar de accióndel fentanilo epidural según se administre en formade bolos o en infusión continua. En su grupo obser-


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TABLA I. OPIOIDES EPIDURALES

Fármaco Liposolubilidad Dosis Inicio de acción Pico Duración Rango derelativa (min) (min) (horas) infusión

Morfina 1 2-5 mg 15-30 60-90 4-24 0,2-0,4 mg.h-1

Hidromorfina 1,5 0,75-1,5 mg 10-15 20-30 6-18 0,1-0,2 mg.h-1

Meperidina 30 25-75 mg 5-10 15-30 4-6 5-20 mg.h-1

Metadona 80 1-5 mg 10-15 15-20 6-10 0,3-0,5 mg.h-1

Fentanilo 600 50-100 µg 5-10 10-20 1-3 25-50 µg.h-1

Sufentanilo 1.200 20-50 µg 5-15 20-30 2-6 10-25 µg.h-1

varon cómo la administración en bolos producía unaanalgesia segmentaria medular y en cambio tras laadministración en infusión continua se conseguíaanalgesia vía sistémica.

Fentanilo epidural en la paciente obstétrica

En contraposición a lo expuesto anteriormente, losestudios sobre el fentanilo epidural en el trabajo delparto, parecen demostrar una selectividad espinal deeste opioide.

D´Angelo y cols. (32) estudiaron a embarazadasdurante el parto, mediante analgesia epidural(AECP) con infusión continua de bupivacaína0,125%, que dividieron en cuatro grupos, perfusióncontinua de fentanilo epidural (20 µg.h-1), fentaniloi.v. (20 µg.h-1), o de suero salino fisilógico por ambasvías. Encontraron que la dosis de bupivacaína fuemenor en el grupo del fentanilo epidural sin observardiferencias en el número de efectos secundarios. Sinembargo este último dato en el grupo de mayor con-sumo de AL, el de perfusión continua de suero sali-no, les hacía dudar de la eficacia clínica de la mezclade fentanilo con AL.

Lee y cols. (33) también estudiaron el dolor deltrabajo del parto, con analgesia epidural con ropiva-caína 0,1%, ropivacaína 0,1% más fentanilo 2 µg.ml-1,y ropivacaína 0,2% en infusión continua a 10 ml.h-1.La calidad analgésica fue buena en el primer estadiodel parto con ropivacaína 0,1%, y la asociación defentanilo mejoraba la analgesia equiparándola al gru-po de ropivacaína 0,2%. No hubo diferencias entre elnúmero de rescates o de efectos secundarios salvomás incidencia de hipotensión en el de la ropivacaínaal 0,2%.

Ambos trabajos concluyeron que la adición defentanilo epidural en el trabajo del parto reduce lacantidad de AL para conseguir una analgesia equiva-lente posiblemente por un efecto directo espinal, pe-ro no mejora la satisfacción de la paciente ni reducela incidencia de efectos adversos.

Ginosar y cols. (34), en un estudio más reciente,estudiaron el trabajo del parto en nulíparas bajo laadministración epidural de un volumen de 20-30 mlde bupivacaína 0,125% hasta conseguir la desapari-ción total del dolor, y continuaron con una infusiónepidural de 20 ml.h-1 de bupivacaína 0,0625%, a lacual añadieron en dos grupos, fentanilo epidural ointravenoso al mismo ritmo de 30 µg.h-1. Determina-ron las diferentes concentraciones medias efectivasde bupivacaína en infusión continua durante el traba-jo del parto y que la infusión de fentanilo era más de

tres veces, más potente cuando se administraba víaepidural, que cuando se hacía vía intravenosa, sugi-riendo una acción selectiva espinal en estas condi-ciones.

El motivo de este comportamiento en mujeres em-barazadas no está claro pero se le dan varias explica-ciones. Muchos estudios en humanos y otros mamí-feros han demostrado que los sistemas analgésicosendógenos están activados durante el parto. Si losopioides endógenos están aumentados durante el tra-bajo del parto, la cantidad necesaria de fentaniloexógeno para conseguir la misma analgesia será me-nor (35,36). De la misma manera, si los requerimien-tos de AL están disminuidos en la mujer embarazada,la dosis de opioide necesaria para conseguir efectoanalgésico en presencia de dicho AL será tambiénmenor (37).

5.1.3. Sufentanilo epidural

Se sugirió que debido a su gran liposolubilidad,este opioide sería una buena opción para su uso epi-dural en el tratamiento del dolor postoperatorio. Sinembargo el uso de sufentanilo epidural produce unefecto analgésico mediado por recaptación vasculary posterior redistribución cerebral. Miguel y cols.(38) realizaron un estudio tras cirugía abdominal consufentanilo intravenoso o epidural torácico bajo, yno encontraron ninguna diferencia entre los dos gru-pos observados. Hasta el momento actual ningún es-tudio ha demostrado una selectividad espinal de estefármaco, por lo que su uso epidural como única tera-pia debería de ser abandonado.

5.1.4. Alfentanilo epidural

Como hemos comentado anteriormente, en estu-dios experimentales en animales, la liposolubilidadintermedia del alfentanilo lo convierte en el opioidemás permeable a través de las meninges. Pero esto noredunda en una buena efectividad clínica cuando esdepositado en el espacio epidural, debido a que esmuy permeable en todo tipo de tejidos y es aclaradomuy rápidamente hacia el plasma desde el espacioepidural y la médula espinal, por lo que la analgesiase produce por redistribución sistémica al SNC.

Coda y cols. (39) realizaron un estudio usando unmodelo experimental de la percepción del dolor so-bre la mano o el pie, como prueba del efecto meta-mérico o sistémico, tras la administración de alfenta-nilo en infusión epidural o intravenosa. Calcularon la


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farmacocinética particular de cada individuo, paraequiparar las perfusiones por ambas vías, de tal ma-nera que la concentración de alfentanilo en plasmafuera la misma en cada uno independientemente de lavía de administración. No hubo diferencias en lapuntuación EVA, ni en el número de efectos secunda-rios ni en el territorio estudiado. Concluyeron que noencontraron ningún efecto analgésico espinal de di-cho opioide.

Van der Nieuwenhuyzen y cols. (40) realizaronotro estudio sobre dolor postoperatorio con infusio-nes de bupivacaína 0,125% epidural, combinadacon con alfentanilo intravenoso o epidural, ambas a0,36 mg.h-1. No encontraron diferencias entre nin-guno de los parámetros estudiados.

5.1.5. Otros opioides epidurales

Todos los opioides disponibles para la práctica clí-nica han sido utilizados para conseguir analgesia trasser depositados en el espacio epidural, pero desgra-ciadamente no existen estudios detallados sobre mu-chos de ellos. En general los opioides hidrofílicos,como hidromorfina o heroína, se comportan como lamorfina y se supone en ellos una acción selectiva es-pinal. La meperidina nos presenta un caso especialdebido a que sus propiedades como anestésico localno nos permiten determinar cuál es el mecanismo porel que produce analgesia espinal. Además la acumula-ción de su metabolito, normeperidina, le hace invia-ble para uso continuado en el espacio epidural (2).

La metadona es un opioide al cual se le atribuyeuna moderada actividad analgésica espinal, pero sularga vida media puede resultar en acumulación plas-mática y presencia se efectos secundarios supraespi-nales. Sin embargo esto no ha impedido su uso ruti-nario en nuestro país en los últimos años con buenosresultados. Parramon y cols. (41) estudiaron el dolorpostoperatorio tras toracotomía, mediante ACP intra-venosa o epidural con metadona. Se administró unadosis de carga de 0,05 mg.kg-1 seguida de una perfu-sión de 0,5 mg.h-1. La dosis de rescate fue 0,5 mg conun tiempo de cierre de 10 min, y un máximo de 4 do-sis/hora. La puntuación EVA fue menor en grupo epi-dural a partir de la 2ª hora, y la dosis total adminis-trada fue también menor en dicho grupo. No hubodiferencias en cuanto a número de efectos adversos.Concluyeron, que independientemente de su posibleefecto sistémico por microabsorción plasmática, lametadona presentaba una acción espinal intrínseca, yque ambos métodos producían una analgesia de bue-na calidad.

5.2. Opioides intradurales

Cualquier opioide inyectado vía intratecal, sepresupone que producirá parte de su efecto analgé-sico por un mecanismo espinal directo. La principaldiferencia, respecto a la administración epidural,reside en la duración del efecto clínico, la velocidadde redistribución hacia los centros cerebrales y elmecanismo por el cual el fármaco alcanza dichoscentros.

En general, los opioides lipofílicos producen unaanalgesia de corta duración, de 1-3 horas, que losconvierte en una mala opción para analgesia posope-ratoria tras punción intradural única, pero útiles en eltratamiento del dolor del trabajo del parto, especial-mente en el primer estadio o en el expulsivo. Losefectos adversos supraespinales que producen, apare-cen con mayor rapidez que con los opioides hidrofíli-cos, debido a que las dosis que debemos administrarson relativamente altas y su pico plasmático más pre-coz.

Para intentar explicar las diferencias entre ambosgrupos, qué parte de la analgesia observada es espi-nal o supraespinal, cuándo aparece esta última y si esnecesaria para el efecto clínico final alcanzado, com-pararemos un representante de cada uno de ellos, lamorfina y el sufentanilo.

La morfina es un opioide que depositado en el es-pacio intratecal, a dosis de 100-200 µg, produce unaanalgesia que puede durar hasta 24 h (42). Este datono la convierte en una buena opción para su uso enanestesia espinal en pacientes de cirugía ambulatoriapor la alta incidencia de efectos secundarios de dura-ción prolongada, como la retención urinaria (43). Es-ta larga duración no es posible conseguirla vía i.v., nipor supuesto con las mismas dosis administradas, loque demuestra su efecto espinal. Tampoco es fácil-mente entendible su duración clínica, cuando la vidamedia de eliminación del LCR es del orden de 73-140 min, lo que supone un tiempo de estancia máxi-mo de 6-12 h (44,45). La explicación más racional esque el tiempo de persistencia en su biofase medulares mayor que el del LCR, aunque el hecho de ser unfármaco con una progresión rostral muy importante,produce un efecto supraespinal que podría ser elcomplemento a la analgesia observada de larga dura-ción. Este efecto sinérgico, o aditivo espinal/supraes-pinal, ha sido comprobado en modelos animales peroes desconocido si ocurre de la misma manera en hu-manos (46,47). Este punto es importante porque nosreplantearía el hecho de prohibir sistemáticamente eluso de opioides por vía sistémica en un paciente quelos está recibiendo vía espinal.


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El sufentanilo es un claro ejemplo de comporta-miento de opioide lipofílico y ha sido ampliamenteestudiado pera observar su efecto analgésico vía in-tradural. Lu y cols. (48) examinaron el efecto analgé-sico de este fármaco en mujeres voluntarias, midien-do dolor basal y luego tras la administración desufentanilo intratecal a dosis de 12,5, 25, o 50 µg, enun modelo experimental de presión tibial. Encontra-ron que las tres concentraciones disminuían el dolor,pero acompañadas de depresión respiratoria, deter-minada por Pa CO2, y de hecho coincidía en el tiem-po con la menor puntuación en la escala del dolor.Debido a que claramente es un efecto supraespinalconcluyeron que era razonable suponer que parte dela analgesia conseguida era mediada por un efectocentral, aunque no se puede determinar qué medidacorresponde a cada lugar de acción. También deter-minaron las concentraciones plasmáticas de los tresgrupos, y todas excedían la concentración mínimapara producir analgesia en humanos (49). La rápidaredistribución cerebral, explicaría muchos de los ca-sos de depresión respiratoria encontrados en su usoen el trabajo del parto (50-52).

Otro aspecto muy importante es la potencia relati-va según su vía de administración: en el comparti-mento intradural, los opioides lipofílicos se compor-tan con menor potencia relativa que la morfina,respecto a su administración intravenosa. Cuandoinyectamos fentanilo sistémico es alrededor de 100veces más potente que la morfina, y el sufentanilounas 1.000. Cuando utilizamos morfina intratecal lohacemos en dosis de 100 µg y producen una calidadanalgésica similar a 10 µg de sufentanilo, pero demayor duración. Por ello el sufentanilo intradural estan sólo 10 veces más potente que la morfina por estamisma vía. La dosis eficaz intratecal de fentanilo esde 25-50 µg tan sólo el 25-50% de la dosis utilizadade morfina, lo que implica una potencia de alrededorde 2-4 veces mayor.

Esta menor potencia relativa de los opioides lipo-fílicos intratecales se debe probablemente a una bajabiodisponibilidad en los receptores específicos me-dulares, debido a una mayor difusión en los tejidoslipofílicos de dicho compartimento, lo que hace quesean necesarias mayores dosis para conseguir unaanalgesia adecuada y por ello se detectan mayorespicos plamáticos tras su administración por esta vía,que con los opioides hidrofílicos.

Recientemente, Eisenach y cols. (53), han formu-lado la hipótesis del papel que jugaría la adenosina,con efecto analgésico en humanos, en la acción me-diada por los opioides vía intratecal, y opinan queaunque el papel de la liberación de adenosina en la

médula espinal para la activación de los receptoresopioides es controvertido en los estudios de laborato-rio, en su estudio en voluntarios sanos, la administra-ción de opioides intratecales (morfina y fentanilo)aumentaba la concentración de adenosina, eventoque no sucedía tras la administración intravenosa deremifentanilo.

5.2.1. Fentanilo intradural

El fentanilo es uno de los fármacos más usados pa-ra producir analgesia tras su administración intratecal,especialmente asociado a anestésicos locales. Variostrabajos han demostrado su acción espinal. Reuben ycols. (54) estudiaron el dolor postoperatorio tratadocon fentanilo intradural tras cirugía vascular de extre-midad inferior, y encontraron que la duración de laanalgesia aumentaba a medida que incrementaban ladosis de opioide desde 5 µg (20 min), hasta 40 µg(300 min), sin notar mejoría con la dosis de 50 µg.Aunque no se incluyó un grupo control de fentanilo i.v.,es razonable asumir que 40 mg vía sistémica no pro-ducirán una analgesia de casi 5 horas.

Liu y cols. (55) estudiaron la duración de la anal-gesia y el bloqueo motor en voluntarios que recibie-ron 50 mg de lidocaína y 20 µg de fentanilo intradu-ral en una ocasión y posteriormente la misma dosissin opioide. La adición de fentanilo prolongó la du-ración del bloqueo sensorial sin afectar al motor. Enun nuevo estudio, los mismos autores (56) advirtie-ron que dicha asociación de fármacos intraduralesera comparable al efecto de asociar adrenalina a la li-docaína, sin el efecto indeseable de prolongar el blo-queo motor.

En la paciente obstétrica también ha sido demos-trado su efecto medular. Jain y cols. (57), estudiaronlos efectos de varias dosis de fentanilo (10 ó 20 µg),o suero salino asociadas a dosis bajas de bupivacaína(7,5 mg) intratecal pera cesárea en embarazadas hi-pertensas. Concluyeron que la adición de 20 µg defentanilo, conseguía el mejor efecto analgésico, demayor duración (5,55 ± 1,18 h), sin diferencias en elnúmero de efectos adversos hemodinámicos o en lapuntuación Apgar del neonato.

Aragón y cols. (58) comprobaron cómo la adiciónde 50 µg de fentanilo a 12,5 mg de bupivacaína hi-perbara en anestesia subaracnoidea para cesáreas esuna técnica eficaz, que permite un aumento en la in-tensidad y duración del bloqueo sensitivo, prolon-gando la analgesia postoperatoria durante más de 6 hsin repercusión fetal y con baja incidencia de efectosadversos exceptuando el prurito de carácter leve.


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Wong CA y cols. (59), realizaron un ensayo clíni-co controlado doble ciego, para determinar la dosisóptima de fentanilo (0, 5, 10, 15, 20, 25 µg), más bu-pivacaína intradural (2,5 mg) en el tratamiento deldolor del trabajo del parto en su primer estadio (dila-tación cervical de 3-5 cm). Los resultados sugeríanque la dosis óptima era de 15 µg, ya que conseguíauna mejor calidad analgésica que dosis menores, yno era superada por dosis mayores. El prurito fuemayor en todos los grupos que recibieron fentanilo.

Respecto a la potenciación de la administraciónintravenosa sobre la intradural, Karamaz y cols. (60),realizaron un estudio en el que asociaron fentanilointradural 20 µg, o suero fisiológico a una dosis co-mún de 10 µg de bupivacaína. Posteriormente admi-nistraron 50 mg de fentanilo intravenoso a dos de lostres grupos. Observaron que la coadministración defentanilo (i.v./intradural) produjo una mayor progre-sión cefálica del nivel sensitivo.

El grado de selectividad medular de los opioidesque han sido estudiados para el tratamiento del dolorpostoperatorio, aparecen reflejados en la Tabla II.

TABLA II. GRADO DE SELECTIVIDAD MEDULARDE LOS OPIOIDES EN DOLOR POSTOPERATORIO

Opioide Epidural Intradural

Morfina Alta AltaHidromorfina Alta AltaHeroína Alta AltaMetadona Moderada ModeradaAlfentanilo Muy baja DesconocidaSufentanilo Muy baja ModeradaFentanilo1 Baja ModeradaMeperidina2 Desconocida Desconocida1La selectividad medular del fentanilo epidural parece ser ma-yor en la mujer embarazada, así como tras su administraciónen forma de bolos. 2El efecto anestésico local dificulta la de-terminación del mecanismo de producción de la analgesia.(Modificado de Bernards) (2).

6. CONCLUSIONES

En la práctica clínica diaria, los anestesiólogosnos vamos a encontrar numerosas ocasiones en lasque deberemos decidir qué opioide perimedular ad-ministrar, en qué dosis y por qué vía, intradural oepidural, si hacerlo en forma de bolo único o en per-fusión continua, si asociarlo a un anestésico local, eincluso si debemos pautar otro opioide vía sistémica.Todo ello nos puede ocurrir en el curso de una anes-

tesia quirúrgica, en el tratamiento del dolor agudo(postoperatorio o no), en la analgesia del trabajo delparto o el ámbito de una Unidad de Dolor Crónico.Esta decisión conlleva un acto de reflexión médica,que debemos fundamentar sobre unas bases fisiológi-cas y farmacológicas, que contribuyan a esclarecerlas dudas que se nos planteen en el desarrollo denuestra profesión.

Queremos insistir en que la analgesia obtenidatras la administración perimedular de un opioide nonecesariamente se consigue por un mecanismo me-dular selectivo. Y aunque así fuera, debería superaren calidad analgésica a las otras vías de administra-ción que nos podamos plantear como alternativa, o almenos igualarla con menor incidencia de efectos ad-versos, que son frecuentes a dosis terapéuticas. De-bemos consensuar la técnica con el paciente y expli-carle los posibles riesgos y complicaciones. Asímismo, es nuestra obligación detallar al personal sa-nitario el procedimiento a seguir sobre las órdenesmédicas, los cuidados y la vigilancia necesaria en elcurso de un tratamiento con opioides mayores, asícomo determinar un médico responsable en caso deser necesaria una consulta de urgencia.

La farmacocinética espinal es muy compleja y de-beremos esperar nuevos estudios para definir el com-portamiento de los opioides tras ser administradosvía perimedular, comprobar su lugar específico deacción y sus vías de aclaramiento, su posible efectosinérgico tras su doble administración (espinal/i.v.),así como el mecanismo de producción de efectos ad-versos, su prevención y tratamiento.

A pesar de todo ello nos atreveremos a formularunos consejos prácticos que pueden ser útiles:

—La biodisponibilidad espinal, entendida como lacantidad de fármaco que se une a los receptores me-dulares específicos, es mayor para los opioides hi-drofílicos como morfina, hidromorfina o heroína,que para los lipofílicos.

—La morfina es el opioide con mayor selectividadmedular tras su administración perimedular,con el cual se comparan todos los demás.

—La administración epidural de fentanilo parecetener una selectividad medular en la paciente obsté-trica. En el resto, tras la administración en bolo epi-dural, también parece comportarse de la misma for-ma, hecho que no parece confirmarse tras su uso enperfusión continua epidural, aunque sí permite dis-minuir la dosis de anestésico local.

—La administración epidural de alfentanilo o su-fentanilo, sugiere un efecto clínico analgésico supra-medular, por redistribución plasmática, y su uso nodebe ser recomendado.


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—La metadona epidural presenta una selectividadmedular moderada, por lo que su uso es aceptable,aunque debemos vigilar su efecto acumulativo.

—Todos los opioides administrados por vía intra-tecal producen parte de su efecto clínico por un me-canismo de acción medular, pero la rápida redistribu-ción plasmática de los fármacos lipofílicos puedecontribuir con un efecto supraespinal a la analgesiaobservada.

—La morfina intratecal produce analgesia por unmecanismo medular en los estadios iniciales, peropuede progresar rostralmente por el LCR y producirun efecto tardío supraespinal.

—La morfina espinal no es una opción adecuadaen pacientes ambulatorios en el contexto del trata-miento del dolor agudo postoperatorio por su largavida media de eliminación.

—Debemos prescribir a cada paciente el fármaco yla dosis adecuada y establecer un protocolo de vigi-lancia ya que está en relación directa con la seguridaden la utilización clínica de los opioides perimedulares.

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CORRESPONDENCIA:Borja Mugabure BujedoPaseo de Berio, 22, 3ºB20018 San SebastiánTelf.: 943 313 861 e-mail: [email protected]

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Fisiologia de Los Opioides Epidurales e Intratectales

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