Aula Farmacoterapia de Opioides 19-09-20121
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JOSÉ OSVALDO BARBOSA NETO INSTITUTO DO CÂNCER DO ESTADO DE SÃO PAULO
Ópio – Semente da papoula (Papaver somniferum) • Fonte de 20 alcaloides.
Uso medicinal do ópio se deu inicialmente na Mesopotâmia e seu foi uso foi incorporado por diversos povos, tais como os Gregos e Romano.
Ópio e láudano (ópio combinado com álcool) foram usados para tratar diversas enfermidades.
Opióide Descoberta
Morfina Isolada em 1803
Codeína Isolada em 1832
Papaverina Isolada em 1848
Meperidina Sintetizado 1932
Metadona Sintetizado 1937
Oxicodona Sintetizado 1916
Hidromorfona Sintetizado 1924
"Among the remedies which it has
pleased Almighty God to give to man
to relieve his sufferings, none is so
universal and so efficacious as
opium”
Thomas Sydenham
Sedação e ansiólise
Supressão da tosse
Miose
Analgesia
Náuseas e vômitos
Constipação
Retenção urinária
Prurido
Depressão respiratória
Espasmo nas vias biliares
Ação sobre receptores específicos nas membranas pré- e pós-sinápticas no SNC e tecidos periféricos cronicamente inflamados
Mudança da condutância transmembrana de íons
• Aumento na condutância ao potássio (hiperpolarização da
membrana)
• Inativação dos canais de cálcio
Inibição da liberação de neurotransmissores
Inibição da Adenilato ciclase • Redução de AMPc
• Redução na concentração de RNAm de neuropeptídeos
Mu - MOR
Kappa - KOR
Delta - DOR
MOR1 MOR2 KOR DOR
Efeito Analgesia Analgesia Analgesia Analgesia
Euforia Depressão
ventilatória
Sedação Depressão
ventilatória
Baixo Potencial
para abuso
Dependência
física
Baixo Potencial
para abuso
Dependência
física
Mióse Constipação Mióse Constipação
Bradicardia Retenção
urinária
Hipotermia
Retenção
Urinária
Agonistas Endorfinas Endorfinas Dinorfinas Encefalinas
Morfina Morfina Oxicodona
Opióides
Sintéticos
Opióides
Sintéticos
Antagonistas Naloxona Naloxona Naloxona Naloxona
Naltrexona Naltrexona Naltrexona Naltrexona
MOR KOR
Agonista puro Agonista Agonista
Agonista-
Antagonista
Antagonista Agonista
Antagonista
puro
Antagonista Antagonista
Sistema endógeno de supressão de dor
Farmacocinética • Vias: VO/ IM/ IV/ IA/ Aerosol
• Por via oral Extenso metabolismo de primeira-passagem
Biodisponibilidade de 25%
• Por via endovenosa Tempo para pico: 15-30minutos (IV)
Duração: 4h
Concentração plasmática mínima para analgesia: 0,05 mcg/mL
• Por via neuroaxial Espinhal ou epidural (1:5-10)
Difusão para LCR com dispersão cranial (Tempo lombar-cervical: 1-5h
Pico 1-4h / Duração: 9-24h
Farmacocinética • Metabolismo Glucuronização hepática e extra-hepática
Produção de morfina-3- glucuronídeo e morfina-6- glucuronídeo (9:1), além de nor-morfina e codeína.
Excreção urinária
Morfina-6-glucuronídeo é farmacologicamente ativo Removido completamente na hemodiálise
• Relação com gênero Morfina é mais potente em mulheres e tem maior tempo para resolução
de efeitos adversos em mulheres.
Efeitos adversos • Cardiovascular
Hipotensão
Reduz efeito compensador do SNS
Liberação de histamina
Bradicardia
• Ventilatórios
Rigidez torácica
Depressão ventilatória (MOR2)
Redução da resposta à hipercarbia
• Supressão da tosse
Inibição no centro medular
• SNC
Hipertensão intracraniana
Abalos clônicos
Miose
Sedação
• TGI
Constipação
Cólica biliar
Esvaziamento gástrico prolongado
Diarreia paradoxal – Intolerância a lactose
Náuseas e vômitos
• TGU
Retenção Urinária
Aumento do tônus do detrusor
Histórico • Sintetizada em 1937 na Alemanha e comercializada para dor aguda.
• Após a segunda II guerra teve patente apropriada por EUA e foi relançada somente em 1947. A formula foi vendida para industria farmacêutica por apenas 1 Dolar.
Farmacologia
• Lipossolúvel (80x mais que a morfina)
• Via oral Rápida absorção
Biodisponibilidade próxima a 100%
Inicio: 30min / Pico: 4h / Duração: 20-24h
Meia vida plasmática após dose única: 12-18h
Efeito cumulativo importante: Afinidade elevada à proteínas plasmáticas e lenta velocidade de eliminação
Meia vida de eliminação: 13-58h
• Via intravenosa Inicio: 15min / Duração: 4-8h
• Metabilismo Hepático: desmetilação + ciclização
CYP3A4, CY`P2B6 e CYP2C19 – Atenção a coadministração de indutores enzimáticos
Metabólitos inativos de excreção renal (não eliminado na hemodiálise)
Excreção renal e nas fezes (Menor parte no suor e na saliva)
• Potência IV => Semelhante a morfina 1:1 (Dose única em paciente não usuário crônico)
VO => Metade da sua potência por via IV (Relação VO:IV =>2:1)
• Outras ações: Bloqueio de receptor NMDA e Inibição da recaptação de NE e 5HT
Efeitos adversos • Semelhantes a morfina
• Alargamento do intervalo QT
• Torsades de points
• Maior risco de overdose – titulação rápida
Histórico • Sintetizado na Alemanha à partir da Tebaína (ópio)
• Usado inicialmente para dor aguda Farmacologia
• Lipossolubilidade semelhante a morfina
• Maior atividade no receptor KOR, mas com ação MOR.
• Pico de ação IV: 25min
Liberação controlada: 3h
• Meia-vida IV:2-3h
Liberação controlada: 8h
• Biodisponibilidade por via oral: 60%
• Metabilização O-Demetilação – Oximorfona (mais potente que morfina)
Efeitos Adversos • Semelhante a morfina
• Alargamento do intervalo QT
• Risco de torsades des points
Histórico • Sintetizado na década de 60 a partir da Meperidina
Farmacologia • 100-300 vezes mais forte que a morfina • Metabolização Hepática
• Excreção renal (<10%) • Formulação transdérmica apresenta duas fases Fase inicial rápida – 12h
Fase de equilíbrio – 72h
• Formulação TD não é para tratamento de dor aguda
• Vias de administração IV / VO / TD / Transmucosa oral / Aerosol / Intratecal /
Peridural
Histórico • Opióide semi-sintético (Alemanha, 1926)
Farmacologia • Agonista MOR
• Via Oral Inicio de ação: 15-30min
Duração: 3-4h
Pico: 30-60min
• Via Parenteral 5 vezes mais potente que via oral
IV/IM/Subcutâneo
Inicio de ação: 5min
Pico: 20min
• Metabolismo Hepático (Primeira passagem retira 62% da dose oral)
Metabólito: hidromorfona – 3 glucuronídeo (neuroexcitatório)
IRC: acúmulo do metabólito – delírium e nausea.
Farmacologia • Molécula semelhante a Venlafaxina
• Agonista MOR
• Inibe recaptação de NE e 5HT
• Estimulação pré-sináptica para liberação de 5HT
• Biodisponibilidade 70:100%%
• Inicio de ação: 20 – 40min
• Pico: 2h
• Duração: 5-6h
• Dose máxima – 400 – 600
• mg/d
• Efeitos adversos Semelhante a morfina
Indução de convulsões, tontura, fadiga, sudorese, boca seca e hipotensão ortostática
• Intoxicação: doses superiores a 25 mg/kg.
Farmacologia • Segundo alcalóide mais presente no ópio – 3%
• Uso: Analgésico, antitussígeno e anti-diarreico
• Protótipo dos analgésicos fracos
• 10% é transformada em morfina (CYP450) – pró-droga A molécula de codeína tem baixa afinidade a
receptor opióide
• Efeitos adversos: Semelhantes a morfina.
• Doses acima de 240mg/d não são recomendadas.
Fármaco Via Dose
Morfina IV/IM/SQ 10 mg
VO 30 mg
Hidromorfona IV/IM/SQ 1,5 mg
VO 7,5 mg
Oxicodona VO 20-30 mg
Fentanil IV/SQ 50-100 mcg
Dose de Fentanil TD Dose de Morfina VO
25 mcg/hora 60 – 134 mg/dia
300 mcg/hora 1035 – 1124 mg/dia
Naltrexona
• Farmacologia
• Início 15-30min
• Duração de ação: 24-72 h
• Pico: 6-12 h
• Efeitos
• Ação principal: Reverter efeito dos opióides Naloxona
• Antagonista MOR
• Uso IV/Intra nasal/Via cânula traqueal
• Inicio de ação: 2min
• Duração: 20 – 90min
IDENTIFICAÇÃO • I.J.S.; 45anos; masculino; residente em São Paulo-SP.
HISTÓRIA DA DOENÇA
Paciente apresentou tumor em região anal em 2010 diagnosticada como Carcinoma Espinocelular de canal anal (Julho de 2010).
Foi iniciado radioterapia (5040 cGy em pelve entre os dias 14/09/2010 e 12/11/2010) seguida de quimioterapia (5-FU infusional 1000mg/m2 D1-D4), mas se recusou a receber segunda fase, abandonando o tratamento.
Em Dezembro do mesmo ano retornou com sinais de recorrência da doença.
Foi encaminhado para avaliação cirúrgica e foi optado por colostomia de proteção, confeccionada em Março de 2011.
Após nova tentativa de tratamento quimioterápico, a lesão foi considerada irressecável e foi indicado quimioterapia paliativa (CDDP 80 + 5FU 1000 D1 a D4) com posterior re-estadiamento da doença.
Não houve resposta ao tratamento oncológico e em Janeiro de 2012 foi encaminhado para Cuidados Paliativos.
Avaliação do Centro de Tratamento de Dor • No dia 17 de Maio de 2012 o paciente compareceu para avaliação
à pedido do grupo de cuidados paliativos.
• Avaliação: Paciente queixava-se de dor intensa em todo o períneo, contínua, em pontada
e queimação, sem irradiação. Referia EAV=100 a maior parte do tempo e dor incidental que considerava insuportável.
Apresentava lesão ulcerada, infectada no períneo, sinais de fístula da bexiga para reto (incontinência urinária) e hidrocele.
Não apresentava alteração de força muscular, mas tinha dificuldade na
deambulação, necessitando uso de bengala.
Incapaz de sentar-se devido a lesão.
Vinha em uso de Fentanil TD 250 mcg/h, Morfina 120mg de 4/4hs SN
(usava regularmente), Dipirona 2g de 6/6hs, Amitriptilina 75mg à
noite, Diclofenaco 50mg de 8/8hs, Gabapentina 300mg de 8/8h, Clonazepam 2mg.
Refere que em alguns momentos chega a ingerir 300mg de morfina para obter alívio da dor.
• Efeitos adversos Constipação tratada com bisacodil e supositório de
glicerina Sonolência diurna Confusão mental
• Diagnóstico Psiquiátrico
Transtorno misto ansioso e depressivo, episódio depressivo moderado.
Transtorno de ajustamento.
• Outras doenças associadas
HIV HÁ 20 ANOS. Em uso de Kaletra, Biovir, Estavudina.
DOR ONCOLÓGICA MISTA • COMPONENTE NOCICEPTIVO INFLAMATÓRIO
• COMPONENTE NEUROPÁTICO
Conduta proposta pelo grupo de dor • Bloqueio lítico intratecal com Fenol 5%
Procedimento • Posicionamento: Sentado
• Técnica:
Punção de espaço espinhal em nível L5-S1 com
agulha espinhal 25 G confirmada com refluxo de
líquido céfalo-raquidiano.
Injeção de 1,2 ml de fenol 5 % em período de 60
segundos.
Paciente mantido em posição sentada por
aproximadamente 20 minutos.
Resultado • Logo após procedimento: Melhora completa da dor na região perineal.
EVN = 0
Sem déficit motor em MMII
• 1º Contato telefônico – 7º dia Dor controlada, não havendo necessidade de uso de
resgate.
Manteve medicações usuais
Referiu quadro de dor em coxa D com vermelhidão e eliminação de secreção purulenta.
Foi orientado à procurar emergência (CAIO) para avaliação.
O paciente não atendeu a convocação para emergência.
Resultado • 1º Retorno ambulatorial (15º dia)– falta não
justificada
• 2º contato telefônico (15º dia):
Paciente permaneceu sem dor perineal.
Dor intensa em coxa D com eliminação de secreção
purulenta e inicio de febre. Refere não conseguir
levantar por dor em MID.
Foi novamente orientado a procurar pronto-socorro
Convocado para novo retorno ambulatorial em 7 dias.
Resultado • 2º Retorno ambulatorial (21º dia)– falta não
justificada
• 3º contato telefônico (21º dia):
Acompanhante refere que paciente deu entrada em
pronto-socorro de outro hospital com febre e
insuficiência respiratória.
Foi a óbito durante esta internação por complicação
infecciosa.
• Redução progressiva de resposta a medicação
com necessidade de aumento da dose.
Mecanismos
Sistema glutaminérgico central
Aumento da atividade do receptor NMDA
Aumento na disponibilidade de glutamato
Dependência psicológica ocorre quando a medicação
é necessaria para o funcionamento fisiológico normal. • É marcado pelo quadro de abstinência
Sinais Clínicos Dor e irritabilidade
Hiperventilação
Disforia e depressão
Inquietação e insônia
Agressividade
Aumento da pressão arterial
Diarreia
Midriase
Febre
Congestão nasal
Arrepios e calafrios
Quadro Clínico • Dispnéia • Miose • Estupor
• Disfunção hepática • Disfunção Renal • Rabdomiólise
• Ausência de RHA • Síndrome
compartimental • Hipotermia
• Edema agudo de pulmão