Estudio PRONEDI:

EFECTO DEL BLOQUEO DUAL DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA SOBRE LA PROGRESIÓN DE LA NEFROPATÍA DIABÉTICA TIPO 2

PRONEDI

PRONEDI

Brenner et al. NEJM 2001;345:861-869

Estudio RENAAL

EFFECTS OF LOSARTAN ON RENAL AND CARDIOVASCULAR OUTCOMESIN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES AND NEPHROPATHY

* p < 0.001

Lewis et al. NEJM 2001;345:851-860

RR ajustado 0.81 (0.67-0.99)

RR ajustado 1.07 (0.89-1.29)RR ajustado 0.76

(0.63-0.93)IrbesartanPlacebo

Amlodipino

RENOPROTECTIVE EFFECT OF THE ANGIOTENSIN-RECEPTOR ANTAGONIST IRBESARTAN IN PATIENTS WITH NEPHROPATHY DUE TO TYPE 2 DIABETES

Estudio IDNT

EFFECTS OF LOSARTAN ON RENAL AND CARDIOVASCULAR OUTCOMESIN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES AND NEPHROPATHY

Doblar Creat IRCt

PRONEDI

% CambioReduccion respecto a basal

7 (6-9)

9(5-13)

8 (5-11)

59% (54 – 63)

Irbesartan 900 mg

6 (4-7)

8 (4-12)

4 (1-7)

52% (46-57)

Irbesartan 300 mg 300 -900

2 ( -1 3)TAd MAPA

1 (-3 5)TAs MAPA

4 (1-7)FG ml/min/1.73 m2

15% (2-26)MAU 24horas

Enhanced renoprotective effects of ultrahigh doses of irbesartanin patients with type 2 diabetes and microalbuminuria

Rossing et al. Kidney International, 2005;68:. 1190–1198

Laverman et al. Kidney International, Vol. 62 (2002), 1020–1025

PRONEDI

La respuesta al tratamiento con IECAs/ARAs no es universal en pacientes

IECAs Fenómeno de “ escape”

TGFβ PDGF

Angioten II

AT1AT2

Osteopontina Síntesis de óxido nítrico

ARAs

X

PRONEDI

“ El tratamiento con antagonistas del SAR bloquean la respuesta inflamatoria: reduce el número de céls

inflamatorias y la sobreexpresion de genes proinflamatorios”

Angiotensin II, via AT1 and AT2 Receptors and NF-B Pathway, Regulates the Inflammatory Response in Unilateral Ureteral Obstruction

Esteban et al. J Am Soc Nephrol 15: 1514–1529, 2004

PRONEDI

PRONEDI

Trandolapril 6 mg/día

Losartan 100 mg/día

Trandolapril 6mg +Losartan 100 mg

11%

23%

24%

PRONEDI

Ensayo clínico en fase 3, abierto, multicéntrico, aleatorizado, para valorar el efecto del bloqueo del sistema renina-angiotensina con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) (lisinopril), bloqueantes de receptores AT1 (ARA2) de angiotensina II (irbesartan), y su combinación sobre la progresión de la insuficiencia renal crónica (IRC) en la nefropatía establecida de la diabetes mellitus tipo 2

PRONEDI

Promotores y coordinación del estudio

•José Luño Fernández. Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Gregorio Marañon•Gema Fernández Juarez. Unidad de Nefrología. Fundación Hospital de Alcorcón

Grupo diseño

•Vicente Barrio Lucia. Unidad Nefrología. Fundación Hospital Alcorcón•José Luño Fernández. Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Gregorio Marañon•Manuel Praga Terrente. Servicio Nefrología. Hospital 12 Octubre•Soledad García de Vinuesa •Gema Mª Fernández Juarez. Unidad de Nefrología. Fundación Hospital de Alcorcón

Financiación

•Beca FIS PI 031707 Convocatoria 2002•Beca SEN Convocatoria 2002

Laboratorio Universidad Complutense Madrid

•Victoria Cachofeiro•Vicente Lahera

PRONEDI

Primario •Progresión de IRC definida como incremento del 50% de Cr sérica basal o necesidad de iniciar tratamiento renal sustitutivo

Secundario

•Reducción de proteinuria•Seguridad y tolerancia al tratamiento combinado con lisinopril e irbesartán•Morbi-mortalidad cardiovascular

Objetivos

PRONEDI

•Edad entre 35 y 75 años•Dm tipo 2 de larga evolución•Diagnóstico clínico compatible con nefropatía diabética establecida de acuerdo con la práctica

clínica habitual, excluidas otras posibles etiologías de IRC y sin precisar confirmación histológica•Insuficiencia renal estadio 2-3 (Ccr 30-90 ml/min, DOQI, NKF)•Proteinuria, definida como MAU/cr > 300 mg/g en micción espontánea y/o en orina de 24 horas

•HgbA1c inicial > 10

•HTA estadio 2 (PAS >180 y/o PAD > 110 mm Hg)

•K sérico basal > 5.0 mmol/l

•Proteinuria > 15 g/24h, albúmina sérica inferior a 2.0 g/dl o síndrome nefrótico clínico en situación

de anasarca.

•Enfermedad sistémica (vasculitis, amiloidosis, LES, etc...)

•Evento cardiovascular grave (ACVA, AIT, IAM, ICC, etc. ...) en los últimos 3 meses

•Enfermedad cardiaca, pulmonar o hepática graves

•Hepatopatía por virus de hepatitis B ó C y/o enfermedad VIH

•Neoplasias activas, excepto carcinoma basocelular y/o espinocelular cutáneo

•Gestación y/o ausencia de anticoncepción eficaz

Criterios inclusión

Criterios exclusión

Irbesartan 150 mg

Lisinopril 5 mg+

Irbesartan 75mg

PRONEDI

Lavado Randomizacion Titulacion Dosis Seguimiento

Visita -1 Visita 0 Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 12

Mes -1 Mes 0 Mes +1 Mes +2 Mes +4 Mes+40

Preseleccion del pacienteCI

Asignación de medicaciónRandomización aleatoria por bloquesEstratificacion proteinuria < ó > 2 g/24 horas

Visitas cuatrimestrales

Lisinopril 10 mg 20 mg

300 mg

10 mg+

150 mg

40 mg

600 mg

20 mg+

300 mg

Lavado Randomizacion Titulacion Dosis Seguimiento

Visita -1 Visita 0 Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 12

Mes -1 Mes 0 Mes +1 Mes +2 Mes +4 Mes+40

•Parámetros de inflamación y TGFbeta

•Balance fibrinolítico y Factor von Willebrand

•8-EPI-PGF2 en orina

PRONEDI

PRONEDI

Lavado Randomizacion Titulacion Dosis Seguimiento

Visita -1 Visita 0 Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 12

Mes -1 Mes 0 Mes +1 Mes +2 Mes +4 Mes+40

Muerte cardiovascularICC que requiera hospitalizacionACVARevascularizacion CoronariografiaIAMAmputacion

PRONEDI

•TA < 130/85 mmHg. Si proteinuria > 1 g/24 h < 125/75 mmHg

•Control de la glucemia (HbA1c < 7 %):

•Control de la dislipemia (LDL colesterol < 100 mg/dl,

•Antiagregación plaquetaria

Objetivos terapeúticos

PRONEDI

H Asturias Dr. Fdez Vega

H Virgen del RocioH JérezH Juan Ramón Jiménez

Dr. Fernández AndradeDr. GómezDr. Glez Martínez

H. Juan CanalejoH. Orense

Dra. LorenzoDr. Otero

H Dr. NegrínH Ntra Sra Candelaria

Dr. RodriguezDr. Navarro

H Josep TruetaFundacion PuigvertCiutat Sanitaria Bellvitge

Dr. TorguetDra F. CaleroDr. Martínez Castelao

H Infanta Cristina Dr. Sánchez Casado

H Alarcos Dr. Nieto

H. Ramón y CajalH. Doce OctubreFundacion Hospital AlcorcónH. Gregorio MarañónH PrincesaH Puerta de HierroH La PazH Fuenlabrada

Dr. OrteDr PragaDr BarrioDra GoicocheaDra BernisDr. SanzDr. de AlvaroDr Alcázar

H Son Dureta Dr. Gómez Márquez

H General Valencia Dr. Pérez

Centros participantes

•10 modificaciones mayores/menores• 4 modificación del consentimiento informado• 1 modificación de la Hoja de Información al paciente

PRONEDI

•16 CEIC 2 CEIC -R 14 CEIC hospitales

4199 € +

• Agencia Española del Medicamento

• Seguro de Responsabilidad Civil

Total

95 euros.

12.596,55 euros

17.247 Euros

PRONEDI

Estudio PRONEDI:

EFECTO DEL BLOQUEO DUAL DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA SOBRE LA PROGRESIÓN DE LA NEFROPATÍA DIABÉTICA TIPO 2

Periodo inclusion finalización Dic/06

LISINOPRILn= 21

IRBESARTANN= 14

COMBINACIONn=46

TAs mmHg 150 (143-157) 152 (142- 157) 154 (149 – 160)

TAd mmHg 79 (74 – 84) 80 (75-86) 81 (78-83)

Peso Kgs 83 (78-88) 77 (71-85) 82 (79-86)

Hb g/dl 13.1 (12.4-13.9) 13.6 (12.6-14.7) 13.5 (12.3-14.7)

Cr mg/dl 1.5 (1.4-1.7) 1.4 (1.2-1.6) 1.5 (1.4-1.7)

Ccr ml/min 55 (42-70) 59 (43-76) 54 (45-63)

Urea mg/dl 65 (53-78) 64 (46-80) 81 (51-110)

K mEq/l. 4.3 (4-4.7) 4.3 (3.8-4.8) 4.5 (4.3-4.6)

Albumina g/dl 3.8 (3.5-4.1) 3.9 (3.8-4.1) 3.9 (3.79-4.1)

Colesterol mg/dl 187 (165-208) 187 (164-211) 180 (167-194)

HDL mg/dl 47 (41-54) 46 (39-52) 46 (43-49)

LDL mg/dl 112 (93-130) 107 (82-132) 104 (93-115)

GlicoHb % 7.3 (6.6-8) 7.1(6.4-7.7) 6.9 (6.5-7.3)

MAU mg/24 h 2189 (907-3356) 2420(1463-3371) 2322 (1355-3289))

Características basales

PRONEDI

1,551,651,52

1

1,5

2

0 4 8

1,591,57

1,68

Cr

mg/

dl

5452

51

20

40

60

80

0 4 8

57

59

52

CC

r ml/

min

Meses

Combinado

Monoterapia

PRONEDI

Función renal

PRONEDI

21032105

1542

2356

0

500

1000

1500

2000

2500

Basal 8 meses

MA

U m

g/24

hor

as

0

5

10

15

20

25

30

%

NS

n10 15

PRONEDI

147146

154

120

140

160

180

0 4 8

151 148150

7,1

76,9

5

6

7

8

0 4 8

7,26,9

7,1

80

77

80

60

80

100

0 4 8

79 7677

TA diastólicaTA sistólica

%

mmHgmmHg

GlicoHb

9696

104

70

80

90

100

110

120

0 4 8

109

89

84

LDL colesterol

% mg/dl

4,34,5 4,6 4,6 4,5

4,7

2,5

3

3,5

4

4,5

5

5,5

6

6,5

0 4 8mEq/l

13,313,5 13,4

13,2 13,3

12,8

10

11

12

13

14

15

0 4 8g/dll

Potasio sérico

Hemoglobina

PRONEDI

CONCLUSIONES