EG-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis für Arzneimittel...

Pharmaceutical LegislationVolume 4

EU Guidelines toGood Manufacturing Practice

Medicinal Products for Human and Veterinary Use

Introduction

Commission Directive 2003/94/EC, of 8 October 2003, laying down the principles andguidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use

and investigational medicinal products for human useReplacement of Commission Directive 91/356/EC of 13 June 1991 to cover good

manufacturing practice of investigational medicinal products.

Commission Directive 91/412/EEC of 23 July 1991 laying down the principles and guidelinesof good manufacturing practice for veterinary medicinal products.

EG-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis für Arzneimittelzur Anwendung an Mensch oder Tier

Part I - Basic Requirements for MedicinalProducts

Teil I - Grundlegende Anforderungen fürArzneimittel

Chapter 1 Quality Management(revision October 2005)

Kapitel 1 Qualitätsmanagement (Fassung vomOktober 2005)

Chapter 2 Personnel Kapitel 2 Personal

Chapter 3 Premise and Equipment Kapitel 3 Räumlichkeiten und Ausrüstung

Chapter 4 Documentation Kapitel 4 Dokumentation

Chapter 5 Production Kapitel 5 Produktion

Chapter 6 Quality Control (revision October2005)

Kapitel 6 Qualitätskontrolle (Fassung vomOktober 2005)

Chapter 7 Contract Manufacture and Analysis Kapitel 7 Auftragsherstellung und Auftrags-prüfung

Chapter 8 Complaints and Product Recall(revision December 2005)

Kapitel 8 Beanstandungen und Rückruf(Fassung vom Dezember 2005)

Chapter 9 Self Inspection Kapitel 9 Selbstinspektion

Part II - Basic Requirements for ActiveSubstances used as StartingMaterials

Teil II - Grundlegende Anforderungen fürWirkstoffe

Übersetzung durch die Mitglieder der AG 42 des QS-Forums Schleswig-Holstein / Hamburg

ANNEXES Annexe

Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products(May 2003)

Manufacture of Steril Medicinal Products(revision February 2008)

The revised annex should be implemen-ted by 1 March 2009 except for the pro-visions on capping of freeze-dried vials,which should be implemented by 1 March2010.

Herstellung steriler Arzneimittel (Standvom Mai 2003)

Herstellung steriler Arzneimittel (Fassungvom Februar 2008)

Die Neufassung ist bis zum 01. März2009 zu implementieren, ausgenommendie Regelungen zum Verschluss von Vialsmit gefriergetrocknetem Inhalt, die zum01. März 2010 zu implementieren sind.

Annex 2 Manufacture of Biological MedicinalProducts for Human Use

Herstellung biologischer Arzneimittel zurAnwendung am Menschen

Annex 3 Manufacture of Radio Pharmaceuticals

GMP Annex 3 “Manufacture of Radio-pharmaceuticals” of the GMP Guide hasbeen revised (The revised annex shouldbe implemented by 01 March 2009)

Herstellung radioaktiver Arzneimittel

Der Annex 3 wurde neu gefasst (DieNeufassung ist bis zum 01. März 2009 zuimplementieren)

Annex 4 Manufacture of Veterinary MedicinalProducts other than ImmunologicalVeterinary Medicinal Products

Herstellung von Arzneimitteln zur Anwen-dung am Tier ausschließlich immunolo-gischer Arzneimittel für Tiere

Annex 5 Manufacture of Immunological VeterinaryMedicinal Products

Herstellung immunologischer Arzneimittelfür Tiere

Annex 6 Manufacture of Medicinal Gases Herstellung medizinischer Gase

Annex 7 Manufacture of Herbal Medicinal Products Herstellung pflanzlicher Arzneimittel

Annex 8 Sampling of Starting and PackagingMaterials

Probenahme von Ausgangsstoffen undVerpackungsmaterialien

Annex 9 Manufacture of Liquids, Creams andOintments

Herstellung von Liquida, Cremes undSalben

Annex 10 Manufacture of Pressurised MeteredDose Aerosol Preparations for Inhalation

Herstellung von Dosieraerosolen zur In-halation

Annex 11 Computerised Systems Computergestützte Systeme

Annex 12 Use of Ionising Radiation in theManufacture of Medicinal Products

Verwendung ionisierender Strahlen beider Herstellung von Arzneimitteln

Annex 13 Manufacture of Investigational MedicinalProducts

Herstellung klinischer Prüfpräparate

Annex 14 Manufacture of Products derived fromHuman Blood or Human Plasma

Herstellung von Produkten ausmenschlichem Blut oder menschlichemPlasma

Annex 15 Qualification and validation (July 2001) Qualifizierung und Validierung (Juli 2001)

Annex 16 Certification by a Qualified person andBatch Release (July 2001)

Zertifizierung einer Charge durch eineSachkundige Person und Inverkehr-bringen (Juli 2001)

Annex 17 Parametric Release (July 2001) Parametrische Freigabe (Juli 2001)

Annex 18 Good manufacturing practice for active EG-Leitfaden einer Guten Herstellungs-


pharmaceutical ingredients

requirements for active substances usedas starting materials from October 2005covered under part II

praxis für Wirkstoffe

Die Anforderungen an Wirkstoffe findensich seit Oktober 2005 in Teil II

Annex 19 Reference and Retention Samples(December 2005)

Referenz- und Rückstellmuster(Dezember 2005)

Annex 20 Quality Risk Management(February 2008)

Qualitätsrisikomanagement(Februar 2008)

Glossary Glossar


Part IChapter 1 Quality Management

Teil 1Kapitel 1 Qualitätsmanagement

Document History Dokumentenhistorie

Revision to include new Chapter on ProductQuality Review; October 2005

Überarbeitete Fassung zur Aufnahme des neu-en Kapitels über Produktqualitätsüberprüfung;Oktober 2005

Date of revised version coming into operation,indicating that a first Product Quality Review willbe expected in 2006 for a minimum reviewperiod of at least 6 months. Subsequent reportsShould cover a full 12 months’ period; 01January 2006

Datum des Inkrafttretens der überarbeitetenFassung 01. Januar 2006. Für das Jahr 2006wird eine erste Produktqualitätsüberprüfung füreinen Zeitraum von mindestens 6 Monaten er-wartet. Folgeberichte haben einen Zeitraum von12 Monaten abzudecken.

Principle Grundsätze

The holder of a Manufacturing Authorisationmust manufacture medicinal products so as toensure that they are fit for their intended use,comply with the requirements of the MarketingAuthorisation and do not place patients at riskdue to inadequate safety, quality or efficacy. Theattainment of this quality objective is the respon-sibility of senior management and requires theparticipation and commitment by staff in manydifferent departments and at all levels within thecompany, by the company’s suppliers and bythe distributors. To achieve the quality objectivein a reliable manner there must be acomprehensively designed and correctlyimplemented system of Quality Assuranceincorporating Good Manufacturing Practice andthus Quality Control. It should be fullydocumented and its effectiveness monitored. Allparts of the Quality Assurance system should beadequately resourced with competentpersonnel, and suitable and sufficient premises,equipment and facilities. There are additionallegal responsibilities for the holder of theManufacturing Authorisation and for theQualified Person(s).

Der Inhaber einer Herstellungserlaubnis mussArzneimittel so herstellen1, dass ihre Eignungfür den vorgesehenen Gebrauch gewährleistetist, sie den im Rahmen der Zulassung spezifi-zierten Anforderungen entsprechen und sie diePatienten keiner Gefahr wegen unzureichenderSicherheit, Qualität oder Wirksamkeit ausset-zen. Für die Erreichung dieses Qualitätszielesist die Geschäftsleitung eines Unternehmensverantwortlich; dies erfordert die Beteiligung undVerpflichtung der Mitarbeiter in diversen Abtei-lungen und auf allen Ebenen des Unternehmenssowie der Lieferanten und Vertriebsunterneh-men. Um dieses Qualitätsziel zuverlässig zu er-reichen, muss das Unternehmen über ein um-fassend konzipiertes und korrekt implementier-tes System der Qualitätssicherung verfügen,das die Gute Herstellungspraxis und insoweitauch die Qualitätskontrolle beinhaltet. DiesesSystem ist vollständig zu dokumentieren undseine Funktionstüchtigkeit zu überwachen. Allevom Qualitätssicherungssystem umfassten Be-reiche sind angemessen mit kompetentem Per-sonal sowie mit geeigneten und ausreichendenRäumlichkeiten und Ausrüstungen auszustatten.Für den Inhaber der Herstellungserlaubnis undfür die Sachkundige(n) Person(en) bestehen zu-sätzliche rechtliche Verpflichtungen.

1 Herstellung im Sinne des Leitfadens bedeutet abweichend vom § 4 Abs. 14 AMG: „Alle Arbeitsgänge wie

Beschaffung von Material und Produkten, Produktion, Qualitätskontrolle, Zertifizieren zum Inverkehrbringen,Lagerung und Vertrieb von Arzneimitteln und die dazugehörigen Kontrollen.“


1.1 The basic concepts of Quality Assurance,Good Manufacturing Practice and QualityControl are inter-related. They are describedhere in order to emphasise their relationshipsand their fundamental importance to the produc-tion and control of medicinal products.

1.1 Die Grundkonzepte der Qualitätssiche-rung, der Guten Herstellungspraxis und derQualitätskontrolle sind miteinander verflochten.Sie werden im Folgenden beschrieben, um ihreVerflechtung und grundlegende Bedeutung fürdie Produktion und Prüfung von Arzneimitteln zuunterstreichen.

Quality Assurance Qualitätssicherung

1.2 Quality Assurance is a wide ranging con-cept which covers all matters which individuallyor collectively influence the quality of a product.It is the total sum of the organised arrangementsmade with the object of ensuring that medicinalproducts are of the quality required for their in-tended use. Quality Assurance therefore incor-porates Good Manufacturing Practice plus otherfactors outside the scope of this Guide. Thesystem of Quality Assurance appropriate for themanufacture of medicinal products should en-sure that:

(i) medicinal products are designed and devel-oped in a way that takes account of the require-ments of Good Manufacturing Practice andGood Laboratory Practice;

(ii) production and control operations are clearlyspecified and Good Manufacturing Practiceadopted;

(iii) managerial responsibilities are clearly speci-fied;

(iv) arrangements are made for themanufacture, supply and use of the correct

starting and packaging materials;

(v) all necessary controls on intermediateproducts, and any other in-process controls andvalidations are carried out;

(vi) the finished product is correctly processedand checked, according to the defined pro-cedures;

(vii) medicinal products are not sold or suppliedbefore a Qualified Person has certified that eachproduction batch has been produced and con-trolled in accordance with the requirements ofthe Marketing Authorisation and any other regu-lations relevant to the production, control andrelease of medicinal products;

1.2 Qualitätssicherung ist ein weitreichendesKonzept, das alles umfasst, was im Einzelnenoder im Zusammenwirken die Qualität einesProduktes beeinflusst. Dieses stellt die Gesamt-heit aller vorgesehenen Maßnahmen dar, diegetroffen werden, um sicherzustellen, dass Arz-neimittel die für den beabsichtigten Gebraucherforderliche Qualität aufweisen. Qualitätssiche-rung umfasst daher die Gute Herstellungspraxissowie weitere Faktoren, die über den Rahmendieses Leitfadens hinausgehen. Durch ein fürdie Herstellung von Arzneimitteln geeignetesQualitätssicherungssystem ist sicherzustellen,dass:

(i) Arzneimittel unter Berücksichtigung der An-forderungen der Guten Herstellungspraxis undder Guten Laborpraxis konzipiert und entwickeltwerden

(ii) Produktions- und Prüfverfahren klar spezifi-ziert sind und die Gute Herstellungspraxis be-rücksichtigen

(iii) Verantwortungsbereiche auf der Leitungs-ebene eindeutig festgelegt sind

(iv) Vereinbarungen für die Herstellung, die Lie-ferung und den Einsatz der richtigen Ausgangs-stoffe und Verpackungsmaterialien getroffensind

(v) alle notwendigen Prüfungen der Zwischen-produkte sowie alle weiteren Inprozesskontrol-len und Validierungen durchgeführt werden

(vi) das Fertigprodukt nach den festgelegtenVerfahren ordnungsgemäß produziert und ge-prüft wird

(vii) Arzneimittel nicht verkauft oder abgegebenwerden, bevor eine Sachkundige Person dieProduktion und Prüfung jeder Herstellungschar-ge in Übereinstimmung mit den in der Zulassungfestgelegten Anforderungen und allen anderenfür die Produktion, Prüfung und das Inverkehr-bringen von Arzneimitteln relevanten Vorschrif-ten zertifiziert hat


(viii) satisfactory arrangements exist to ensure,as far as possible, that the medicinal productsare stored, distributed and subsequentlyhandled so that quality is maintained throughouttheir shelf life;

(ix) there is a procedure for Self-Inspectionand/or quality audit which regularly appraisesthe effectiveness and applicability of the QualityAssurance system.

(viii) ausreichende Vorkehrungen bestehen, umso weit wie möglich sicherzustellen, dass dieArzneimittel so gelagert, vertrieben und an-schließend gehandhabt werden, dass die Qua-lität während ihrer Laufzeit erhalten bleibt

(ix) ein Verfahren der Selbstinspektion und/oderQualitätsaudit zur regelmäßigen Bewertung derWirksamkeit und Eignung des Qualitätssiche-rungssystems eingeführt ist.

Good Manufacturing Practice for MedicinalProducts (GMP)

Gute Herstellungspraxis für Arzneimittel(GMP)

1.3 Good Manufacturing Practice is that partof Quality Assurance which ensures thatproducts are consistently produced andcontrolled to the quality standards appropriate totheir intended use and as required by theMarketing Authorisation or product specification.Good Manufacturing Practice is concerned withboth production and quality control. The basicrequirements of GMP are that:

(i) all manufacturing processes are clearly de-fined, systematically reviewed in the light of ex-perience and shown to be capable of con-sistently manufacturing medicinal products ofthe required quality and complying with theirspecifications;

(ii) critical steps of manufacturing processes andsignificant changes to the process are validated;

(iii) all necessary facilities for GMP are providedincluding:

(iv) appropriately qualified and trainedpersonnel;

(v) adequate premises and space;

(vi) suitable equipment and services;

(vii) correct materials, containers and labels;

(viii) approved procedures and instructions;

(ix) suitable storage and transport;

(x) instructions and procedures are written in aninstructional form in clear and unambiguous lan-guage, specifically applicable to the facilities

1.3 Die Gute Herstellungspraxis ist der Teilder Qualitätssicherung, der gewährleistet, dassdie Produkte gleichbleibend nach den Qualitäts-anforderungen produziert und geprüft werden,die der beabsichtigten Verwendung und den Zu-lassungsanforderungen oder der Produktspezi-fikation entsprechen. Die Gute Herstellungs-praxis betrifft sowohl die Produktion als auch dieQualitätskontrolle. Die grundlegenden Anforde-rungen der Guten Herstellungspraxis sind fol-gende:

(i) Alle Vorgänge der Herstellung sind eindeutigdefiniert, werden unter Berücksichtigung dervorliegenden Erfahrungen systematisch über-prüft und sind nachweislich geeignet, kontinu-ierlich Arzneimittel zu erzeugen, die die gefor-derte Qualität aufweisen und damit ihren Spezi-fikationen entsprechen;

(ii) Kritische Schritte des Produktionsprozessesund alle wesentlichen Prozessänderungen sindvalidiert;

(iii) Alle für die Gute Herstellungspraxis erforder-lichen Voraussetzungen sind erfüllt, insbeson-dere:

(iv) Geeignetes qualifiziertes und geschultesPersonal

(v) Geeignete und ausreichend große Räume

(vi) Geeignete Ausrüstung und deren technischeBetreuung

(vii) Richtige Ausgangsmaterialien, Behälter undKennzeichnungen

(viii) Genehmigte Verfahrens- und sonstige An-weisungen

(ix) Geeignete Möglichkeiten für Lagerung undTransport;

(x) Anweisungen und Verfahrensanweisungensind als verbindliche Vorgaben schriftlich inklarer und eindeutiger Sprache verfasst, sie


provided;

(xi) operators are trained to carry out procedurescorrectly;

(xii) records are made, manually and/or by re-cording instruments, during manufacture whichdemonstrate that all the steps required by thedefined procedures and instructions were in facttaken and that the quantity and quality of theproduct was as expected. Any significant devia-tions are fully recorded and investigated;

(xiii) records of manufacture includingdistribution which enable the complete history ofa batch to be traced, are retained in acomprehensible and accessible form;

(xiv) the distribution (wholesaling) of theproducts minimises any risk to their quality;

(xv) a system is available to recall any batch ofproduct, from sale or supply;

(xvi) complaints about marketed products areexamined, the causes of quality defects investi-gated and appropriate measures taken in re-spect of the defective products and to preventreoccurrence.

gelten speziell für die entsprechende Betriebs-stätte;

(xi) Das ausführende Personal ist geschult, umdie Arbeiten korrekt durchführen zu können;

(xii) Während des Produktionsablaufs sindhandschriftlich oder maschinell Aufzeichnungenzu erstellen, die belegen, dass alle Schritte, dienach den vorgegebenen Verfahren und Anwei-sungen erforderlich sind, auch tatsächlich durch-geführt wurden. Es ist zu belegen, dass Qualitätund Quantität des Produktes den Erwartungenentsprechen. Alle wesentlichen Abweichungenwurden untersucht und sind vollständig protokol-liert;

(xiii) Alle Aufzeichnungen über die Herstellungeinschließlich der Abgabe an Andere müssenverständlich und leicht zugänglich sein. Siemüssen es ermöglichen, die vollständige Ent-stehungsgeschichte einer Charge zurückverfol-gen zu können;

(xiv) Der Vertrieb der Produkte (Großhandel) er-folgt unter Bedingungen, die die Qualitätsrisikenminimieren:

(xv) Es besteht ein System, das ermöglicht, jedeCharge nach Auslieferung zurückzurufen;

(xvi) Beanstandungen, die bereits in Verkehr ge-brachte Chargen betreffen, sind zu überprüfen.Die Ursachen von Qualitätsfehlern sind zu er-mitteln und die notwendigen Maßnahmen zu er-greifen. Vorkehrungen sind zu treffen, um ein er-neutes Auftreten solcher Fehler in Zukunft zuvermeiden.

Quality Control Qualitätskontrolle

1.4 Quality Control is that part of Good Manu-facturing Practice which is concerned withsampling, specifications and testing, and withthe organisation, documentation and releaseprocedures which ensure that the necessaryand relevant tests are actually carried out andthat materials are not released for use, norproducts released for sale or supply, until theirquality has been judged to be satisfactory.

The basic requirements of Quality Control arethat:

(i) adequate facilities, trained personnel and ap-proved procedures are available for sampling,

1.4 Qualitätskontrolle ist der Teil der GutenHerstellungspraxis, der sich mit Probenahme,Spezifikationen und Prüfungen sowie Organi-sations-, Dokumentations- und Freigabeverfah-ren2 befasst, mit denen gewährleistet wird, dassdie jeweils notwendigen und relevanten Prüfun-gen tatsächlich durchgeführt werden und dasssowohl die benötigten Materialien freigegebenals auch die Fertigprodukte erst dann in denVerkehr gebracht werden, wenn ihre Qualität alsangemessen beurteilt wurde.

Die grundlegenden Anforderungen an die Qua-litätskontrolle sind:

(i) Geeignete Einrichtungen, geschultes Per-sonal und genehmigte Verfahrensanweisungen

2 Mit o. g. „Freigabeverfahren“ ist weder das Verfahren gemäß § 16 AMWHV noch die Zertifizierung nach

Annex 16 gemeint


inspecting and testing starting materials, pack-aging materials, intermediate, bulk, and finishedproducts, and where appropriate for monitoringenvironmental conditions for GMP purposes;

(ii) samples of starting materials, packaging ma-terials, intermediate products, bulk products andfinished products are taken by personnel and bymethods approved by Quality Control;

(iii) test methods are validated;

(iv) records are made, manually and/or by re-cording instruments, which demonstrate that allthe required sampling, inspecting and testingprocedures were actually carried out. Any devia-tions are fully recorded and investigated;

(v) the finished products contain active ingredi-ents complying with the qualitative and quantita-tive composition of the Marketing Authorisation,are of the purity required, and are enclosedwithin their proper containers and correctly la-belled;

(vi) records are made of the results of inspectionand that testing of materials, intermediate, bulk,and finished products is formally assessedagainst specification. Product assessment in-cludes a review and evaluation of relevant pro-duction documentation and an assessment ofdeviations from specified procedures;

(vii) no batch of product is released for sale orsupply prior to certification by a Qualified Personthat it is in accordance with the requirements ofthe Marketing Authorisation;

(viii) sufficient reference samples of startingmaterials and products are retained to permitfuture examination of the product if necessaryand that the product is retained in its final packunless exceptionally large packs are produced.

sind verfügbar für die Probenahme und Prüfungvon Ausgangsstoffen, Verpackungsmaterialien,Zwischenprodukten, Bulkware sowie Fertigpro-dukten und, soweit dies die Gute Herstellungs-praxis erfordert, für die Umgebungsbedingun-gen;

(ii) Proben von Ausgangsstoffen, Verpackungs-materialien, Zwischenprodukten, Bulkware undFertigprodukten werden durch Personen undnach Methoden entnommen, die von der Quali-tätskontrolle genehmigt wurden;

(iii) Die Prüfmethoden sind validiert;

(iv) Es werden handschriftlich und/oder maschi-nell Aufzeichnungen geführt, die belegen, dassalle erforderlichen Probenahmen, Kontroll- undPrüfverfahren tatsächlich durchgeführt wurden.Jede Abweichung wird vollständig aufgezeichnetund untersucht;

(v) Die Fertigprodukte enthalten Wirkstoffe, diequalitativ und quantitativ der zugelassenen Zu-sammensetzung entsprechen, weisen die erfor-derliche Reinheit auf, befinden sich in den richti-gen Behältnissen und sind ordnungsgemäß ge-kennzeichnet;

(vi) Über die Prüfung der Materialien, Zwischen-produkte und Bulkware sowie der Fertigproduktewerden Aufzeichnungen (Protokolle) erstellt; dieErgebnisse werden mit den Anforderungen derSpezifikation verglichen. Zur Produktbewertunggehören die Überprüfung und Beurteilung derjeweiligen Produktionsdokumentation3 und eineBewertung eventueller Abweichungen von denfestgelegten Verfahren;

(vii) Eine Produktcharge darf erst in den Verkehrgebracht werden, wenn zuvor eine SachkundigePerson die Übereinstimmung mit den in der Zu-lassung festgelegten Anforderungen zertifizierthat;

(viii) Rückstellmuster von Ausgangsstoffen undProdukten werden in ausreichender Menge auf-bewahrt, um ggf. erneut untersucht werden zukönnen. Das Fertigprodukt ist in seiner endgül-tigen Verpackung aufzubewahren, es sei denn,es handelt sich um außergewöhnlich großePackungen.4

3 Herstellungsprotokoll gemäß § 13 Abs. 7 AMWHV4 Annex 19 unterscheidet zwischen reference samples (Referenzmuster zur Wiederholung der analytischen

Prüfungen) und retention samples (Rückstellmuster als Anschauungsmuster von Fertigprodukten)


Product Quality Review Produktqualitätsüberprüfung

1.5. Regular periodic or rolling quality reviewsof all licensed medicinal products, including ex-port only products, should be conducted with theobjective of verifying the consistency of theexisting process, the appropriateness of currentspecifications for both starting materials andfinished product to highlight any trends and toidentify product and process improvements.Such reviews should normally be conducted anddocumented annually, taking into account pre-vious reviews, and should include at least:

(i) A review of starting materials and packagingmaterials used for the product, especially thosefrom new sources.

(ii) A review of critical in-process controls andfinished product results.(iii) A review of all batches that failed to meetestablished specification(s) and their investiga-tion.(iv) A review of all significant deviations or non-conformances, their related investigations, andthe effectiveness of resultant corrective and pre-ventative actions taken.(v) A review of all changes carried out to theprocesses or analytical methods.

(vi) A review of Marketing Authorisation varia-tions submitted/granted/refused, including thosefor third country (export only) dossiers.

(vii) A review of the results of the stability moni-toring programme and any adverse trends.

(viii) A review of all quality-related returns, com-plaints and recalls and the investigations per-formed at the time.

(ix) A review of adequacy of any other previousproduct process or equipment correctiveactions.(x) For new marketing authorisations and varia-tions to marketing authorisations, a review ofpost-marketing commitments.(xi) The qualification status of relevant equip-

1.5 Es sind in festgelegten Intervallen oderkontinuierlich wiederkehrend Produktqualitäts-überprüfungen aller zugelassenen Arzneimittelsowie der nur für den Export bestimmten Pro-dukte mit dem Ziel durchzuführen, die Konstanzdes vorhandenen Prozesses und die Angemes-senheit der aktuellen Spezifikationen sowohl fürdie Ausgangsstoffe als auch für das Fertigpro-dukt zu belegen, um Trends aufzuzeigen sowieVerbesserungsmöglichkeiten für Produkte undAbläufe zu erkennen. Solche Überprüfungenwerden üblicherweise jährlich und unter Berück-sichtigung vorhergehender Überprüfungendurchgeführt und dokumentiert. Sie haben min-destens zu beinhalten:

Eine Zusammenstellung und Bewertung derDaten(i) der für das Produkt eingesetzten Ausgangs-stoffe und Verpackungsmaterialien, besondersvon solchen, die von neuen Lieferanten bezo-gen wurden(ii) kritischer Inprozesskontrollen und der Ergeb-nisse von Fertigproduktprüfungen(iii) aller Chargen, die den festgelegten Spezifi-kationen nicht entsprachen und der dazuge-hörigen Untersuchungen(iv) aller signifikanten Abweichungen oder OoS-Ergebnisse, der dazugehörigen Untersuchungenund der Effektivität daraus resultierenderKorrektur- und Präventivmaßnahmen (CAPA)(v) eine Überprüfung und Bewertung aller durch-geführten Änderungen am Prozess oder denAnalysenverfahren(vi) eine Überprüfung und Bewertung der einge-reichten/genehmigten/abgelehnten Änderungenan der Zulassung - das gleiche gilt für nicht zu-gelassene Arzneimittel, die ausschließlich fürden Export in Drittländer bestimmt sind(vii) eine Überprüfung und Bewertung aller Er-gebnisse der Stabilitätsprüfung und etwaigerTrends(viii) eine Überprüfung und Bewertung aller qua-litätsbezogenen Rücklieferungen, Beanstandun-gen und Rückrufe und der zum jeweiligen Zeit-punkt durchgeführten Untersuchungen(ix) eine Überprüfung und Bewertung der Ange-messenheit aller früheren Korrekturmaßnahmenan Herstellungsprozess oder Ausrüstung(x) bei neuen Zulassungen oder bei Zulassungs-änderungen die Überprüfung der im Rahmender Zulassung erteilten Auflagen(xi) den Qualifizierungsstatus erforderlicher Aus-


ment and utilities, e.g. HVAC, water, com-pressed gases, etc.

(xii) A review of Technical Agreements to ensurethat they are up to date. The manufacturer andmarketing authorisation holder, where different,should evaluate the results of this review and anassessment should be made whether correctiveand preventative action or any revalidationshould be undertaken. Reasons for such correc-tive actions should be documented. Agreed cor-rective and preventative actions should be com-pleted in a timely and effective manner. Thereshould be management procedures for the on-going management and review of these actionsand the effectiveness of these procedures veri-fied during selfinspection. Quality reviews maybe grouped by product type, e.g. solid dosageforms, liquid dosage forms, sterile products, etc.where scientifically justified. Where the market-ing authorisation holder is not the manufacturer,there should be a technical agreement in placebetween the various parties that defines theirrespective responsibilities in producing the qual-ity review. The Qualified Person responsible forfinal batch certification together with the market-ing authorisation holder should ensure that thequality review is performed in a timely mannerand is accurate.

rüstung und Betriebsmittel, z. B. Heizung / Be-lüftung / Klimatisierung, Wasser, Druckgase etc.

(xii) Ferner ist eine Überprüfung und Bewertungder Verantwortungsabgrenzungsverträge durch-zuführen, um sicherzustellen, dass sie auf aktu-ellem Stand sind. Der Hersteller und, sofernnicht identisch, der Zulassungsinhaber habendie Ergebnisse dieser Überprüfung zu bewertenund eine Einschätzung abzugeben, ob korrigie-rende und/oder vorbeugende Maßnahmen er-forderlich sind oder es einer Revalidierung be-darf. Die Begründungen für solche Korrektur-maßnahmen sind zu dokumentieren. Sind Kor-rekturmaßnahmen beschlossen, sind sie unver-züglich5 und in wirksamer Weise umzusetzen.Verfahrensabläufe für die verantwortliche Lei-tungsebene zur Überwachung der Maßnahmenmüssen vorhanden sein. Ihre Wirksamkeit ist imRahmen von Selbstinspektionen nachzuweisen.Qualitätsüberprüfungen können nach Arznei-formen zusammengefasst werden, z. B. festeoder flüssige Darreichungsformen, Sterilproduk-te, etc. soweit dies wissenschaftlich gerechtfer-tigt ist. Falls der Zulassungsinhaber nicht derHersteller des Produktes ist, sind Verant-wortungsabgrenzungsverträge zwischen allenbeteiligten Parteien abzuschließen. Darin sinddie jeweiligen Verantwortlichkeiten für dieDurchführung der Qualitätsüberprüfung und-bewertung festzulegen. Die SachkundigePerson, die für die Zertifizierung6 der Chargenverantwortlich ist, hat zusammen mit dem Zu-lassungsinhaber sicherzustellen, dass die Qua-litätsüberprüfung und Bewertung korrekt und inangemessener Zeit durchgeführt wird.

CHAPTER 2 PERSONNEL Kapitel 2 Personal


The establishment and maintenance of a satis-factory system of quality assurance and the cor-rect manufacture of medicinal products reliesupon people. For this reason there must besufficient qualified personnel to carry out all thetasks which are the responsibility of themanufacturer. Individual responsibilities shouldbe clearly understood by the individuals andrecorded. All personnel should be aware of theprinciples of Good Manufacturing Practice thataffect them and receive initial and continuingtraining, including hygiene instructions, relevantto their needs.

Aufbau und Erhaltung eines angemessenenQualitätssicherungssystems und die ordnungs-gemäße Herstellung von Arzneimitteln sind imwesentlichen abhängig vom Personal. Dahermuss qualifiziertes Personal in ausreichenderZahl vorhanden sein, um alle in der Verantwor-tung des Herstellers liegenden Aufgaben aus-führen zu können. Die jeweiligen Verantwor-tungsbereiche sind schriftlich niederzulegen. DieBeteiligten müssen sich ihrer Verantwortung be-wusst sein. Alle Mitarbeiter haben mit den siebetreffenden Grundsätzen der Guten Herstel-lungspraxis vertraut zu sein.

5 „Unverzüglich“ im Sinne von „ohne schuldhaftes Zögern“6 „Zertifizierung“ entspricht der Freigabe im Sinne des § 16 der AMWHV


Schulungen sind zu Beginn der Tätigkeit undfortlaufend durchzuführen; dazu gehören auchdie jeweils notwendigen Hygieneunterweisun-gen.

General Allgemeine Anforderungen

2.1 The manufacturer should have an ade-quate number of personnel with the necessaryqualifications and practical experience. The re-sponsibilities placed on any one individualshould not be so extensive as to present anyrisk to quality.

2.1 Der Hersteller hat über Personal in aus-reichender Zahl und mit der erforderlichen Qua-lifikation und praktischen Erfahrung zu verfügen.Die dem Einzelnen zugewiesenen Verantwor-tungsbereiche dürfen nicht so umfangreich sein,dass sich daraus Risiken für die Qualität erge-ben.

2.2 The manufacturer must have an organisa-tion chart. People in responsible positionsshould have specific duties recorded in writtenjob descriptions and adequate authority to carryout their responsibilities. Their duties may bedelegated to designated deputies of asatisfactory qualification level. There should beno gaps or unexplained overlaps in theresponsibilities of those personnel concernedwith the application of Good ManufacturingPractice.

2.2 Der Hersteller muss über ein Organi-gramm verfügen. Für Mitarbeiter in verantwort-licher Stellung sind deren Aufgaben in Stellen-beschreibungen festzulegen. Diesen Mitarbei-tern sind die entsprechenden Vollmachten zuerteilen, damit sie ihrer Verantwortung gerechtwerden können. Aufgaben können auch aufhierfür benannte, ausreichend qualifizierte Ver-treter übertragen werden. Zwischen den Verant-wortungsbereichen des mit der Umsetzung derGuten Herstellungspraxis befassten Personalsdürfen keine Lücken oder unbegründeten Über-schneidungen bestehen.

Key Personnel Personal in Schlüsselstellung

2.3 Key Personnel include the head of Pro-duction, the head of Quality Control, and if atleast one of these persons is not responsible forthe duties described in Article 51 of Directive2001/83/EC, the Qualified Person(s) designatedfor the purpose. Normally key posts should beoccupied by full-time personnel. The heads ofProduction and Quality Control must be inde-pendent from each other. In large organisations,it may be necessary to delegate some of thefunctions listed in 2.5, 2.6 and 2.7.

2.3 Zum Personal in Schlüsselstellung7 ge-hören der Leiter der Herstellung, der Leiter derQualitätskontrolle sowie, wenn nicht mindestenseiner der beiden Genannten für die in Art. 51 derDirektive 2001/83/EG8

beschriebenen Aufgabenverantwortlich ist, die hierfür zuständige(n)Sachkundige(n) Person(en). Schlüsselstellun-gen sind üblicherweise mit Vollzeitbeschäftigtenzu besetzen. Der Leiter der Herstellung und derLeiter der Qualitätskontrolle müssen voneinan-der unabhängig sein. In großen Unternehmenkann es notwendig sein, einige der unter 2.5,2.6 und 2.7 genannten Aufgaben zu delegieren.

2.4 The duties of the Qualified Person(s) arefully described in Article 51 of Directive2001/83/EC10, and can be summarised asfollows:

a) for medicinal products manufactured withinthe European Community, a Qualified Personmust ensure that each batch has been producedand tested/checked in accordance with the di-

2.4 Die Pflichten einer/der Sachkundigen Per-son(en) sind in Artikel 51 der Direktive2001/83/EG8 umfassend beschrieben und kön-nen folgendermaßen zusammengefasst werden:

a) für die innerhalb der Europäischen Gemein-schaft hergestellten Arzneimittel muss eineSachkundige Person sicherstellen, dass jedeCharge in Übereinstimmung mit den gesetz-

7 In Deutschland gehören dazu auch der Stufenplanbeauftragte und der Informationsbeauftragte8 Für Tierarzneimittel gilt Artikel 55 der Direktive 2001/82/EG.


rectives and the marketing authorisation9;

(b) for medicinal products manufactured outsidethe European Community, a Qualified Personmust ensure that each imported batch has un-dergone, in the importing country, the testingspecified in paragraph 1 (b) of Article 51;

(c) a Qualified Person must certify in a registeror equivalent document, as operations arecarried out and before any release, that eachproduction batch satisfies the provisions ofArticle 51. The persons responsible for theseduties must meet the qualification requirementslaid down in Article 49 of the same Directive,they shall be permanently and continuously atthe disposal of the holder of the ManufacturingAuthorisation to carry out their responsibilities.Their responsibilities may be delegated, but onlyto other Qualified Person(s).

lichen Bestimmungen und den Forderungen derZulassung produziert und geprüft wurde9;

b) für außerhalb der Europäischen Gemein-schaft hergestellte Arzneimittel muss eine Sach-kundige Person sicherstellen, dass jede impor-tierte Charge im Einfuhrland den in Artikel 51Abs. 1(b)10 aufgeführten Prüfungen unterzogenwurde;

c) eine Sachkundige Person muss vor jedemInverkehrbringen in einem Register oder einemgleichwertigen Dokument zertifizieren, dass jedeproduzierte (Fertigprodukt-) Charge den Anfor-derungen des Artikels 518 genügt. Das Registeroder vergleichbare Dokument ist auf aktuellemStand zu halten. Die für diese Pflichten verant-wortlichen Personen müssen die in Artikel 49der o. a. Direktive11 festgelegte Qualifikation er-füllen und müssen dem Inhaber der Herstel-lungserlaubnis ständig zur Verfügung stehen,um ihren Verpflichtungen nachkommen zu kön-nen. Ihre Pflichten können delegiert werden, je-doch nur an (eine) andere SachkundigePerson(en).

2.5 The head of the Production Departmentgenerally has the following responsibilities:

i. to ensure that products are produced andstored according to the appropriate documenta-tion in order to obtain the required quality;

ii. to approve the instructions relating to produc-tion operations and to ensure their strict imple-mentation;

iii. to ensure that the production records areevaluated and signed by an authorised personbefore they are sent to the Quality Control De-partment;

iv. to check the maintenance of his department,premises and equipment;

v. to ensure that the appropriate validations aredone;

2.5 Der Leiter der Herstellung hat im Allge-meinen folgende Verantwortlichkeiten:

(i) Sicherstellung, dass die Produkte gemäß denentsprechenden Anweisungen produziert undgelagert werden, um die geforderte Qualität zuerhalten

(ii) Genehmigung der Anweisungen für die Pro-duktionsvorgänge und Sicherstellung, dass die-se genau eingehalten werden

(iii) Sicherstellung, dass die Herstellungsproto-kolle von einer befugten Person12 überprüft undunterschrieben werden, bevor sie an die Abtei-lung für Qualitätskontrolle weitergegeben wer-den

(iv) Kontrolle der Wartung, der Räumlichkeitenund der Ausrüstung seiner Abteilung

(v) Sicherstellung, dass die notwendigen Vali-dierungen durchgeführt werden

9 According to Directive 75/319/EEC (now codified Directive 2001/83/EC) and the Ruling (Case 247/81) of the

Court of Justice of the European Commununities, medicinal products which have been properly controlled inthe EU by a Qualified Person do not have to be recontrolled or rechecked in any other Member State of theCommunity.Gemäß der Direktive 75/319/EWG (jetzt kodifizierte Direktive 2001/83/EG) und der Entscheidung desEuropäischen Gerichtshofs (Fall 247/81) brauchen Arzneimittel, die in der EG durch eine Sachkundige Personordnungsgemäß zertifiziert worden sind, in keinem anderen Mitgliedstaat der Gemeinschaften nochmalszertifiziert oder nachgeprüft zu werden.

10 für Tierarzneimittel Artikel 55 Abs. 1(b) der Direktive 2001/82/EG11 Für die Herstellung von Tierarzneimitteln siehe Direktive 2001/82/EG, Artikel 5312 Nach § 12 AMWHV ist dies der Leiter der Herstellung.


vi. to ensure that the required initial and con-tinuing training of his department personnel iscarried out and adapted according to need.

(vi) Sicherstellung, dass die erforderliche an-fängliche und fortlaufende Schulung des Per-sonals seiner Abteilung durchgeführt und ent-sprechend den jeweiligen Erfordernissen ange-passt wird.

2.6 The head of the Quality Control Depart-ment generally has the following responsibilities:

i. to approve or reject, as he sees fit, startingmaterials, packaging materials, and interme-diate, bulk and finished products;

ii. to evaluate batch records;

iii. to ensure that all necessary testing is carriedout;

iv. to approve specifications, sampling instruc-tions, test methods and other Quality Controlprocedures;

v. to approve and monitor any contract analysts;

vi. to check the maintenance of his department,premises and equipment;

vii. to ensure that the appropriate validations aredone;

viii. to ensure that the required initial and con-tinuing training of his department personnel iscarried out and adapted according to need.Other duties of the Quality Control Departmentare summarised in Chapter 6.

2.6 Der Leiter der Qualitätskontrolle hat imAllgemeinen folgende Verantwortlichkeiten:

(i) Billigung oder, falls er es für erforderlich hält,Zurückweisung von Ausgangsstoffen, Ver-packungsmaterialien, Zwischenprodukten, Bulk-ware und Fertigprodukten

(ii) Überprüfung der Chargenprotokolle

(iii) Sicherstellung, dass alle erforderlichen Prü-fungen durchgeführt werden

(iv) Genehmigung von Spezifikationen, Anwei-sungen zur Probenahme, Prüfmethoden undanderen Verfahren zur Qualitätskontrolle

(v) Genehmigung und Überwachung von Auf-tragslaboratorien

(vi) Kontrolle der Wartung, der Räumlichkeitenund der Ausrüstung seiner Abteilung

(vii) Sicherstellung, dass die notwendigen Vali-dierungen durchgeführt werden

(viii) Sicherstellung, dass die erforderliche an-fängliche und fortlaufende Schulung des Per-sonals seiner Abteilung durchgeführt und ent-sprechend den jeweiligen Erfordernissen ange-passt wird. Weitere Pflichten der Abteilung fürQualitätskontrolle sind in Kapitel 6 zusammen-gefasst.

2.7 The heads of Production and QualityControl generally have some shared, or jointlyexercised, responsibilities relating to quality.These may include, subject to any nationalregulations:

— the authorisation of written procedures andother documents, including amendments;

— the monitoring and control of the manufactur-ing environment;

— plant hygiene;

— process validation;

— training;

— the approval and monitoring of suppliers ofmaterials;

— the approval and monitoring of contract

2.7 Der Leiter der Herstellung und der Leiterder Qualitätskontrolle teilen im Allgemeinen eini-ge die Qualität betreffenden Verantwortungs-bereiche untereinander auf oder üben die Ver-antwortung gemeinsam aus. Je nach nationalenRegelungen können dies sein:

— Genehmigung schriftlicher Verfahrensanwei-sungen und anderer Vorgaben einschließlich Er-gänzungen

— Überwachung und Kontrolle der Umgebungs-bedingungen bei der Herstellung

— Betriebshygiene

— Validierung von Verfahren

— Schulung

— Genehmigung und Überwachung von Liefe-ranten

— Genehmigung und Überwachung der Auf-


manufacturers;

— the designation and monitoring of storageconditions for materials and products;

— the retention of records;

— the monitoring of compliance with the re-quirements of Good Manufacturing Practice;

— the inspection, investigation, and taking ofsamples, in order to monitor factors which mayaffect product quality.

tragshersteller

— Festlegung und Überwachung der Lage-rungsbedingungen für Materialien und Produkte

— Aufbewahrung von Protokollen

— Überwachung der Einhaltung der Anforderun-gen der Guten Herstellungspraxis

— Überprüfung, Untersuchung und Entnahmevon Proben zur Überwachung von Faktoren, diedie Produktqualität beeinflussen können.

Training Schulung

2.8 The manufacturer should provide trainingfor all the personnel whose duties take them intoproduction areas or into control laboratories (in-cluding the technical, maintenance and cleaningpersonnel), and for other personnel whose ac-tivities could affect the quality of the product.

2.8 Der Hersteller hat für die Schulung allerPersonen zu sorgen, die Aufgaben in den Pro-duktionsbereichen oder in Kontrolllaboratorienzu erfüllen haben (einschließlich des techni-schen, des Wartungs- und Reinigungsperso-nals). Auch anderes Personal, dessen Tätigkeitdie Produktqualität beeinflussen könnte, ist zuschulen.

2.9 Besides the basic training on the theoryand practice of Good Manufacturing Practice,newly recruited personnel should receivetraining appropriate to the duties assigned tothem. Continuing training should also be given,and its practical effectiveness should beperiodically assessed. Training programmesshould be available, approved by either thehead of Production or the head of QualityControl, as appropriate. Training records shouldbe kept.

2.9 Neben der theoretischen und praktischenBasisschulung in Guter Herstellungspraxis sindneu eingestellte Personen entsprechend denihnen jeweils zugewiesenen Aufgaben zu schu-len. Darüber hinaus ist eine fortlaufende Schu-lung durchzuführen und deren erfolgreiche Um-setzung in die Praxis regelmäßig zu überprüfen.Schulungsprogramme, je nach Inhalt vom Leiterder Herstellung oder vom Leiter der Qualitäts-kontrolle genehmigt, sind erforderlich. Die Schu-lungsprotokolle sind aufzubewahren.

2.10 Personnel working in areas where con-tamination is a hazard, e.g. clean areas or areaswhere highly active, toxic, infectious or sensitis-ing materials are handled, should be given spe-cific training.

2.10 Personal, das in Bereichen mit besonde-ren Kontaminationsrisiken arbeitet (z. B. in Rein-räumen oder in Bereichen, in denen mit hoch-aktiven, toxischen, infektiösen oder sensibilisie-renden Stoffen umgegangen wird), ist speziellzu schulen.

2.11 Visitors or untrained personnel should,preferably, not be taken into the production andquality control areas. If this is unavoidable, theyshould be given information in advance, particu-larly about personal hygiene and the prescribedprotective clothing. They should be closely su-pervised.

2.11 Besucher oder ungeschultes Personalsollen möglichst keine Produktions- und Quali-tätskontrollbereiche betreten. Ist dies jedoch un-umgänglich, sind sie vorher insbesondere überPersonalhygiene und die vorgeschriebeneSchutzkleidung zu informieren. Sie sind strengzu beaufsichtigen.

2.12 The concept of Quality Assurance and allthe measures capable of improving its under-standing and implementation should be fully dis-cussed during the training sessions.

2.12 Im Rahmen der Schulung sind das Kon-zept der Qualitätssicherung und alle Maßnah-men, die dessen Verständnis und Anwendungverbessern können, ausführlich darzulegen.

Personnel Hygiene Personalhygiene

2.13 Detailed hygiene programmes should beestablished and adapted to the different needs

2.13 Detaillierte Hygieneprogramme – den un-terschiedlichen Erfordernissen im Betrieb ange-


within the factory. They should include proce-dures relating to the health, hygiene practicesand clothing of personnel. These proceduresshould be understood and followed in a verystrict way by every person whose duties takehim into the production and control areas.Hygiene programmes should be promoted bymanagement and widely discussed duringtraining sessions.

passt – sind erforderlich. Sie beinhalten Vor-schriften zur Gesundheit, über hygienischesVerhalten und zur Schutzkleidung des Perso-nals. Diese Vorschriften müssen von jedem, derbei der Durchführung seiner Aufgaben Produk-tions- und Qualitätskontrollbereiche betritt, ver-standen sein und sehr genau befolgt werden.Hygieneprogramme sind von den Führungskräf-ten aktiv zu unterstützen und im Rahmen derSchulung eingehend zu erläutern.

2.14 All personnel should receive medical ex-amination upon recruitment. It must be themanufacturer’s responsibility that there are in-structions ensuring that health conditions thatcan be of relevance to the quality of productscome to the manufacturer’s knowledge. After thefirst medical examination, examinations shouldbe carried out when necessary for the work andpersonal health.

2.14 Jeder Mitarbeiter ist vor Aufnahme derTätigkeit ärztlich zu untersuchen. Der Inhaberder Herstellungserlaubnis ist dafür verantwort-lich, dass Anweisungen vorhanden sind, mitdenen sichergestellt wird, dass ihm Änderungendes Gesundheitszustandes des Personals, dievon Bedeutung für die Produktqualität seinkönnten, gemeldet werden. Nach der Erstunter-suchung sind Folgeuntersuchungen durchzufüh-ren, wenn dies aus betrieblichen oder gesund-heitlichen Gründen erforderlich ist.

2.15 Steps should be taken to ensure as far asis practicable that no person affected by an in-fectious disease or having open lesions on theexposed surface of the body is engaged in themanufacture of medicinal products.

2.15 Soweit praktisch möglich, sind Vorkehrun-gen zu treffen, die sicherstellen, dass in der Arz-neimittelherstellung niemand beschäftigt wird,der an einer ansteckenden Krankheit leidet oderoffene Verletzungen an unbedeckten Körperstel-len aufweist.

2.16 Every person entering the manufacturingareas should wear protective garments appropri-ate to the operations to be carried out.

2.16 Jede Person, die Produktionsbereiche be-tritt, hat eine den jeweils auszuführenden Arbei-ten angepasste Schutzkleidung zu tragen.

2.17 Eating, drinking, chewing or smoking, orthe storage of food, drink, smoking materials orpersonal medication in the production andstorage areas should be prohibited. In general,any unhygienic practice within themanufacturing areas or in any other area wherethe product might be adversely affected, shouldbe forbidden.

2.17 Essen, Trinken, Kaugummikauen oderRauchen sowie die Aufbewahrung von Speisen,Getränken, Tabakerzeugnissen oder Arzneimit-teln für den persönlichen Gebrauch sind in denProduktions- und Lagerbereichen zu verbieten.Allgemein ist jedes unhygienische Verhalten injedem Bereich, in dem das Produkt beeinträch-tigt werden könnte, zu verbieten.

2.18 Direct contact should be avoided betweenthe operator’s hands and the exposed productas well as with any part of the equipment thatcomes into contact with the products.

2.18 Der direkte Kontakt zwischen den Händeneines Beschäftigten und dem offenen Produkt istebenso zu vermeiden wie der direkte Kontaktmit irgendeinem Ausrüstungsteil, das mit denProdukten in Berührung kommt.

2.19 Personnel should be instructed to use thehand-washing facilities.

2.19 Das Personal ist anzuhalten, die Hand-waschgelegenheiten zu benutzen.

2.20 Any specific requirements for the manu-facture of special groups of products, for exam-ple sterile preparations, are covered in the an-nexes.

2.20 Spezielle Anforderungen bei der Herstel-lung besonderer Produktgruppen, wie z. B. ste-riler Zubereitungen, werden in den Anhängenabgehandelt.


CHAPTER 3 PREMISES AND EQUIPMENT Kapitel 3 Räumlichkeiten und Ausrüstung


Premises and equipment must be located, de-signed, constructed, adapted and maintained tosuit the operations to be carried out. Their layoutand design must aim to minimise the risk of er-rors and permit effective cleaning and mainte-nance in order to avoid crosscontamination,build up of dust or dirt and, in general, anyadverse effect on the quality of products.

Räumlichkeiten und Ausrüstung müssen so ge-legen bzw. angeordnet, ausgelegt, konstruiert,angepasst und instand gehalten sein, dass siefür die vorgesehenen Arbeitsgänge geeignetsind. Ihre Anordnung und Auslegung müssendarauf ausgerichtet sein, das Risiko von Fehlernzu minimieren und eine gründliche Reinigungund Wartung zu erlauben, um Kreuzkontamina-tion, Staub- oder Schmutzansammlungen undganz allgemein jeden die Qualität des Produktesbeeinträchtigenden Einfluss zu vermeiden.

Premises Betriebstätte / Räumlichkeiten


3.1 Premises should be situated in an en-vironment which, when considered together withmeasures to protect the manufacture, presentsminimal risk of causing contamination of materi-als or products.

3.1 Die Betriebsstätte sollte in einer Umge-bung gelegen sein, deren Kontaminationsrisikofür Materialien oder Produkte unter Berücksich-tigung der Schutzmaßnahmen bei der Produk-tion möglichst gering ist.

3.2 Premises should be carefully maintained,ensuring that repair and maintenance operationsdo not present any hazard to the quality of prod-ucts. They should be cleaned and, where appli-cable, disinfected according to detailed writtenprocedures.

3.2 Die Räumlichkeiten sind sorgfältig in-standzuhalten; Reparatur- und Wartungsarbei-ten dürfen die Qualität der Produkte nicht ge-fährden. Die Räumlichkeiten sind nach detaillier-ten, schriftlich festgelegten Verfahren zu reini-gen und, falls notwendig, zu desinfizieren.

3.3 Lighting, temperature, humidity and venti-lation should be appropriate and such that theydo not adversely affect, directly or indirectly,either the medicinal products during their manu-facture and storage, or the accurate functioningof equipment.

3.3 Beleuchtung, Temperatur, Luftfeuchtigkeitund Belüftung müssen geeignet und so beschaf-fen sein, dass sie weder direkt noch indirekt dieArzneimittel während der Produktion und Lage-rung oder das einwandfreie Funktionieren derAusrüstung beeinträchtigen.

3.4 Premises should be designed andequipped so as to afford maximum protectionagainst the entry of insects or other animals.

3.4 Die Räumlichkeiten sind so auszulegenund auszustatten, dass der größtmöglicheSchutz gegen das Eindringen von Insekten oderanderen Tieren gewährleistet ist.

3.5 Steps should be taken in order to preventthe entry of unauthorised people. Production,storage and quality control areas should not beused as a right of way by personnel who do notwork in them.

3.5 Es sind Vorkehrungen gegen den ZutrittUnbefugter zu treffen. Produktions-, Lager- undQualitätskontrollbereiche sind von dort nichtbeschäftigtem Personal nicht als Durchgang zubenutzen.

Production Area Produktionsbereiche

3.6 In order to minimise the risk of a seriousmedical hazard due to cross-contamination,dedicated and self contained facilities must beavailable for the production of particular medici-

3.6 Um das Risiko einer ernsten Gesund-heitsgefährdung durch Kreuzkontamination zuminimieren, müssen für die Produktion bestimm-ter Arzneimittel, wie solchen mit hochsensibili-


nal products, such as highly sensitisingmaterials (e.g. penicillins) or biologicalpreparations (e.g. from live micro-organisms).The production of certain additional products,such as certain antibiotics, certain hormones,certain cytotoxics, certain highly active drugsand non-medicinal products should not beconducted in the same facilities. For thoseproducts, in exceptional cases, the principle ofcampaign working in the same facilities can beaccepted provided that specific precautions aretaken and the necessary validations are made.The manufacture of technical poisons, such aspesticides and herbicides, should not be allowedin premises used for the manufacture ofmedicinal products.

sierenden Stoffen (z. B. Penicilline) oder biolo-gischen Zubereitungen (z. B. aus lebendenMikroorganismen), fest zugeordnete und in sichgeschlossene Räume/Einrichtungen zur Verfü-gung stehen. Die Produktion weiterer Produktewie bestimmter Antibiotika, Hormone, Zytostati-ka, hochwirksamer Arzneimittel sowie von Nicht-Arzneimitteln darf nicht in den gleichen Räumen/Einrichtungen erfolgen. Für diese Produkte kannjedoch in Ausnahmefällen das Prinzip der Pro-duktion in Kampagnen in den gleichen Räumen/Einrichtungen unter der Voraussetzung akzep-tiert werden, dass spezielle Vorsichtsmaßnah-men getroffen werden und die notwendigen Vali-dierungen durchgeführt sind. Die Herstellungtechnischer Gifte, wie Pestizide und Herbizide,ist nicht in Räumlichkeiten gestattet, die zur Pro-duktion von Arzneimitteln genutzt werden.

3.7 Premises should preferably be laid out insuch a way as to allow the production to takeplace in areas connected in a logical order cor-responding to the sequence of the operationsand to the requisite cleanliness levels.

3.7 Die Räumlichkeiten sind möglichst so an-zuordnen, dass die Produktion in logisch aufein-ander folgenden Schritten erfolgen kann, ent-sprechend der Reihenfolge der Arbeitsgängeund den erforderlichen Reinheitsklassen.

3.8 The adequacy of the working and in-process storage space should permit the orderlyand logical positioning of equipment and mate-rials so as to minimise the risk of confusion be-tween different medicinal products or their com-ponents, to avoid cross-contamination and tominimise the risk of omission or wrong applica-tion of any of the manufacturing or control steps.

3.8 Arbeitsflächen und Zwischenproduktlagerim Produktionsbereich sind so zu bemessen,dass diese die ordnungsgemäße und prozess-orientierte Aufstellung der Ausrüstung und Be-reitstellung der Materialien ermöglichen, um dasRisiko von Verwechslungen unterschiedlicherArzneimittel oder ihrer Bestandteile zu minimie-ren, Kreuzkontamination zu vermeiden und umdie Gefahr zu verringern, irgendeinen Produk-tions- oder Kontrollschritt auszulassen oderfalsch anzuwenden.

3.9 Where starting and primary packagingmaterials, intermediate or bulk products are ex-posed to the environment, interior surfaces(walls, floors and ceilings) should be smooth,free from cracks and open joints, and should notshed particulate matter and should permit easyand effective cleaning and, if necessary, dis-infection.

3.9 Wo Ausgangsstoffe und primäre Ver-packungsmaterialien, Zwischenprodukte oderBulkware Umgebungseinflüssen ausgesetztsind, haben die Innenflächen (Wände, Fuß-böden, Decken) glatt und frei von Rissen undoffenen Fugen zu sein, sollen keine Partikel ab-geben und müssen sich leicht und gründlichreinigen und, wenn nötig, desinfizieren lassen.

3.10 Pipework, light fittings, ventilation pointsand other services should be designed and sitedto avoid the creation of recesses which are diffi-cult to clean. As far as possible, for maintenancepurposes, they should be accessible from out-side the manufacturing areas.

3.10 Rohrleitungen, Beleuchtungskörper, Be-lüftungseinrichtungen und andere Versorgungs-anlagen sind so zu konstruieren und anzubrin-gen, dass keine schwer zu reinigenden Stellenentstehen. Es ist, soweit möglich, anzustreben,zu Wartungszwecken für die o. g. Ausrüstungseparate Zugänge, außerhalb der Produktions-bereiche gelegen, zu haben.

3.11 Drains should be of adequate size, andhave trapped gullies. Open channels should beavoided where possible, but if necessary, they

3.11 Abflüsse sind ihrer Benutzung entspre-chend zu dimensionieren und jeweils mit Rück-stauklappe zu versehen. Offene Abflüsse sind,


should be shallow to facilitate cleaning anddis-infection.

wenn irgend möglich, zu vermeiden. Wenn siedennoch erforderlich sind, dürfen sie nur so tiefsein, dass Reinigung und Desinfektion möglichsind.

3.12 Production areas should be effectivelyventilated, with air control facilities (includingtemperature and, where necessary, humidityand filtration) appropriate both to the productshandled, to the operations undertaken withinthem and to the external environment.

3.12 Produktionsbereiche sind wirkungsvoll zubelüften. Die Belüftungssysteme (einschließlichTemperatur- und, wo notwendig, mit Luftfeuch-tigkeits- und Filterkontrollsystemen) müssen dendarin gehandhabten Produkten, den durchge-führten Arbeitsgängen und der äußeren Umge-bung angemessen sein.

3.13 Weighing of starting materials usuallyshould be carried out in a separate weighingroom designed for that use.

3.13 Das Abwiegen von Ausgangsstoffen istüblicherweise in einem separaten, für diesenZweck ausgelegten Wägeraum durchzuführen.

3.14 In cases where dust is generated (e.g.during sampling, weighing, mixing and process-ing operations, packaging of dry products), spe-cific provisions should be taken to avoid cross-contamination and facilitate cleaning.

3.14 An Stellen, an denen Staub entstehenkann (z. B. bei der Probenahme, beim Abwie-gen, Mischen und Verarbeiten, beim Abpackentrockener Produkte), sind besondere Maßnah-men zu ergreifen, um Kreuzkontamination zuvermeiden und die Reinigung zu erleichtern.

3.15 Premises for the packaging of medicinalproducts should be specifically designed andlaid out so as to avoid mix-ups or cross-contamination.

3.15 Räumlichkeiten, in denen Arzneimittel ver-packt werden, sind so auszulegen, dass Ver-wechslungen und Kreuzkontamination vermie-den werden.

3.16 Production areas should be well lit, par-ticularly where visual on-line controls are carriedout.

3.16 Produktionsbereiche sind gut auszuleuch-ten, besonders dort, wo prozessbegleitend visu-elle Kontrollen durchgeführt werden.

3.17 In-process controls may be carried outwithin the production area provided they do notcarry any risk for the production.

3.17 Inprozesskontrollen können innerhalb desProduktionsbereichs durchgeführt werden, vor-ausgesetzt, dass sie kein Risiko für die Produk-tion darstellen.

Storage Areas Lagerbereiche

3.18 Storage areas should be of sufficientcapacity to allow orderly storage of the variouscategories of materials and products: startingand packaging materials, intermediate, bulk andfinished products, products in quarantine, re-leased, rejected, returned or recalled.

3.18 Lagerräume sind ausreichend groß aus-zulegen, um eine ordnungsgemäße Lagerungder unterschiedlichen Materialien und Produktezu erlauben: Ausgangsstoffe und Verpackungs-materialien, Zwischenprodukte, Bulkware undFertigprodukte, in Quarantäne befindliche, frei-gegebene, zurückgewiesene, zurückgegebeneoder zurückgerufene Produkte.

3.19 Storage areas should be designed oradapted to ensure good storage conditions. Inparticular, they should be clean and dry andmaintained within acceptable temperature limits.Where special storage conditions are required(e.g. temperature, humidity) theseshould be pro-vided, checked and monitored.

3.19 Die Lagerräume sind so auszulegen oderanzupassen, dass gute Lagerungsbedingungengewährleistet sind, insbesondere sollen sie sau-ber und trocken sein und angemessene Tempe-raturbereiche aufweisen. Sind besondere Lage-rungsbedingungen (z. B. hinsichtlich Tempera-tur, Luftfeuchtigkeit) erforderlich, sind diese zuschaffen, zu überprüfen und zu überwachen.

3.20 Receiving and dispatch bays should pro-tect materials and products from the weather.

3.20 Im Bereich der Laderampen (Annahmeund Versand) sind die Materialien und Produkte


Reception areas should be designed andequipped to allow containers of incoming materi-als to be cleaned where necessary beforestorage.

vor Witterungseinflüssen zu schützen. Annah-mebereiche sind so auszulegen und auszustat-ten, dass Behälter mit eingehenden Materialienerforderlichenfalls vor der Einlagerung gereinigtwerden können.

3.21 Where quarantine status is ensured bystorage in separate areas, these areas must beclearly marked and their access restricted toauthorised personnel. Any system replacing thephysical quarantine should give equivalent secu-rity.

3.21 Soll der Quarantänestatus durch Lage-rung in abgetrennten Bereichen gewährleistetwerden, sind diese Bereiche deutlich zu kenn-zeichnen, der Zutritt ist auf Befugte zu be-schränken. Jedes System, das die o. g. Quaran-tänelagerung ersetzt, muss die gleiche Sicher-heit bieten.

3.22 There should normally be a separatesampling area for starting materials. If samplingis performed in the storage area, it should beconducted in such a way as to prevent contami-nation or cross-contamination.

3.22 Üblicherweise hat die Probenahme vonAusgangsstoffen in einem abgetrennten Bereichzu erfolgen. Wird die Probenahme im Lager-bereich durchgeführt, hat dies in einer Weise zuerfolgen, die eine Verunreinigung oderKreuzkontamination verhindert.

3.23 Segregated areas should be provided forthe storage of rejected, recalled or returnedmaterials or products.

3.23 Es sind separate Bereiche vorzusehen,um zurückgewiesene, zurückgerufene oder zu-rückgegebene Materialien oder Produkte zu la-gern.

3.24 Highly active materials or products shouldbe stored in safe and secure areas.

3.24 Hochaktive Materialien oder Produktesind in sicheren und geschützten Bereichen zulagern.

3.25 Printed packaging materials are con-sidered critical to the conformity of the medicinalproduct and special attention should be paid tothe safe and secure storage of these materials.

3.25 Bedruckte Verpackungsmaterialien wer-den als kritisch für die Qualität eines Arzneimit-tels angesehen, besondere Aufmerksamkeit istdaher auf eine sichere und geschützte Lagerungdieser Materialien zu richten.

Quality Control Areas Qualitätskontrollbereiche

3.26 Normally, Quality Control laboratoriesshould be separated from production areas. Thisis particularly important for laboratories for thecontrol of biologicals, microbiologicals andradioisotopes, which should also be separatedfrom each other.

3.26 Üblicherweise sind Kontrolllaboratorienvon den Produktionsbereichen abzutrennen.Dies ist insbesondere von Bedeutung bei Labo-ratorien zur Kontrolle von biologischen oder mi-krobiologischen Produkten sowie von Radio-pharmaka. Solche Laboratorien sind zudemnoch voneinander zu trennen.

3.27 Control laboratories should be designedto suit the operations to be carried out in them.Sufficient space should be given to avoid mix-ups and cross-contamination. There should beadequate suitable storage space for samplesand records.

3.27 Kontrolllaboratorien sind so auszulegen,dass sie für die vorgesehenen Arbeiten geeignetsind. Sie müssen ausreichend groß sein, damitVerwechslungen und Kreuzkontamination (derProben) vermieden werden. Für die Aufbewah-rung von Proben und Protokollen ist hinreichendPlatz vorzusehen.

3.28 Separate rooms may be necessary toprotect sensitive instruments from vibration,electrical interference, humidity, etc.

3.28 Separate Räume können notwendig sein,um empfindliche Instrumente vor Erschütterun-gen, elektrischen Störeinwirkungen, Feuchtigkeitusw. zu schützen.

3.29 Special requirements are needed in labo- 3.29 In Laboratorien, in denen mit besonderen


ratories handling particular substances, such asbiological or radioactive samples.

Substanzen wie biologischen oder radioaktivenProben umgegangen wird, sind spezielle Anfor-derungen zu erfüllen.

Ancillary Areas Nebenbereiche

3.30 Rest and refreshment rooms should beseparate from other areas.

3.30 Aufenthalts- und Pausenräume sind vonanderen Bereichen zu trennen.

3.31 Facilities for changing clothes, and forwashing and toilet purposes should be easilyaccessible and appropriate for the number ofusers. Toilets should not directly communicatewith production or storage areas.

3.31 Umkleide- und Waschräume sowie Toilet-ten sollen leicht erreichbar und der Benutzerzahlangemessen sein. Toiletten sollen nicht in direk-ter Verbindung mit Produktions- oder Lager-räumen stehen.

3.32 Maintenance workshops should as far aspossible be separated from production areas.Whenever parts and tools are stored in the pro-duction area, they should be kept in rooms orlockers reserved for that use.

3.32 Werkstätten sollen, soweit möglich, vonProduktionsbereichen getrennt sein. Wenn Er-satzteile und Werkzeuge im Produktionsbereichgelagert werden, sind sie in dafür vorgesehenenRäumen oder Schränken aufzubewahren.

3.33 Animal houses should be well isolatedfrom other areas, with separate entrance(animal access) and air handling facilities.

3.33 Räume, in denen Tiere gehalten werden,sind von den anderen Bereichen gut zu isolieren(separater Eingang (Tierzugang) und separateBelüftungsanlagen).

Equipment Ausrüstung

3.34 Manufacturing equipment should be de-signed, located and maintained to suit its in-tended purpose.

3.34 Die Produktionsausrüstung ist so auszu-legen, anzuordnen und zu warten, dass sie fürden vorgesehenen Zweck geeignet ist.

3.35 Repair and maintenance operationsshould not present any hazard to the quality ofthe products.

3.35 Reparatur- und Wartungsarbeiten dürfendie Qualität der Produkte keinesfalls gefährden.

3.36 Manufacturing equipment should be de-signed so that it can be easily and thoroughlycleaned. It should be cleaned according to de-tailed and written procedures and stored only ina clean and dry condition.

3.36 Die Produktionsausrüstung ist so auszu-legen, dass sie sich leicht und gründlich reinigenlässt. Sie ist nach detaillierten schriftlichen Ver-fahren zu reinigen; vor Standzeiten ist die Aus-rüstung zu reinigen und zu trocknen.

3.37 Washing and cleaning equipment shouldbe chosen and used in order not to be a sourceof contamination.

3.37 Die zum Waschen und Reinigen verwen-dete Ausrüstung ist so auszuwählen und einzu-setzen, dass sie selbst keine Quelle der Verun-reinigung darstellt.

3.38 Equipment should be installed in such away as to prevent any risk of error or of con-tamination.

3.38 Die Ausrüstung ist so zu installieren, dasskeine Gefahr eines Fehlers oder einer Verunrei-nigung besteht.

3.39 Production equipment should not presentany hazard to the products. The parts of the pro-duction equipment that come into contact withthe product must not be reactive, additive or ab-sorptive to such an extent that it will affect thequality of the product and thus present anyhazard.

3.39 Gefahren für die Produkte durch die Pro-duktionsausrüstung sind zu vermeiden. Kein mitdem Produkt in Berührung kommendes Aus-rüstungsteil darf mit diesem so in Wechsel-wirkung treten, dass die Produktqualität be-einträchtigt wird und damit ein Risiko entsteht(egal, ob reaktiv, additiv oder absorptiv).

3.40 Balances and measuring equipment of anappropriate range and precision should be avail-

3.40 Für Produktions- und Kontrollzwecke sindWaagen und Messgeräte mit geeigneten Mess-


able for production and control operations. bereichen und der jeweils erforderlichen Emp-findlichkeit vorzuhalten.

3.41 Measuring, weighing, recording and con-trol equipment should be calibrated and checkedat defined intervals by appropriate methods.Adequate records of such tests should be main-tained.

3.41 Die Mess-, Wäge-, Aufzeichnungs- undKontrollausrüstung ist zu kalibrieren und in be-stimmten Abständen mit geeigneten Methodenzu überprüfen. Hierüber sind aussagekräftigeAufzeichnungen aufzubewahren.

3.42 Fixed pipework should be clearly labelledto indicate the contents and, where applicable,the direction of flow.

3.42 Fest installierte Rohrleitungen sind deut-lich mit der Angabe des Inhalts und, wo ange-zeigt, mit der Fließrichtung zu kennzeichnen.

3.43 Distilled, deionized and, where appropri-ate, other water pipes should be sanitised ac-cording to written procedures that detail the ac-tion limits for microbiological contamination andthe measures to be taken.

3.43 Leitungen für destilliertes und deminerali-siertes Wasser und, wo angezeigt, andere Was-serleitungen sind bei Bedarf zu desinfizieren;dies hat nach schriftlich festgelegten Vorgabenzu erfolgen, in denen Aktionsgrenzen (Über-schreitung der zulässigen KBE) definiert und diedann zu treffenden Maßnahmen beschriebensind.

3.44 Defective equipment should, if possible,be removed from production and quality controlareas, or at least be clearly labelled asdefective.

3.44 Schadhafte Ausrüstung ist, wenn möglich,aus Produktions- und Qualitätskontrollbereichenzu entfernen oder zumindest deutlich als schad-haft zu kennzeichnen.

CHAPTER 4 DOCUMENTATION Kapitel 4 Dokumentation


Good documentation constitutes an essentialpart of the quality assurance system. Clearlywritten documentation prevents errors fromspoken communication and permits tracing ofbatch history. Specifications, ManufacturingFormulae and instructions, procedures, andrecords must be free from errors and availablein writing. The legibility of documents is of para-mount importance.

Eine gute Dokumentation13 ist ein wesentlicherTeil des Qualitätssicherungssystems. EindeutigeUnterlagen verhindern Irrtümer aus mündlicherKommunikation und erlauben die Rückverfol-gung des Werdegangs einer Charge. Spezifika-tionen, Rezepturen, Herstellungsanweisungen,sonstige Anweisungen und Protokolle müssenfehlerfrei sein und in Schriftform vorliegen. DieLesbarkeit der Unterlagen ist äußerst wichtig.


4.1 Specifications describe in detail the re-quirements with which the products or materialsused or obtained during manufacture have toconform. They serve as a basis for qualityevaluation. Manufacturing Formulae, Processingand Packaging Instructions state all the startingmaterials used and lay down all processing andpackaging operations. Procedures give direc-tions for performing certain operations e.g.cleaning, clothing, environmental control, sam-pling, testing, equipment operation. Recordsprovide a history of each batch of product, in-cluding its distribution, and also of all other rele-

4.1 Spezifikationen beschreiben detailliert dieAnforderungen, denen jedes Produkt oder Ma-terial, das bei der Produktion eingesetzt oder er-halten wird, entsprechen muss. Sie dienen alsGrundlage der Qualitätsbewertung. Rezepturen,Herstellungsanweisungen (Bulkware und Fertig-produkt) bestimmen alle eingesetzten Aus-gangsmaterialien und legen alle Produktions-einschließlich der Verpackungsvorgänge fest.Verfahrensanweisungen enthalten Vorgaben fürdie Durchführung bestimmter Vorgänge wie Rei-nigung, Bekleidung, Umgebungskontrollen,Probenahme, Prüfung und den Betrieb von Ge-

13 Dokumentation im Sinne dieses Leitfadens umfasst sowohl Vorgaben (z. B. Anweisungen, Spezifikationen)

als auch Nachweise (z. B. Protokolle, Zertifkate).


vant circumstances pertinent to the quality of thefinal product.

räten. Protokolle dokumentieren den Werde-gang einer jeden Charge, deren Vertrieb, sowiealle anderen Sachverhalte, die für die Qualitätdes Fertigproduktes von Belang sind.

4.2 Documents should be designed,prepared, reviewed and distributed with care.They should comply with the relevant parts ofthe manufacturing and marketing authorisationdossiers.

4.2 Vorgabedokumente sind sorgfältig zu kon-zipieren, zu erstellen, zu überprüfen und zu ver-teilen. Sie haben den Vorgaben der Herstel-lungserlaubnis und den Forderungen der Zulas-sung zu entsprechen.

4.3 Documents should be approved, signedand dated by appropriate and authorised per-sons.

4.3 Die Vorgabedokumente sind von qualifi-zierten und dazu befugten Personen zu geneh-migen und mit Datumsangabe zu unterzeichnen.

4.4 Documents should have unambiguouscontents; title, nature and purpose should beclearly stated. They should be laid out in anorderly fashion and be easy to check. Repro-duced documents should be clear and legible.The reproduction of working documents frommaster documents must not allow any error tobe introduced through the reproduction process.

4.4 Der Inhalt der Vorgabedokumente musseindeutig sein; Titel, Sinn und Zweck sind ein-deutig anzugeben. Die Vorgabedokumente sindübersichtlich zu gestalten, sie sollen leicht zuüberprüfen sein. Vervielfältigte Dokumente sol-len klar und gut lesbar sein. Werden Vervielfälti-gungen der Originalunterlagen als Arbeitsunter-lagen erstellt, darf dies nicht zu Fehlern führen.

4.5 Documents should be regularly reviewedand kept up-to-date. When a document hasbeen revised, systems should be operated toprevent inadvertent use of supersededdocuments.

4.5 Die Vorgaben sind regelmäßig zu über-prüfen und auf aktuellem Stand zu halten. Wennein Dokument überarbeitet wurde, muss die ver-sehentliche Verwendung der veralteten Fassungdurch geeignete Maßnahmen verhindert wer-den.

4.6 Documents should not be handwritten;although, where documents require the entry ofdata, these entries may be made in clear, legi-ble, indelible handwriting. Sufficient spaceshould be provided for such entries.

4.6 Vorgabedokumente sollen nicht handge-schrieben sein. Wenn jedoch Daten manuell ein-getragen werden müssen, kann dies in klarer,lesbarer und nicht zu entfernender Handschriftgemacht werden. Für solche Eintragungen istausreichend Platz vorzusehen.

4.7 Any alteration made to the entry on adocument should be signed and dated; the al-teration should permit the reading of the originalinformation. Where appropriate, the reason forthe alteration should be recorded.

4.7 Jede Änderung einer Eintragung in einemDokument ist mit Datum versehen abzuzeich-nen. Trotz Änderung muss die ursprüngliche In-formation lesbar bleiben. Soweit erforderlich, istder Grund für die Änderung anzugeben.

4.8 The records should be made orcompleted at the time each action is taken andin such a way that all significant activitiesconcerning the manufacture of medicinalproducts are traceable. They should be retainedfor at least one year after the expiry date of thefinished product.

4.8 Protokolle sind zeitnah zum jeweiligenVorgang und so anzufertigen oder zu vervoll-ständigen, dass sich alle wichtigen, die Herstel-lung der Arzneimittel betreffenden Tätigkeitenzurückverfolgen lassen. Die Protokolle sind min-destens ein Jahr über die Laufzeit des Fertig-produktes hinaus aufzubewahren.

4.9 Data may be recorded by electronic dataprocessing systems, photographic or other reli-able means, but detailed procedures relating tothe system in use should be available and theaccuracy of the records should be checked. Ifdocumentation is handled by electronic dataprocessing methods, only authorised personsshould be able to enter or modify data in the

4.9 Daten können über DV-Systeme, fotogra-fisch oder auf andere zuverlässige Weise aufge-zeichnet werden. Es müssen jedoch detaillierteVerfahrensanweisungen bezüglich des verwen-deten Systems zur Verfügung stehen. Die Rich-tigkeit der Aufzeichnungen ist zu überprüfen. Beieiner Dokumentation mittels DV dürfen nur dazubefugte Personen Daten eingeben oder ändern


computer and there should be a record ofchanges and deletions; access should be re-stricted by passwords or other means and theresult of entry of critical data should be inde-pendently checked. Batch records electronicallystored should be protected by back-up transferon magnetic tape, microfilm, paper or othermeans. It is particularly important that the dataare readily available throughout the period ofretention.

können. Änderungen und Löschungen sind zuprotokollieren. Der Zugang zum System istdurch Passwörter oder auf andere Weise zuschützen. Die Eingabe kritischer Daten ist voneiner zweiten Person zu überprüfen. Elektro-nisch gespeicherte Chargenprotokolle sinddurch zusätzliche Übertragung auf Magnetband,Mikrofilm, Papier oder auf andere Weise zusichern. Es ist besonders wichtig, dass die Da-ten, solange sie gespeichert werden, kurzfristigverfügbar sind.

Documents required Erforderliche Vorgabedokumente

Specifications Spezifikationen

4.10 There should be appropriately authorisedand dated specifications for starting and pack-aging materials, and finished products; whereappropriate, they should be also available forintermediate or bulk products.

4.10 Erforderlich sind von der hierfür verant-wortlichen Person genehmigte und datierte Spe-zifikationen für Ausgangsstoffe, Verpackungs-materialien und Fertigprodukte. Soweit zutref-fend, müssen auch Spezifikationen für Zwi-schen- oder Endprodukte (Bulkware) zur Verfü-gung stehen.

Specifications for starting and packaging materi-als

Spezifikationen für Ausgangsstoffe und Ver-packungsmaterialien

4.11 Specifications for starting and primary orprinted packaging materials should include, ifapplicable:

a) a description of the materials, including:

— the designated name and the internal codereference;

— the reference, if any, to a pharmacopoeialmonograph;

— the approved suppliers and, if possible, theoriginal producer of the products;

— a specimen of printed materials;

b) directions for sampling and testing or refer-ence to procedures;

c) qualitative and quantitative requirements withacceptance limits;

d) storage conditions and precautions;

e) the maximum period of storage before re-ex-amination.

4.11 Die Spezifikationen für Ausgangsstoffeund primäre oder bedruckte Verpackungsmate-rialien haben (soweit zutreffend) zu umfassen:

a) eine Beschreibung der Materialien mit:

— der festgelegten Bezeichnung und der in-ternen Artikelnummer

— sofern vorhanden, einer Bezugnahme aufeine Arzneibuchmonographie

— der Angabe der zugelassenen Lieferantenund, wenn möglich, der Originalhersteller derProdukte

— einem Muster der bedruckten Verpackungs-materialien

b) Anweisungen zur Probenahme und zur Prü-fung oder einen Hinweis auf entsprechende Ver-fahrensanweisungen

c) qualitative und quantitative Anforderungeneinschließlich der zulässigen Grenzwerte

d) Lagerungsbedingungen und etwaige Vor-sichtsmaßnahmen

e) die maximale Lagerdauer bis zu einer erneu-ten Überprüfung.

Specifications for intermediate and bulkproducts

Spezifikationen für Zwischen- und Endprodukte(Bulkware)


4.12 Specifications for intermediate and bulkproducts should be available if these are pur-chased or dispatched, or if data obtained fromintermediate products are used for the evalua-tion of the finished product. The specificationsshould be similar to specifications for startingmaterials or for finished products, asappropriate.

4.12 Spezifikationen für Zwischen- und End-produkte (Bulkware) müssen vorhanden sein,wenn diese als solche bezogen oder vertriebenoder Daten von Zwischenprodukten für die Be-wertung des Fertigprodukts herangezogen wer-den. Die Spezifikationen haben denen für Aus-gangsstoffe bzw. denen für Fertigprodukte zuentsprechen.

Specifications for finished products Spezifikationen für Fertigprodukte

4.13 Specifications for finished products shouldinclude:

a) the designated name of the product and thecode reference where applicable;

b) the formula or a reference to;

c) a description of the pharmaceutical form andpackage details;

d) directions for sampling and testing or a refer-ence to procedures;

e) the qualitative and quantitative requirements,with the acceptance limits;

f) the storage conditions and any special han-dling precautions, where applicable;

g) the shelf-life.

4.13 Die Spezifikationen für Fertigprodukte be-inhalten:

a) den festgesetzten Produktnamen und, sofernzutreffend, die interne Artikelnummer

b) die Rezeptur oder eine Bezugnahme darauf

c) eine Beschreibung der Darreichungsform undder Einzelheiten der Verpackung

d) Anweisungen für die Probenahme und Prü-fung oder einen Verweis auf entsprechende Ver-fahrensanweisungen

e) die qualitativen und quantitativen Anforderun-gen einschließlich der zulässigen Grenzwerte

f) die Lagerungsbedingungen und etwaige Vor-sichtsmaßnahmen

g) die Laufzeit.

Manufacturing Formula and Processing Instruc-tions

Rezeptur und Herstellungsanweisungen

Formally authorised Manufacturing Formula andProcessing Instructions should exist for eachproduct and batch size to be manufactured.They are often combined in one document.

Für alle herzustellenden Produkte und jedeChargengröße sind ordnungsgemäß genehmig-te Rezepturen und Herstellungsanweisungenerforderlich. Sie werden häufig in einem Doku-ment zusammengefasst.

4.14 The Manufacturing Formula should in-clude:

a) the name of the product, with a product refer-ence code relating to its specification;

b) a description of the pharmaceutical form,strength of the product and batch size;

c) a list of all starting materials to be used, withthe amount of each, described using the desig-nated name and a reference which is unique tothat material; mention should be made of anysubstance that may disappear in the course ofprocessing;

d) a statement of the expected final yield withthe acceptable limits, and of relevantintermediate yields, where applicable.

4.14 Die Rezepturen haben zu enthalten:

a) den Produktnamen mit Artikelnummer, die aufdie Spezifikation des Produkts verweist

b) eine Beschreibung der Darreichungsform, dieStärke des Arzneimittels und die Chargengröße

c) eine Auflistung aller einzusetzenden Aus-gangsstoffe mit den jeweiligen Mengen, be-zeichnet mit den festgelegten Namen und ein-deutigen Artikelnummern; ebenso ist jede Sub-stanz aufzuführen, die im Endprodukt nicht mehrenthalten ist;

d) Angaben zur erwarteten Endausbeute mitden zulässigen Grenzwerten und, soweit zutref-fend, Ausbeuteangaben auf relevanten Zwi-schenstufen.


4.15 The Processing Instructions should in-clude:

a) a statement of the processing location andthe principal equipment to be used;

b) the methods, or reference to the methods, tobe used for preparing the critical equipment (e.g.cleaning, assembling, calibrating, sterilising);

c) detailed stepwise processing instructions (e.g.checks on materials, pre-treatments, sequencefor adding materials, mixing times, tempera-tures);

d) the instructions for any in-process controlswith their limits;

e) where necessary, the requirements for bulkstorage of the products; including the container,labelling and special storage conditions whereapplicable;

f) any special precautions to be observed.

4.15 Die Herstellungsanweisung (Bulkware)hat zu enthalten:

a) Angaben zur Produktionsstätte und dergrundsätzlich zu verwendenden Ausrüstung

b) die Methoden oder einen Verweis auf dieMethoden, nach denen kritische Teile der Aus-rüstung vorzubereiten sind (z. B. Reinigung,Montage, Kalibrierung, Sterilisation)

c) detaillierte schrittweise Verfahrensanweisun-gen (z. B. Materialkontrollen, Vorbehandlungen,Reihenfolge der Materialzugabe, Mischzeiten,Temperaturen)

d) Anweisungen für alle Inprozesskontrollen ein-schließlich der zulässigen Grenzwerte

e) erforderlichenfalls Anforderungen an die La-gerung der Bulkware, einschließlich der Behält-nisse, der Kennzeichnung und, soweit zutref-fend, spezieller Lagerungsbedingungen

f) alle besonderen Vorsichtsmaßnahmen, die zubeachten sind.

Packaging Instructions Herstellungsanweisung (Fertigprodukt)

4.16 There should be formally authorisedPackaging Instructions for each product, packsize and type. These should normally include, orhave a reference to, the following:

a) name of the product;

b) description of its pharmaceutical form, andstrength where applicable;

c) the pack size expressed in terms of the num-ber, weight or volume of the product in the finalcontainer;

d) a complete list of all the packaging materialsrequired for a standard batch size, includingquantities, sizes and types, with the code or ref-erence number relating to the specifications ofeach packaging material;

e) where appropriate, an example or reproduc-tion of the relevant printed packaging materials,and specimens indicating where to apply batchnumber references, and shelf life of the product;

f) special precautions to be observed, includinga careful examination of the area and equipmentin order to ascertain the line clearance beforeoperations begin;

4.16 Für jedes Produkt, jede Packungsgrößeund jeden Packungstyp sind ordnungsgemäßgenehmigte Herstellungsanweisungen (Fertig-produkt) erforderlich. Diese haben in der Regelfolgende Angaben oder Querverweise hierauf zuenthalten:

a) Name des Produkts

b) Beschreibung der Darreichungsform und so-weit zutreffend der Stärke

c) die Packungsgröße, ausgedrückt in Stück-zahl, Masse oder Füllvolumen des Produktes imEndbehältnis

d) eine vollständige Auflistung aller für eineStandardchargengröße erforderlichen Ver-packungsmaterialien nach Art, Größe und Men-ge, mit Angabe der Codierung oder Artikelnum-mer, die sich auf die Spezifikation des jeweiligenVerpackungsmaterials bezieht

e) soweit angezeigt ein Muster oder eine Kopieder betreffenden bedruckten Verpackungsmate-rialien sowie Muster, die erkennen lassen, woChargenbezeichnung und Verfalldatum des Pro-dukts zu platzieren sind

f) besondere Vorsichtsmaßnahmen, die zu be-achten sind, einschließlich einer sorgfältigenÜberprüfung des Verpackungsbereichs und derAusrüstung, um die vollständige Räumung der


g) a description of the packaging operation, in-cluding any significant subsidiary operations,and equipment to be used;

h) details of in-process controls with instructionsfor sampling and acceptance limits.

Anlage vor Beginn des neuen Verpackungs-vorganges sicherzustellen

g) eine Beschreibung der Verpackungsvorgängemit allen wichtigen Nebenarbeiten und der ein-zusetzenden Ausrüstung

h) Einzelheiten zu Inprozesskontrollen mit Hin-weisen für die Probenahme und Angabe der zu-lässigen Grenzwerte.

Batch Processing Records Herstellungsprotokolle (Bulkware)

4.17 A Batch Processing Record should bekept for each batch processed. It should bebased on the relevant parts of the currently ap-proved Manufacturing Formula and ProcessingInstructions. The method of preparation of suchrecords should be designed to avoid transcrip-tion errors. The record should carry the numberof the batch being manufactured. Before anyprocessing begins, there should be recordedchecks that the equipment and work station areclear of previous products, documents or materi-als not required for the planned process, andthat equipment is clean and suitable for use.During processing, the following informationshould be recorded at the time each action istaken and, after completion, the record shouldbe dated and signed in agreement by the personresponsible for the processing operations:

a) the name of the product;

b) dates and times of commencement, of signifi-cant intermediate stages and of completion ofproduction;

c) name of the person responsible for eachstage of production;

d) initials of the operator of different significantsteps of production and, where appropriate, ofthe person who checked each of these opera-tions (e.g. weighing);

e) the batch number and/or analytical controlnumber as well as the quantities of each startingmaterial actually weighed (including the batchnumber and amount of any recovered or re-processed material added);

f) any relevant processing operation or eventand major equipment used;

g) a record of the in-process controls and theinitials of the person(s) carrying them out, and

4.17 Für jede gefertigte Charge ist ein Herstel-lungsprotokoll anzufertigen. Es basiert auf denwesentlichen Teilen der gültigen Rezeptur undder Herstellungsanweisung. Das Erstellen derProtokolle hat so zu erfolgen, dass Über-tragungsfehler vermieden werden. Das Protokollhat die Chargenkennzeichnung der zu fertigen-den Charge zu tragen. Vor Produktionsbeginnist zu überprüfen, dass die Ausrüstung und derArbeitsbereich frei sind von allen vorherigen, fürden nächsten Vorgang nicht erforderlichen Pro-dukten, Unterlagen oder Materialien und dieAusrüstung sauber und einsatzbereit ist; dies istzu dokumentieren. Während der Produktion sindjeweils zum Zeitpunkt der entsprechenden Ar-beitsabläufe die folgenden Informationen aufzu-zeichnen und nach Beendigung des Vorgangesvon der für die Herstellung verantwortlichen Per-son mit Datumsangabe zu unterzeichnen:


b) Daten und Zeiten des Produktionsbeginns,wichtiger Zwischenstufen und des Produktions-endes

c) Name der für die jeweilige Produktionsstufeverantwortlichen Person

d) Namenszeichen des jeweiligen Mitarbeiters,der den entsprechenden, signifikanten Produk-tionsschritt durchführte und, soweit zutreffend,Namenszeichen der Person, die diese Arbeits-gänge überprüft hat (z. B. die Einwaage)

e) die Chargenkennzeichnung und/oder dieAnalysenkontrollnummer sowie die tatsächlicheingewogene Menge jedes Ausgangsstoffs (ein-schließlich Chargenkennzeichnung und Mengewiedergewonnener oder umgearbeiteter Mate-rialien)

f) jeder relevante Produktionsvorgang, die wich-tigste verwendete Ausrüstung sowie jedes be-sondere Vorkommnis

g) Aufzeichnungen über die Inprozesskontrollensowie die erhaltenen Ergebnisse und das/die


the results obtained;

h) the product yield obtained at different andpertinent stages of manufacture;

i) notes on special problems including details,with signed authorisation for any deviation fromthe Manufacturing Formula and Processing In-structions.

Namenszeichen der Person(en), die die Kontrol-len ausgeführt hat/haben

h) die Ausbeute auf den jeweils relevanten Stu-fen

i) Angaben zu besonderen Vorkommnissen, ein-schließlich Einzelheiten zu jeder Abweichungvon der Rezeptur oder Herstellungsanweisung,mit Unterschrift der Person, die die Abweichunggenehmigt hat.

Batch Packaging Records Herstellungsprotokoll (Verpackung)

4.18 A Batch Packaging Record should be keptfor each batch or part batch processed. It shouldbe based on the relevant parts of the PackagingInstructions and the method of preparation ofsuch records should be designed to avoid tran-scription errors. The record should carry thebatch number and the quantity of bulk product tobe packed, as well as the batch number and theplanned quantity of finished product that will beobtained. Before any packaging operation be-gins, there should be recorded checks that theequipment and work station are clear ofprevious products, documents or materials notrequired for the planned packaging operations,and that equipment is clean and suitable for use.The following information should be entered atthe time each action is taken and, aftercompletion, the record should be dated andsigned in agreement by the person(s)responsible for the packaging operations:

a) the name of the product;

b) the date(s) and times of the packaging opera-tions;

c) the name of the responsible person carryingout the packaging operation;

d) the initials of the operators of the differentsignificant steps;

e) records of checks for identity and conformitywith the packaging instructions including the re-sults of in-process controls;

f) details of the packaging operations carriedout, including references to equipment and thepackaging lines used;

g) whenever possible, samples of printed pack-aging materials used, including specimens ofthe batch coding, expiry dating and any

4.18 Für jede Charge oder Teilcharge ist einHerstellungsprotokoll (Verpackung) zu erstellen.Es hat auf den wesentlichen Teilen der Herstel-lungsanweisung zu beruhen. Das Erstellen sol-cher Protokolle hat so zu erfolgen, dass Über-tragungsfehler vermieden werden. Im Protokollsind die Chargenbezeichnung und die Mengeder zu verpackenden Bulkware sowie die Char-genbezeichnung des Fertigprodukts und die ge-plante Stückzahl anzugeben. Vor Verpackungs-beginn ist zu überprüfen, dass die Ausrüstungund der Arbeitsbereich frei sind von allen vorhe-rigen, für den nächsten Vorgang nicht erforder-lichen Produkten, Unterlagen oder Materialienund die Ausrüstung sauber und einsatzbereit ist;dies ist zu dokumentieren. Folgende Informa-tionen sind jeweils zum Zeitpunkt der entspre-chenden Arbeitsgänge aufzuzeichnen und nachder Beendigung des Verpackungsvorgangesvon der für die Herstellung verantwortlichen Per-son mit Datumsangabe zu unterzeichnen:


b) Daten und Zeiten der Verpackungsvorgänge

c) Name der für den Verpackungsvorgang ver-antwortlichen Person

d) Namenszeichen der Mitarbeiter, die die ver-schiedenen signifikanten Verpackungsschrittedurchführten

e) Aufzeichnungen über Identitätskontrollen undÜberprüfung auf Übereinstimmung mit der Her-stellungsanweisung (Verpackung), einschließ-lich der Ergebnisse von Inprozesskontrollen

f) Einzelheiten zu den durchgeführten Ver-packungsvorgängen, einschließlich Hinweisenauf die verwendete Ausrüstung und die einge-setzten Verpackungslinien

g) wann immer möglich, Proben der verwende-ten bedruckten Verpackungsmaterialien, ein-schließlich Mustern mit der Chargenbezeich-


additional overprinting;

h) notes on any special problems or unusualevents including details, with signed authori-sation for any deviation from the ManufacturingFormula and Processing Instructions;

i) the quantities and reference number oridentification of all printed packaging materialsand bulk product issued, used, destroyed orreturned to stock and the quantities of obtainedproduct, in order to provide for an adequatereconciliation.

nung, dem aufgedruckten Verfalldatum undanderen zusätzlichen Aufdrucken

h) detaillierte Angaben zu speziellen Problemenoder besonderen Vorkommnissen, mit Geneh-migungsvermerk (Datum/Unterschrift) bei jederAbweichung von der Stückliste oder der Herstel-lungsanweisung (Verpackung)

i) die Mengen und die Referenznummern oderandere Angaben zur Identifizierung14 aller be-reitgestellten, verwendeten, vernichteten oderins Lager zurückgegebenen bedruckten Ver-packungsmaterialien oder der Bulkware sowieder Menge des erhaltenen Fertigproduktes, umeine aussagekräftige Bilanzierung zu ermög-lichen.

Procedures and records Verfahrensanweisungen und Protokolle

Receipt Wareneingang

4.19 There should be written procedures andrecords for the receipt of each delivery of eachstarting and primary and printed packaging ma-terial.

4.19 Schriftliche Verfahrensanweisungen undProtokolle für die Annahme jeder Lieferungeines jeden Ausgangsstoffs und jedes primärenund/oder bedruckten Verpackungsmaterialsmüssen vorhanden sein.

4.20 The records of the receipts shouldinclude:

a) the name of the material on the delivery noteand the containers;

b) the "in-house" name and/or code of material(if different from a);

c) date of receipt;

d) supplier’s name and, if possible, manufac-turer’s name;

e) manufacturer’s batch or reference number;

f) total quantity, and number of containers re-ceived;

g) the batch number assigned after receipt;

h) any relevant comment (e.g. state of the con-tainers).

4.20 Die Wareneingangsprotokolle enthalten:

a) den Namen des Materials auf dem Liefer-schein und den Behältnissen

b) den firmenintern gebräuchlichen Namenund/oder Materialcode (wenn dieser sich vonBuchstabe a unterscheidet)

c) das Datum des Wareneingangs

d) den Namen des Lieferanten und, wenn mög-lich, des Herstellers

e) die Chargenkennzeichnung oder Referenz-nummer des Herstellers

f) die Gesamtmenge und die Anzahl der erhal-tenen Behältnisse

g) die der Lieferung nach dem Eingang ggf. zu-gewiesene firmeninterne Chargenkennzeich-nung

h) besondere Bemerkungen (z. B. zum Zustandder Behältnisse).

4.21 There should be written procedures forthe internal labelling, quarantine and storage ofstarting materials, packaging materials andother materials, as appropriate.

4.21 Schriftliche Verfahrensanweisungen fürdie interne Kennzeichnung, die Quarantäne unddie Lagerung der Ausgangsstoffe, der Ver-packungsmaterialien und, soweit zutreffend, an-

14 Referenznummer oder andere Angaben zur Identifizierung: vorzugsweise ist hier die Chargennummer des

Materials zu verwenden.


derer Materialien haben vorzuliegen.

Sampling Probenahme

4.22 There should be written procedures forsampling, which include the person(s)authorised to take samples, the methods andequipment to be used, the amounts to be takenand any precautions to be observed to avoidcontamination of the material or anydeterioration in its quality (see Chapter 6, item13).

4.22 Es haben schriftliche Verfahrensanwei-sungen für die Probenahme vorzuliegen, die An-gaben enthalten über die zur Probenahme be-fugte(n) Person(en), die Methoden der Probe-nahme und die einzusetzende Ausrüstung, diezu entnehmenden Probenmengen und alle Vor-sichtsmaßnahmen, die zu beachten sind, umeine Verunreinigung des Materials oder sonstigeQualitätsminderung zu vermeiden (siehe Num-mer 6.13).

Testing Prüfung

4.23 There should be written procedures fortesting materials and products at differentstages of manufacture, describing the methodsand equipment to be used. The tests performedshould be recorded (see Chapter 6, item 17).

4.23 Für die Prüfung von Materialien und Pro-dukten auf den verschiedenen Produktions-stufen haben schriftliche Verfahrensanweisun-gen vorzuliegen, in denen die Prüfmethodenund die einzusetzende Ausrüstung angegebensind. Die durchgeführten Prüfungen sind zu pro-tokollieren (siehe Nummer 6.17).

Other Sonstiges

4.24 Written release and rejection proceduresshould be available for materials and products,and in particular for the release for sale of thefinished product by the Qualified Person(s) inaccordance with the requirements of Article 51of Directive 2001/83/EC.

4.24 Es haben schriftliche Verfahrensanwei-sungen für die Freigabe und Zurückweisung vonMaterialien und Produkten zur Verfügung zu ste-hen. In Übereinstimmung mit den Anforderun-gen in Artikel 51 der Direktive 2001/83/EG8

giltdies besonders für die durch die Sachkundige(n)Person(en) erteilte Freigabe des Fertigproduktszum Verkauf.15

4.25 Records should be maintained of the dis-tribution of each batch of a product in order tofacilitate the recall of the batch if necessary (seeChapter 8).

4.25 Über den Vertrieb einer jeden Charge ei-nes Produkts sind Aufzeichnungen aufzubewah-ren, um erforderlichenfalls Rückrufe zu ermög-lichen (siehe Kapitel 8).

4.26 There should be written procedures andthe associated records of actions taken or con-clusions reached, where appropriate, for:

— validation;

— equipment assembly and calibration;

— maintenance, cleaning and sanitation;

— personnel matters including training, clothing,hygiene;

— environmental monitoring;

— pest control;

4.26 Es haben schriftliche Verfahrensanwei-sungen und die zugehörigen Protokolle überdurchgeführte Maßnahmen oder, soweit ange-bracht, über getroffene Schlussfolgerungen vor-zuliegen für:

— Validierungen

— Montage und Kalibrierung der Ausrüstung

— Wartung, Reinigung und Desinfektion

— personalbezogene Belange, einschließlichSchulung, Kleidung und Hygiene

— Umgebungskontrollen

— Schädlingsbekämpfungsmaßnahmen

15 Der Annex 16 definiert als Schlüsselbegriffe „Confirmation“, „Certification“ und „Release“.


— complaints;

— recalls;

— returns.

— Beanstandungen

— Rückrufe

— Warenrückgaben.

4.27 Clear operating procedures should beavailable for major items of manufacturing andtest equipment.

4.27 Für die wichtigsten Teile der Produktions-und Prüfausrüstung haben klare Bedienungs-anweisungen zur Verfügung zu stehen.

4.28 Log books should be kept for major orcritical equipment recording, as appropriate, anyvalidations, calibrations, maintenance, cleaningor repair operations, including the dates andidentity of people who carried these operationsout.

4.28 Für wichtige oder kritische Ausrüstungs-teile sind Logbücher zu führen, in denen, soweitangebracht, alle Validierungen, Kalibrierungen,Wartungen, Reinigungs- oder Reparaturarbeitenvermerkt werden. Datum und Namen der Per-sonen, die diese Tätigkeiten ausgeführt haben,sind anzugeben.

4.29 Log books should also record in chrono-logical order the use of major or critical equip-ment and the areas where the products havebeen processed.

4.29 In Logbüchern sind die Benutzung derwichtigsten oder kritischen Ausrüstungsteile unddie Arbeitsbereiche, in denen die Produkte her-gestellt wurden, chronologisch aufzuzeichnen.16

CHAPTER 5 PRODUCTION Kapitel 5 Produktion


Production operations must follow clearlydefined procedures; they must comply with theprinciples of Good Manufacturing Practice inorder to obtain products of the requisite qualityand be in accordance with the relevantmanufacturing and marketing authorisations.

Produktionsprozesse haben nach klar definier-ten Verfahren zu erfolgen; sie haben den Grund-sätzen der Guten Herstellungspraxis zu entspre-chen, um zu Produkten zu gelangen, die die er-forderliche Qualität aufweisen und mit den gülti-gen Herstellungserlaubnissen und Zulassungenübereinstimmen.


5.1 Production should be performed and su-pervised by competent people.

5.1 Die Produktion ist von qualifiziertem Per-sonal durchzuführen und zu überwachen.

5.2 All handling of materials and products,such as receipt and quarantine, sampling,storage, labelling, dispensing, processing, pack-aging and distribution should be done in accor-dance with written procedures or instructionsand, where necessary, recorded.

5.2 Jeder Umgang mit Materialien und Pro-dukten, wie z. B. Wareneingang und Quaran-täne, Probenahme, Lagerung, Kennzeichnung,Bereitstellung, Verarbeitung, Verpackung undVertrieb, ist in Übereinstimmung mit schriftlichfestgelegten Verfahren oder Anweisungendurchzuführen und – soweit erforderlich – zuprotokollieren.

5.3 All incoming materials should be checkedto ensure that the consignment corresponds tothe order. Containers should be cleaned wherenecessary and labelled with the prescribed data.

5.3 Alle eingehenden Materialien sind zuüberprüfen, um sicherzustellen, dass die Liefe-rung der Bestellung entspricht. Behältnisse sinderforderlichenfalls zu reinigen und mit den vor-geschriebenen Angaben zu kennzeichnen.

5.4 Damage to containers and any otherproblem which might adversely affect the qualityof a material should be investigated, recorded

5.4 Schäden an Behältnissen und alle ande-ren Probleme, die die Qualität beeinträchtigenkönnten, sind zu untersuchen, zu protokollieren

16 Angaben zum Vorprodukt sollten im Herstellungsprotokoll nach AMWHV aufgeführt sein.


and reported to the Quality Control Department. und der Qualitätskontrollabteilung zu melden.

5.5 Incoming materials and finished productsshould be physically or administratively quaran-tined immediately after receipt or processing,until they have been released for use or distribu-tion.

5.5 Eingehende Materialien und Fertigproduk-te sind unverzüglich nach Eingang oder Produk-tionsende bis zu ihrer Freigabe für eine Ver-arbeitung oder einer Freigabe für das Inverkehr-bringen durch getrennte Lagerung oder durchgeeignete organisatorische Maßnahmen in denQuarantänestatus zu überführen.

5.6 Intermediate and bulk products purchasedas such should be handled on receipt as thoughthey were starting materials.

5.6 Zwischenprodukte und Bulkware, die alssolche gekauft werden, sind bei der Annahmewie Ausgangsstoffe zu behandeln.

5.7 All materials and products should bestored under the appropriate conditions estab-lished by the manufacturer and in an orderlyfashion to permit batch segregation and stockrotation.

5.7 Alle Materialien und Produkte sind untergeeigneten, vom Hersteller festgelegten Bedin-gungen übersichtlich zu lagern, um eine Tren-nung nach Chargen und einen geordneten Um-schlag des Lagerbestands zu ermöglichen.

5.8 Checks on yields, and reconciliation ofquantities, should be carried out as necessary toensure that there are no discrepancies outsideacceptable limits.

5.8 Überprüfungen der Ausbeuten und dieBilanzierung der Mengen sind notwendigerweisedurchzuführen, um sicherzustellen, dass keineüber die zulässigen Grenzen hinausgehendenDiskrepanzen auftreten.

5.9 Operations on different products shouldnot be carried out simultaneously or con-secutively in the same room unless there is norisk of mix-up or cross-contamination.

5.9 Die Bearbeitung unterschiedlicher Pro-dukte ist nicht gleichzeitig oder nacheinander indemselben Raum durchzuführen, es sei denn,es besteht keine Gefahr der Verwechslung oderKreuzkontamination.

5.10 At every stage of processing, productsand materials should be protected frommicrobial and other contamination.

5.10 Auf jeder Verarbeitungsstufe sind Produk-te und Materialien vor mikrobieller und andererVerunreinigung zu schützen.

5.11 When working with dry materials andproducts, special precautions should be taken toprevent the generation and dissemination ofdust. This applies particularly to the handling ofhighly active or sensitising materials.

5.11 Beim Arbeiten mit trockenen Ausgangs-materialien und Produkten sind besondere Vor-kehrungen zu treffen, um eine Staubbildung und–ausbreitung zu verhüten. Dies gilt besondersfür den Umgang mit hochaktiven oder sensibili-sierenden Materialien.

5.12 At all times during processing, all mate-rials, bulk containers, major items of equipmentand where appropriate rooms used should belabelled or otherwise identified with an indicationof the product or material being processed, itsstrength (where applicable) and batch number.Where applicable, this indication should alsomention the stage of production.

5.12 Während des gesamten Prozesses sindalle verwendeten Ausgangsmaterialien, Behält-nisse mit Bulkware, wichtige Ausrüstungsteileund, soweit zutreffend, auch Räume zu kenn-zeichnen oder auf andere Weise mit einem Hin-weis auf das herzustellende Produkt oder Mate-rial, seine Chargenkennzeichnung und gegebe-nenfalls seine Stärke zu versehen. Soweit zu-treffend, ist bei diesen Hinweisen auch die Pro-duktionsstufe zu vermerken.

5.13 Labels applied to containers, equipmentor premises should be clear, unambiguous andin the company’s agreed format. It is oftenhelpful in addition to the wording on the labels touse colours to indicate status (for example,quarantined, accepted, rejected, clean, ...).

5.13 Etiketten oder Hinweise an Behältnissen,Ausrüstung oder Räumen sind klar und eindeu-tig zu gestalten und haben der firmenintern fest-gelegten Aufmachung zu entsprechen. Es ist ofthilfreich, den Status (z. B. in Quarantäne, freige-geben, zurückgewiesen, sauber usw.) außer in


Worten auch mit unterschiedlichen Farben an-zuzeigen.

5.14 Checks should be carried out to ensurethat pipelines and other pieces of equipmentused for the transportation of products from onearea to another are connected in a correct man-ner.

5.14 Durch Überprüfungen ist sicherzustellen,dass Rohrleitungen und andere Ausrüstungs-teile, die für den Transport eines Produkts voneinem Bereich in einen anderen verwendet wer-den, ordnungsgemäß miteinander verbundensind.

5.15 Any deviation from instructions or proce-dures should be avoided as far as possible. If adeviation occurs, it should be approved inwriting by a competent person, with theinvolvement of the Quality Control Departmentwhen appropriate.

5.15 Jede Abweichung von Anweisungen oderVerfahren ist, soweit irgend möglich, zu vermei-den. Kommt dennoch eine Abweichung vor, istsie schriftlich von einer dafür zuständigen Per-son, soweit erforderlich unter Beteiligung derQualitätskontrollabteilung, zu genehmigen.

5.16 Access to production premises should berestricted to authorised personnel.

5.16 Der Zutritt zu den Produktionsbereichenist auf Befugte zu begrenzen.

5.17 Normally, the production of non-medicinalproducts should be avoided in areas and withthe equipment destined for the production ofmedicinal products.

5.17 In der Regel sind Erzeugnisse, die keineArzneimittel sind, nicht in Bereichen und mitAusrüstungsteilen zu produzieren, die für dieProduktion von Arzneimitteln bestimmt sind.

Prevention of cross-contamination in production Vermeidung einer Kreuzkontamination bei derProduktion

5.18 Contamination of a starting material or ofa product by another material or product mustbe avoided. This risk of accidental cross-contamination arises from the uncontrolledrelease of dust, gases, vapours, sprays ororganisms from materials and products inprocess, from residues on equipment, and fromoperators’ clothing. The significance of this riskvaries with the type of contaminant and ofproduct being contaminated. Amongst the mosthazardous contaminants are highly sensitisingmaterials, biological preparations containingliving organisms, certain hormones, cytotoxics,and other highly active materials. Products inwhich contamination is likely to be mostsignificant are those administered by injection,those given in large doses and/or over a longtime.

5.18 Die Kontamination eines Ausgangsstoffsoder eines Produkts mit einem anderen Materialoder Produkt muss vermieden werden. Die Ge-fahr einer unbeabsichtigten Kreuzkontaminationentsteht bei der unkontrollierten Freisetzung vonStaub, Gasen, Dämpfen, Aerosolen oder Orga-nismen von in der Verarbeitung befindlichen Ma-terialien und Produkten, aus Rückständen ausder Ausrüstung oder von der Arbeitskleidung derBeschäftigten. Die Höhe des Risikos ist abhän-gig von der Art der Verunreinigung und dem be-treffenden Produkt. Als besonders gefährlicheVerunreinigungen sind zu nennen: stark sensibi-lisierende Stoffe; biologische Zubereitungen, dielebende Organismen enthalten; bestimmte Hor-mone; Zytostatika und andere hochwirksameStoffe. Das Risiko ist besonders hoch bei Paren-teralia und solchen Produkten, die in hoher Do-sierung und/oder über einen langen Zeitraumangewendet werden.

5.19 Cross-contamination should be avoidedby appropriate technical or organisational meas-ures, for example:

a) production in segregated areas (required forproducts such as penicillins, live vaccines, livebacterial preparations and some other biologi-cals), or by campaign (separation in time) fol-lowed by appropriate cleaning;

5.19 Eine Kreuzkontamination ist durch geeig-nete technische oder organisatorische Maßnah-men zu verhindern, beispielsweise durch:

a) Produktion in räumlich getrennten Bereichen(erforderlich für Produkte wie Penicilline,Lebendimpfstoffe, Zubereitungen, die lebendeBakterien enthalten, und andere biologischePräparate) oder in Kampagnen (zeitlich ge-trennt) mit nachfolgender angemessener Reini-


b) providing appropriate air-locks and air extrac-tion;

c) minimising the risk of contamination causedby recirculation or re-entry of untreated or insuf-ficiently treated air;

d) keeping protective clothing inside areaswhere products with special risk ofcrosscontamination are processed;

e) using cleaning and decontamination proce-dures of known effectiveness, as ineffectivecleaning of equipment is a common source ofcross-contamination;

f) using “closed systems” of production;

g) testing for residues and use of cleaning statuslabels on equipment.

gung

b) geeignete Schleusen und Luftabsaugung

c) Minimierung des Risikos einer Kontamination,verursacht durch Umluft oder Rückführung vonunbehandelter oder ungenügend behandelterLuft

d) Belassen der Schutzkleidung innerhalb derBereiche, in denen Produkte mit besondersgroßem Risiko einer Kreuzkontamination herge-stellt werden

e) Verwendung von Reinigungs- und Dekonta-minationsverfahren mit nachgewiesener Wirk-samkeit, da eine ungenügende Reinigung derAusrüstung eine häufige Ursache der Kreuz-kontamination ist

f) Einsatz "geschlossener Systeme" bei der Pro-duktion

g) Prüfung auf Rückstände und Kennzeichnungdes Reinigungsstatus der Ausrüstung.

5.20 Measures to prevent cross-contaminationand their effectiveness should be checked peri-odically according to set procedures

5.20 Die Maßnahmen zur Verhütung derKreuzkontamination und ihre Wirksamkeit sindregelmäßig nach festgelegten Verfahren zuüberprüfen.

Validation Validierung

5.21 Validation studies should reinforce GoodManufacturing Practice and be conducted in ac-cordance with defined procedures. Results andconclusions should be recorded.

5.21 Validierungen unterstützen die Maßnah-men der Guten Herstellungspraxis, sie sind inÜbereinstimmung mit festgelegten Verfahrendurchzuführen. Die Ergebnisse und Schluss-folgerungen sind zu dokumentieren.

5.22 When any new manufacturing formula ormethod of preparation is adopted, steps shouldbe taken to demonstrate its suitability for routineprocessing. The defined process, using the ma-terials and equipment specified, should beshown to yield a product consistently of the re-quired quality.

5.22 Wenn eine neue Rezeptur oder Verarbei-tungsmethode eingeführt wird, ist deren Eignungfür den Routinebetrieb zu belegen. Es ist aufzu-zeigen, dass der festgelegte Prozess bei Ein-satz der spezifizierten Ausgangsmaterialien undder vorgegebenen Ausrüstung ein Produkt er-gibt, das gleichbleibend die angestrebte Qualitätaufweist.

5.23 Significant amendments to the manufac-turing process, including any change in equip-ment or materials, which may affect productquality and/or the reproducibility of the processshould be validated.

5.23 Wesentliche Änderungen des Herstel-lungsprozesses, einschließlich aller Veränderun-gen bei der Ausrüstung oder den Ausgangs-materialien, die die Produktqualität und/oder dieReproduzierbarkeit des Prozesses beeinflussenkönnen, sind zu validieren.

5.24 Processes and procedures should un-dergo periodic critical re-validation to ensurethat they remain capable of achieving theintended results.

5.24 Alle Anweisungen und Verfahren sind re-gelmäßig einer kritischen Revalidierung zu un-terziehen, um sicherzustellen, dass sie weiterhinimstande sind, die angestrebten Ergebnisse zu


erreichen.

Starting materials Ausgangsstoffe

5.25 The purchase of starting materials is animportant operation which should involve staffwho have a particular and thorough knowledgeof the suppliers.

5.25 Der Einkauf der Ausgangsstoffe ist einwichtiger Vorgang, an dem Mitarbeiter zu betei-ligen sind, die über die Lieferanten sehr genaueund gründliche Kenntnisse haben.

5.26 Starting materials should only be pur-chased from approved suppliers named in therelevant specification and, where possible, di-rectly from the producer. It is recommended thatthe specifications established by the manufac-turer for the starting materials be discussed withthe suppliers. It is of benefit that all aspects ofthe production and control of the startingmaterial in question, including handling, labellingand packaging requirements, as well ascomplaints and rejection procedures arediscussed with the manufacturer and thesupplier.

5.26 Ausgangsstoffe sind nur von genehmigtenLieferanten, die in der entsprechenden Spezifi-kation aufgeführt werden, möglichst direkt vomHersteller, zu beziehen. Es wird empfohlen, dievom Arzneimittelhersteller festgelegten Spezifi-kationen der Ausgangsstoffe mit den Lieferan-ten/Herstellern zu diskutieren. Es ist von Vorteil,wenn alle Gesichtspunkte der Produktion undKontrolle des jeweiligen Ausgangsstoffs, ein-schließlich der Anforderungen an dessen Hand-habung, Kennzeichnung und Verpackung sowieBeanstandungen und Zurückweisungsverfahrenzwischen dem Arzneimittelhersteller und demLieferanten/Ausgangsstoffhersteller erörtert wer-den.17

5.27 For each delivery, the containers shouldbe checked for integrity of package and seal andfor correspondence between the delivery noteand the supplier’s labels.

5.27 Bei jeder Lieferung ist zu überprüfen, obVerpackung und Verschluss der Behältnisse un-versehrt sind und die Angaben auf dem Liefer-schein und den Etiketten des Lieferanten über-einstimmen.

5.28 If one material delivery is made up of dif-ferent batches, each batch must be consideredas separate for sampling, testing and release.

5.28 Falls eine Materiallieferung aus verschie-denen Chargen besteht, ist jede Charge hin-sichtlich Probenahme, Prüfung und Freigabe ge-trennt zu betrachten.

5.29 Starting materials in the storage areashould be appropriately labelled (see Chapter 5,item 13). Labels should bear at least the follow-ing information:

— the designated name of the product and theinternal code reference where applicable;

— a batch number given at receipt;

— where appropriate, the status of the contents(e.g. in quarantine, on test, released, rejected);

— where appropriate, an expiry date or a datebeyond which retesting is necessary.

When fully computerised storage systems are

5.29 Im Lagerbereich befindliche Ausgangs-stoffe sind in geeigneter Weise zu kennzeichnen(siehe Nummer 5.13). Die Kennzeichnung hatmindestens folgende Informationen zu enthal-ten:

— den festgelegten Namen des Materials und,soweit zutreffend, den internen Referenzcode

— die beim Wareneingang zugewiesene Char-genkennzeichnung

— soweit angezeigt, den Status des Inhalts(z. B. in Quarantäne, in der Prüfung, freigege-ben, zurückgewiesen)

— soweit angebracht, ein Verfalldatum oder einDatum, ab dem eine Nachprüfung erforderlichist.

Im Fall von vollständig computergesteuerten La-

17 Unter Zugrundelegung allgemeiner GMP-Aspekte sind die Autoren der Meinung, dass die im deutschen ab-

weichende Übersetzung im Gegensatz zum englischsprachigen Original den eigentlich beabsichtigten Aspektwiderspiegelt.


used, all the above information need not neces-sarily be in a legible form on the label.

gersystemen müssen die obigen Informationennicht unbedingt in lesbarer Form auf dem Etikettenthalten sein.

5.30 There should be appropriate proceduresor measures to assure the identity of thecontents of each container of starting material.Bulk containers from which samples have beendrawn should be identified (see Chapter 6, item13).

5.30 Mit geeigneten Verfahren oder Maßnah-men ist die Identität des Inhalts eines jeden Be-hältnisses mit Ausgangsstoffen sicherzustellen.Behältnisse, aus denen Proben entnommenwurden, sind entsprechend zu kennzeichnen(siehe Nummer 6.13).

5.31 Only starting materials which have beenreleased by the Quality Control Department andwhich are within their shelf life should be used.

5.31 Es sind nur Ausgangsstoffe zu verwen-den, die von der Qualitätskontrolle freigegebenwurden und deren Laufzeit nicht überschrittenist.

5.32 Starting materials should only be dis-pensed by designated persons, following a writ-ten procedure, to ensure that the correct materi-als are accurately weighed or measured intoclean and properly labelled containers.

5.32 Ausgangsstoffe sind nur von hierzu beauf-tragten Personen nach schriftlich festgelegtenVerfahren zur Verarbeitung bereitzustellen, umsicherzustellen, dass die richtigen Stoffe in sau-bere und ordnungsgemäß gekennzeichnete Be-hältnisse exakt eingewogen oder abgemessenwerden.

5.33 Each dispensed material and its weight orvolume should be independently checked andthe check recorded.

5.33 Jedes zur Verarbeitung bereitgestellteMaterial, seine Masse oder Volumen ist von ei-ner weiteren Person zu überprüfen und zu pro-tokollieren.

5.34 Materials dispensed for each batch shouldbe kept together and conspicuously labelled assuch.

5.34 Die für jede einzelne Charge benötigtenMaterialien sind gemeinsam bereitzustellen unddeutlich entsprechend zu kennzeichnen.

Processing operations: intermediate and bulkproducts

Herstellungsvorgänge: Zwischenprodukte undBulkware

5.35 Before any processing operation isstarted, steps should be taken to ensure that thework area and equipment are clean and freefrom any starting materials, products, productresidues or documents not required for thecurrent operation.

5.35 Vor jedem Herstellungsvorgang ist sicher-zustellen, dass Arbeitsbereich und Ausrüstungsauber und frei von allen für diesen Vorgangnicht benötigten Ausgangsmaterialien, Produk-ten oder Unterlagen sowie Produktrückständensind.

5.36 Intermediate and bulk products should bekept under appropriate conditions.

5.36 Zwischenprodukte und Bulkware sindunter geeigneten Bedingungen aufzubewahren.

5.37 Critical processes should be validated(see "VALIDATION" in this Chapter).

5.37 Kritische Vorgänge sind zu validieren (sie-he "Validierung" in diesem Kapitel).

5.38 Any necessary in-process controls andenvironmental controls should be carried outand recorded.

5.38 Alle erforderlichen Inprozess- und Umge-bungskontrollen sind durchzuführen und zu pro-tokollieren.

5.39 Any significant deviation from theexpected yield should be recorded andinvestigated.

5.39 Jede signifikante Abweichung von der er-warteten Ausbeute ist zu protokollieren und zuuntersuchen.


Packaging materials Verpackungsmaterialien

5.40 The purchase, handling and control of pri-mary and printed packaging materials shall beaccorded attention similar to that given to start-ing materials.

5.40 Der Beschaffung, der Handhabung undder Kontrolle der primären und/oder bedrucktenVerpackungsmaterialien ist ebenso viel Auf-merksamkeit zu widmen wie den Ausgangsstof-fen.

5.41 Particular attention should be paid toprinted materials. They should be stored in ade-quately secure conditions such as to excludeunauthorised access. Cut labels and other looseprinted materials should be stored and trans-ported in separate closed containers so as toavoid mix-ups. Packaging materials should beissued for use only by authorised personnel fol-lowing an approved and documented procedure.

5.41 Besondere Vorsicht ist bei bedrucktenMaterialien geboten. Sie sind unter ausreichendsicheren Bedingungen zu lagern, um unbefug-ten Zugriff auszuschließen. Einzeletiketten undandere lose, bedruckte Materialien sind in sepa-raten, geschlossenen Behältnissen aufzubewah-ren und zu transportieren, um Verwechslungenzu vermeiden. Verpackungsmaterialien sind nurnach einem genehmigten und dokumentiertenVerfahren von dazu befugtem Personal für denGebrauch auszugeben.

5.42 Each delivery or batch of printed or pri-mary packaging material should be given a spe-cific reference number or identification mark.

5.42 Jede Lieferung oder Charge von bedruck-tem oder primärem Verpackungsmaterial ist miteiner spezifischen Kennzahl oder Markierung zuversehen.

5.43 Outdated or obsolete primary packagingmaterial or printed packaging material should bedestroyed and this disposal recorded.

5.43 Nicht mehr zu verwendendes primäresoder bedrucktes Verpackungsmaterial ist zu ver-nichten. Die Vernichtung ist zu protokollieren.

Packaging operations Herstellungsvorgänge (Verpackung)

5.44 When setting up a programme for thepackaging operations, particular attention shouldbe given to minimising the risk of cross-contami-nation, mix-ups or substitutions. Differentproducts should not be packaged in closeproximity unless there is physical segregation.

5.44 Bei der Planung der Herstellungsvorgän-ge (Verpackung) ist besonders auf eine Risiko-minimierung hinsichtlich Kreuzkontamination,Untermischungen oder Verwechslungen zu ach-ten. Ohne körperliche Trennung dürfen unter-schiedliche Produkte nicht in unmittelbarer Nähezueinander verpackt werden.

5.45 Before packaging operations are begun,steps should be taken to ensure that the workarea, packaging lines, printing machines andother equipment are clean and free from anyproducts, materials or documents previouslyused, if these are not required for the currentoperation. The line-clearance should be per-formed according to an appropriate check-list.

5.45 Vor Beginn der Verpackungsvorgänge istsicherzustellen, dass der Arbeitsbereich, dieVerpackungslinien, die Druckmaschinen und diesonstige Ausrüstung sauber und frei von allenzuvor verwendeten Produkten, Materialien oderUnterlagen sind, wenn sie für diesen Vorgangnicht benötigt werden. Dies hat anhand einergeeigneten Checkliste zu erfolgen („line-clearance“).

5.46 The name and batch number of theproduct being handled should be displayed ateach packaging station or line.

5.46 Jeder Verpackungsplatz oder jede Ver-packungslinie ist mit dem Namen und der Char-genbezeichnung des jeweils zu verpackendenProdukts zu kennzeichnen.

5.47 All products and packaging materials tobe used should be checked on delivery to thepackaging department for quantity, identity andconformity with the Packaging Instructions.

5.47 Alle einzusetzenden Produkte und Ver-packungsmaterialien sind bei der Bereitstellungfür die Verpackungsvorgänge hinsichtlich Men-ge, Identität und Übereinstimmung mit den Her-


stellungsanweisungen (Verpackung) zu überprü-fen.

5.48 Containers for filling should be clean be-fore filling. Attention should be given to avoidingand removing any contaminants such as glassfragments and metal particles.

5.48 Zu füllende Behältnisse haben sauber zusein. Es ist sorgfältig darauf zu achten, dassVerunreinigungen wie Glassplitter oder Metall-teilchen vermieden bzw. entfernt werden.

5.49 Normally, filling and sealing should be fol-lowed as quickly as possible by labelling. If it isnot the case, appropriate procedures should beapplied to ensure that no mix-ups or mislabellingcan occur.

5.49 Normalerweise ist die Etikettierung soschnell wie möglich nach dem Abfüllen und Ver-schließen durchzuführen. Sollte dies nicht derFall sein, sind Verwechslungen oder Falsch-etikettierungen durch geeignete Verfahrensicher zu vermeiden.

5.50 The correct performance of any printingoperation (for example code numbers, expirydates) to be done separately or in the course ofthe packaging should be checked and recorded.Attention should be paid to printing by handwhich should be re-checked at regular intervals.

5.50 Die einwandfreie Ausführung jedes Druck-vorganges (z. B. Aufdruck von Chargenbezeich-nungen, Verfalldaten), der getrennt oder wäh-rend des Verpackens erfolgt, ist zu überprüfenund zu protokollieren. Besondere Aufmerksam-keit erfordert das manuelle Kennzeichnen, wel-ches in regelmäßigen Abständen zu überprüfenist.

5.51 Special care should be taken when usingcut-labels and when over-printing is carried outoff-line. Roll-feed labels are normally preferableto cut-labels, in helping to avoid mix-ups.

5.51 Es bedarf besonderer Sorgfalt, wenn Ein-zeletiketten verwendet und Aufdrucke nicht aufder Verpackungsanlage selbst (off-line) ange-bracht werden. Etiketten auf Rollen sind Einzel-etiketten grundsätzlich vorzuziehen, da sich Un-termischungen so besser vermeiden lassen.

5.52 Checks should be made to ensure thatany electronic code readers, label counters orsimilar devices are operating correctly.

5.52 Die Funktionsfähigkeit elektronischerCode-Lesegeräte, Etikettenzähler oder ähnlicherGeräte ist durch Überprüfungen sicherzustellen.

5.53 Printed and embossed information onpackaging materials should be distinct andresistant to fading or erasing.

5.53 Gedruckte oder geprägte Angaben aufVerpackungsmaterialien haben deutlich, licht-echt und abriebfest zu sein.

5.54 On-line control of the product during pack-aging should include at least checking the fol-lowing:

a) general appearance of the packages;

b) whether the packages are complete;

c) whether the correct products and packagingmaterials are used;

d) whether any over-printing is correct;

e) correct functioning of line monitors.

Samples taken away from the packaging lineshould not be returned.

5.54 Die kontinuierliche Überprüfung des Pro-dukts während des Verpackens (on-line) hatmindestens folgende Punkte zu umfassen:

a) das Aussehen der Packungen

b) die Vollständigkeit der Packungen

c) den Einsatz der richtigen Produkte und Ver-packungsmaterialien

d) die Richtigkeit der Aufdrucke

e) die einwandfreie Funktion der Über-wachungsvorrichtungen der Anlage.

Von der Verpackungslinie entfernte Proben sindnicht wieder (in den Prozess) zurückzuführen.

5.55 Products which have been involved in anunusual event should only be reintroduced intothe process after special inspection,investigation and approval by authorisedpersonnel. Detailed record should be kept of this

5.55 Produkte, die von einem besonderen Vor-kommnis betroffen sind, dürfen nur nach sorg-fältiger Überprüfung, Untersuchung und Geneh-migung durch dazu befugtes Personal wieder inden Prozess eingeschleust werden. Detaillierte


operation. Aufzeichnungen darüber sind aufzubewahren.

5.56 Any significant or unusual discrepancyobserved during reconciliation of the amount ofbulk product and printed packaging materialsand the number of units produced should beinvestigated and satisfactorily accounted for be-fore release.

5.56 Jede bei einer Bilanzierung festgestellteauffällige oder ungewöhnliche Abweichungzwischen der Menge an Bulkware, den bedruck-ten Verpackungsmaterialien und der Anzahl derPackungen des Fertigprodukts ist vor der Frei-gabe zu untersuchen und ausreichend zu be-gründen.

5.57 Upon completion of a packagingoperation, any unused batch-coded packagingmaterials should be destroyed and thedestruction recorded. A documented procedureshould be followed if uncoded printed materialsare returned to stock.

5.57 Mit der Chargenbezeichnung versehene,nicht verbrauchte Verpackungsmaterialien sindnach Beendigung des Verpackungsvorgangs zuvernichten. Die Vernichtung ist zu dokumentie-ren. Nicht mit einer Chargenbezeichnung ver-sehene bedruckte Materialien dürfen nur nachschriftlich festgelegtem Verfahren an das Lagerzurückgegeben werden.

Finished products Fertigprodukte

5.58 Finished products should be held in quar-antine until their final release under conditionsestablished by the manufacturer.

5.58 Fertigprodukte sind bis zu ihrer endgülti-gen Freigabe unter vom Hersteller festgelegtenBedingungen in Quarantäne zu halten.

5.59 The evaluation of finished products anddocumentation which is necessary before re-lease of product for sale are described in Chap-ter 6 (Quality Control).

5.59 Die vor der Freigabe von Fertigproduktenzum Verkauf erforderliche Bewertung des Fer-tigprodukts und der Dokumentation wird in Kapi-tel 6 (Qualitätskontrolle) beschrieben.

5.60 After release, finished products should bestored as usable stock under conditions estab-lished by the manufacturer.

5.60 Nach der Freigabe sind Fertigprodukte alsverfügbarer Bestand unter den vom Herstellerfestgelegten Bedingungen zu lagern.

Rejected, recovered and returned materials Zurückgewiesene, aufgearbeitete und zurück-gegebene Materialien

5.61 Rejected materials and products shouldbe clearly marked as such and stored separatelyin restricted areas. They should either bereturned to the suppliers or, where appropriate,reprocessed or destroyed. Whatever action istaken should be approved and recorded byauthorised personnel.

5.61 Zurückgewiesene Materialien und Produk-te sind eindeutig als solche zu kennzeichnenund gesondert in nicht allgemein zugänglichenBereichen zu lagern. Sie sind entweder an denLieferanten zurückzugeben, zu vernichten oderkönnen, sofern möglich, aufgearbeitet werden.Die jeweils durchgeführte Maßnahme ist von da-zu befugtem Personal zu genehmigen und auf-zuzeichnen.

5.62 The reprocessing of rejected productsshould be exceptional. It is only permitted if thequality of the final product is not affected, if thespecifications are met and if it is done in accor-dance with a defined and authorised procedureafter evaluation of the risks involved. Recordshould be kept of the reprocessing.

5.62 Die Aufarbeitung von zurückgewiesenenProdukten sollte die Ausnahme sein. Eine Auf-arbeitung ist nur zulässig, wenn die Qualität desEndprodukts nicht beeinträchtigt wird, wenn dieSpezifikationen eingehalten werden und wenndie Aufarbeitung in Übereinstimmung mit einemdefinierten und genehmigten Verfahren nachAbschätzung der dabei bestehenden Risikendurchgeführt wird. Die Aufarbeitung ist zu proto-kollieren.

5.63 The recovery of all or part of earlierbatches which conform to the required quality by

5.63 Das vollständige oder teilweise Einbrin-gen früherer Chargen in eine Charge desselben


incorporation into a batch of the same product ata defined stage of manufacture should beauthorised beforehand. This recovery should becarried out in accordance with a defined proce-dure after evaluation of the risks involved, in-cluding any possible effect on shelf life. The re-covery should be recorded.

Produkts auf einer bestimmten Herstellungs-stufe ist nur zulässig, wenn die einzubringendenChargen die erforderliche Qualität aufweisenund das Verfahren zuvor genehmigt wurde. Die-se Umarbeitung ist in Übereinstimmung mit ei-nem festgelegten Verfahren nach Abschätzungder dabei bestehenden Risiken, einschließlicheiner möglichen Auswirkung auf die Haltbar-keitsdauer, durchzuführen und zu protokollieren.

5.64 The need for additional testing of any fin-ished product which has been reprocessed, orinto which a recovered product has been incor-porated, should be considered by the QualityControl Department.

5.64 Die Entscheidung über die Notwendigkeitzusätzlicher Prüfungen eines Fertigprodukts,das auf- oder umgearbeitet wurde, liegt in derVerantwortung der Qualitätskontrollabteilung.

5.65 Products returned from the market andwhich have left the control of the manufacturershould be destroyed unless without doubt theirquality is satisfactory; they may be consideredfor re-sale, re-labelling or recovery in a sub-sequent batch only after they have beencritically assessed by the Quality ControlDepartment in accordance with a writtenprocedure. The nature of the product, anyspecial storage conditions it requires, itscondition and history, and the time elapsedsince it was issued should all be taken intoaccount in this assessment. Where any doubtarises over the quality of the product, it shouldnot be considered suitable for re-issue or re-use,although basic chemical reprocessing to recoveractive ingredient may be possible. Any actiontaken should be appropriately recorded.

5.65 Aus dem Handel zurückgegebene, derKontrolle des Herstellers zwischenzeitlich entzo-gene Produkte sind zu vernichten, es sei denn,sie weisen zweifelsfrei die erforderliche Qualitätauf. Für erneuten Verkauf, Umetikettierung oderfür ein Einbringen in eine spätere Charge kön-nen sie nur in Betracht kommen, wenn sie vonder Qualitätskontrollabteilung nach einemschriftlich festgelegten Verfahren kritisch be-wertet wurden. Dabei sind die Art des Produkts,evtl. erforderliche besondere Lagerungsbedin-gungen, der Zustand, die Historie sowie die Zeit-spanne seit Auslieferung zu berücksichtigen.Sollte irgendein Zweifel an der Qualität des Pro-dukts aufkommen, ist eine erneute Auslieferungoder erneute Verwendung nicht in Erwägung zuziehen. Eine Rückgewinnung des Wirkstoffskann jedoch möglich sein. Jede durchgeführteMaßnahme ist in angemessener Weise zu pro-tokollieren.

CHAPTER 6 QUALITY CONTROL KAPITEL 6 QUALITÄTSKONTROLLE


Quality Control is concerned with sampling,specifications and testing as well as the organi-sation, documentation and release procedureswhich ensure that the necessary and relevanttests are carried out, and that materials are notreleased for use, nor products released for saleor supply, until their quality has been judgedsatisfactory. Quality Control is not confined tolaboratory operations, but must be involved in alldecisions which may concern the quality of theproduct. The independence of Quality Controlfrom Production is considered fundamental tothe satisfactory operation of Quality Control.(see also Chapter 1).

Die Qualitätskontrolle befasst sich mit Probe-nahme, Spezifikationen und Prüfung sowie Or-ganisation, Dokumentation und Freigabeverfah-ren. Sie hat sicherzustellen, dass die jeweilsnotwendigen und relevanten Prüfungen durch-geführt und weder Materialien für den Einsatznoch Produkte für den Verkauf oder die Aus-lieferung freigegeben werden, bevor ihre Quali-tät als der Vorgabe entsprechend beurteilt wur-de. Die Qualitätskontrolle ist nicht auf Labor-arbeiten beschränkt, sondern muss bei allen dieProduktqualität betreffenden Entscheidungenbeteiligt sein. Die Unabhängigkeit von der Pro-duktion ist für das ordnungsgemäße Arbeitender Qualitätskontrolle von grundlegender Be-deutung (siehe auch Kapitel 1).



6.1 Each holder of a manufacturing authorisa-tion should have a Quality Control Department.This department should be independent fromother departments, and under the authority of aperson with appropriate qualifications and ex-perience, who has one or several control labo-ratories at his disposal. Adequate resourcesmust be available to ensure that all the QualityControl arrangements are effectively and reliablycarried out.

6.1 Jeder Inhaber einer Herstellungserlaubnismuss über eine Qualitätskontrollabteilung ver-fügen. Diese Abteilung hat von anderen Abtei-lungen unabhängig zu sein und unter der Lei-tung einer Person mit angemessener Qualifika-tion und Erfahrung zu stehen, die ein oder meh-rere Kontrolllaboratorien zur Verfügung hat. Esmüssen ausreichende Ressourcen verfügbarsein, damit alle Aufgaben der Qualitätskontrolleeffektiv und zuverlässig ausgeführt werden kön-nen.

6.2 The principal duties of the head of QualityControl are summarised in Chapter 2. The Qual-ity Control Department as a whole will also haveother duties, such as to establish, validate andimplement all quality control procedures, keepthe reference samples of materials andproducts, ensure the correct labelling ofcontainers of materials and products, ensure themonitoring of the stability of the products,participate in the investigation of complaintsrelated to the quality of the product, etc. Allthese operations should be carried out inaccordance with written procedures and, wherenecessary, recorded.

6.2 Die Hauptaufgaben des Leiters der Quali-tätskontrolle sind in Kapitel 2 zusammengefasst.Die Qualitätskontrollabteilung insgesamt hatu. a. noch weitere Aufgaben, wie die Fest-legung, Validierung und In-Kraft-Setzung allerQualitätskontrollverfahren, Aufbewahrung vonReferenzmustern18 von Ausgangsmaterialienund Produkten sowie die Sicherstellung der ord-nungsgemäßen Kennzeichnung der Behältnis-se, die diese Materialien und Produkte enthal-ten, Sicherstellung der fortlaufenden Stabilitäts-überprüfungen, Mitwirkung bei der Unter-suchung von Beanstandungen hinsichtlich derProduktqualität. Alle diese Vorgänge sind ge-mäß schriftlich festgelegter Verfahren durchzu-führen und, falls erforderlich, aufzuzeichnen.

6.3 Finished product assessment should em-brace all relevant factors, including productionconditions, results of in-process testing, a reviewof manufacturing (including packaging) docu-mentation, compliance with Finished ProductSpecification and examination of the final fin-ished pack.

6.3 Die Bewertung des Fertigprodukts hat allerelevanten Gesichtspunkte zu berücksichtigen,einschließlich der Produktionsbedingungen, derErgebnisse von Inprozesskontrollen, der Über-prüfung der Herstellungs- (einschließlich Ver-packungs-)dokumentation, der Übereinstim-mung mit der Spezifikation des Fertigproduktsund der Überprüfung der Fertigpackung.

6.4 Quality Control personnel should haveaccess to production areas for sampling andinvestigation as appropriate.

6.4 Das Personal der Qualitätskontrolle hat,soweit erforderlich, Zugang zu den Produktions-bereichen zu haben, um Proben zu nehmen undUntersuchungen durchzuführen.

Good Quality Control Laboratory Practice Gute Kontrolllabor-Praxis

6.5 Control laboratory premises and equip-ment should meet the general and specific re-quirements for Quality Control areas given inChapter 3.

6.5 Räumlichkeiten und Ausrüstung von Kon-trolllaboratorien haben den in Kapitel 3 beschrie-benen allgemeinen und besonderen Anforderun-gen an Qualitätskontrollbereiche zu entspre-chen.

6.6 The personnel, premises, and equipmentin the laboratories should be appropriate to the

6.6 Das Personal, die Räumlichkeiten und dieAusrüstung in den Laboratorien haben den Auf-

18 Abweichende Regelungen in der AMWHV bezüglich der Verantwortung für und Lagerhaltung von Rückstell-

mustern.


tasks imposed by the nature and the scale of themanufacturing operations. The use of outsidelaboratories, in conformity with the principlesdetailed in Chapter 7, Contract Analysis, can beaccepted for particular reasons, but this shouldbe stated in the Quality Control records.

gaben zu entsprechen, die sich aus Art und Um-fang der Herstellungstätigkeiten ergeben. DerEinsatz externer Laboratorien kann in Überein-stimmung mit den in Kapitel 7 "Prüfung im Auf-trag" beschriebenen Grundsätzen in bestimmtenFällen akzeptiert werden. Dies ist jedoch in denProtokollen der Qualitätskontrolle auszuweisen.

Documentation Dokumentation

6.7 Laboratory documentation should followthe principles given in Chapter 4. An importantpart of this documentation deals with QualityControl and the following details should be read-ily available to the Quality Control Department:

• specifications;

• sampling procedures;

• testing procedures and records (including ana-lytical worksheets and/or laboratory notebooks);

• analytical reports and/or certificates;

• data from environmental monitoring, whererequired;

• validation records of test methods, whereapplicable;

• procedures for and records of the calibration ofinstruments and maintenance of equipment

6.7 Die Dokumentation im Labor hat den imKapitel 4 genannten Anforderungen zu entspre-chen. Ein wesentlicher Teil der dort genanntenDokumentation betrifft die Qualitätskontrolle. Diefolgenden Unterlagen haben in der Qualitäts-kontrollabteilung jederzeit verfügbar zu sein:

— Spezifikationen

— Verfahren zur Probenahme

— Prüfverfahren und Protokolle (einschließlichanalytischer Arbeitsblätter und/oder Laborjour-nalen)

— Analysenberichte und/oder -zertifikate

— soweit erforderlich, Daten aus der Überwa-chung der Umgebungsbedingungen

— soweit zutreffend, Nachweise über die Vali-dierung der Prüfverfahren

— Verfahrensbeschreibungen für und Nachwei-se über die Kalibrierung von Geräten und dieWartung der Ausrüstung.

6.8 Any Quality Control documentationrelating to a batch record should be retained forone year after the expiry date of the batch andat least 5 years after the certification referred toin Article 51(3) of Directive 2001/83/EC.

6.8 Sämtliche Dokumente der Qualitätskon-trolle, die ein bestimmtes Chargenprotokoll be-treffen, sind ein Jahr über die Laufzeit der Char-ge und mindestens fünf Jahre über das Datumder Zertifizierung gemäß Artikel 51 Abs. 3 derDirektive 2001/83/EG19 hinaus aufzubewahren.

6.9 For some kinds of data (e.g. analyticaltests results, yields, environmental controls) it isrecommended that records are kept in a mannerpermitting trend evaluation.

6.9 Es wird empfohlen, einige Daten (z. B. Er-gebnisse analytischer Prüfungen, Ausbeuten,Umgebungskontrollen usw.) so aufzubewahren,dass Trends ermittelt werden können.

6.10 In addition to the information which is partof the batch record, other original data such aslaboratory notebooks and/or records should beretained and readily available.

6.10 Zusätzlich zu den zu einem Chargenpro-tokoll gehörenden Informationen sind andereOriginalunterlagen wie Laborjournale und/oder–aufzeichnungen aufzubewahren und schnellverfügbar zu halten.

Sampling Probenahme (Musterzug)

6.11 The sample taking should be done in ac-cordance with approved written procedures thatdescribe:

6.11 Die Probenahme hat nach genehmigten,schriftlich festgelegten Verfahren zu erfolgen,die festlegen:

19 Beziehungsweise Artikel 55 Abs. 3 der Direktive 2001/82/EG


• the method of sampling;

• the equipment to be used;

• the amount of the sample to be taken;

• instructions for any required sub-division of thesample;

• the type and condition of the sample containerto be used;

• the identification of containers sampled;

• any special precautions to be observed, espe-cially with regard to the sampling of sterile ornoxious materials;

• the storage conditions;

• instructions for the cleaning and storage ofsampling equipment.

— das Verfahren der Probenahme

— die zu verwendende Ausrüstung

— die zu entnehmende Probemenge

— Hinweise, falls die Probe aufzuteilen ist;

— Art und Zustand des zu verwendenden Pro-benbehältnisses

— die Kennzeichnung der beprobten Behältnis-se

— alle besonderen Vorsichtsmaßnahmen, ins-besondere im Hinblick auf die Probenahmesteriler oder gesundheitsschädlicher Materialien

— die Lagerungsbedingungen

— Vorgaben für die Reinigung und Aufbewah-rung der Ausrüstung für die Probenahme.

6.12 Reference samples should be represen-tative of the batch of materials or products fromwhich they are taken. Other samples may alsobe taken to monitor the most stressed part of aprocess (e.g. beginning or end of a process).

6.12 Referenzmuster haben repräsentativ zusein für die Charge des Materials oder Produk-tes, der sie entstammen. Zusätzliche Probenkönnen entnommen werden, um kritische Pro-zessschritte zu überwachen, wie z. B. den Be-ginn oder das Ende eines Prozesses.

6.13 Sample containers should bear a labelindicating the contents, with the batch number,the date of sampling and the containers fromwhich samples have been drawn.

6.13 Die Probenbehältnisse sind mit einem Eti-kett zu versehen, aus dessen Beschriftung sichder Inhalt des Behältnisses, die Chargenkenn-zeichnung, das Datum der Probenahme sowieein Hinweis auf die Behältnisse, aus denen dieMuster gezogen wurden, ergeben muss.

6.14 Further guidance on reference and reten-tion samples is given in Annex 19.

6.14 Weiteres zu Referenz- und Rückstell-mustern siehe Annex 19.

Testing Prüfung

6.15 Analytical methods should be validated.All testing operations described in the marketingauthorisation should be carried out according tothe approved methods.

6.15 Analytische Verfahren sind zu validieren.Alle in den Zulassungsunterlagen festgeschrie-benen Prüfungen sind in Übereinstimmung mitden dort genehmigten Verfahren durchzuführen.

6.16 The results obtained should be recordedand checked to make sure that they are con-sistent with each other. Any calculations shouldbe critically examined.

6.16 Die erhaltenen Ergebnisse sind zu proto-kollieren und auf Plausibilität zu überprüfen. AlleBerechnungen sind kritisch nachzuprüfen.

6.17 The tests performed should be recordedand the records should include at least the fol-lowing data:

a) name of the material or product and, whereapplicable, dosage form;

b) batch number and, where appropriate, themanufacturer and/or supplier;

6.17 Die durchgeführten Prüfungen sind zuprotokollieren. Die Protokolle haben mindestensdie folgenden Angaben zu enthalten:

a) den Namen des Materials oder Produktes,soweit zutreffend, auch dessen Darreichungs-form

b) die Chargenbezeichnung und, soweit zweck-dienlich, den Hersteller und/oder Lieferanten


c) references to the relevant specifications andtesting procedures;

d) test results, including observations and cal-culations, and reference to any certificates ofanalysis;

e) dates of testing;

f) initials of the persons who performed the test-ing;

g) initials of the persons who verified the testingand the calculations, where appropriate;

h) a clear statement of release or rejection (orother status decision) and the dated signature ofthe designated responsible person.

c) eine Bezugnahme auf die betreffenden Spezi-fikationen und Prüfverfahren

d) die Prüfergebnisse, einschließlich der Be-obachtungen und Berechnungen sowie einenBezug auf Analysenzertifikate

e) die Datumsangaben der Prüfungen

f) die Namenszeichen der Personen, die diePrüfungen durchgeführt haben

g) soweit vorgesehen, die Namenszeichen derPersonen, die solche Prüfungen und Berech-nungen kontrolliert haben

h) eine eindeutige Aussage zur Freigabe oderZurückweisung (oder eine andere Entscheidungüber den Status) mit Datum und Unterschrift derhierfür verantwortlichen Person.

6.18 All the in-process controls, including thosemade in the production area by production per-sonnel, should be performed according tomethods approved by Quality Control and theresults recorded.

6.18 Alle Inprozesskontrollen, auch die im Pro-duktionsbereich vom dortigen Personal durchge-führten, haben nach Verfahren zu erfolgen, dievon der Qualitätskontrolle genehmigt sind. DieErgebnisse sind zu protokollieren.

6.19 Special attention should be given to thequality of laboratory reagents, volumetric glass-ware and solutions, reference standards andculture media. They should be prepared in ac-cordance with written procedures.

6.19 Auf die Eignung von Laborreagenzien,Volumenmessgeräten, volumetrischen Lösun-gen, Referenzsubstanzen und Kulturmedien istbesonders zu achten. Ihre Zubereitung hat nachschriftlich festgelegten Verfahren zu erfolgen.

6.20 Laboratory reagents intended for pro-longed use should be marked with the prepa-ration date and the signature of the person whoprepared them. The expiry date of unstable rea-gents and culture media should be indicated onthe label, together with specific storage con-ditions. In addition, for volumetric solutions, thelast date of standardisation and the last currentfactor should be indicated.

6.20 Laborreagenzien, die für einen längerenGebrauch vorgesehen sind, sind mit dem Datumihres Ansatzes und dem Namenszeichen derPerson zu versehen, die sie hergestellt hat. Beiinstabilen Reagenzien und Kulturmedien sinddas Verfalldatum sowie besondere Lagerungs-bedingungen auf dem Etikett anzugeben. Zu-sätzlich sind bei volumetrischen Lösungen dasDatum der letzten Einstellung und der ermittelteFaktor zu vermerken.

6.21 Where necessary, the date of receipt ofany substance used for testing operations (e.g.reagents and reference standards) should beindicated on the container. Instructions for useand storage should be followed. In certain casesit may be necessary to carry out an identificationtest and/or other testing of reagent materialsupon receipt or before use.

6.21 Falls erforderlich, ist bei den für die Prü-fungen verwendeten Substanzen (z. B. Reagen-zien und Referenzsubstanzen) auf dem Behäl-tnis das Eingangsdatum zu vermerken. Hinwei-se zu Gebrauch und Aufbewahrung sind zu be-folgen. In bestimmten Fällen kann es erforder-lich sein, eine Identitätsprüfung und/oder einenEignungstest der Reagenzien beim Waren-eingang oder vor Gebrauch durchzuführen.

6.22 Animals used for testing components,materials or products, should, whereappropriate, be quarantined before use. Theyshould be maintained and controlled in amanner that assures their suitability for theintended use. They should be identified, andadequate records should be maintained,

6.22 Tiere, die bei der Prüfung von Bestand-teilen, Materialien oder Produkten eingesetztwerden, sind, soweit erforderlich, vor ihrer Ver-wendung in Quarantäne zu halten. Sie sind sozu halten und zu überwachen, dass sie für diebeabsichtigte Prüfung geeignet sind. Sie sind zuidentifizieren, die Historie ihrer Verwendung ist


showing the history of their use. in Protokollen umfassend zu dokumentieren.

On-going stability programme Fortlaufendes Stabilitätsprogramm

6.23 After marketing, the stability of the medici-nal product should be monitored according to acontinuous appropriate programme that will per-mit the detection of any stability issue (e.g.changes in levels of impurities or dissolutionprofile) associated with the formulation in themarketed package.

6.23 Nach der Markteinführung ist die Stabilitäteines Arzneimittels fortlaufend mit einem geeig-neten Verfahren zu überwachen, welches es er-laubt, mögliche stabilitätsbezogene Problemebeim Fertigprodukt (z. B. Veränderungen hin-sichtlich des Gehaltes an Verunreinigungenoder des Freisetzungsverhaltens) aufzudecken.

6.24 The purpose of the on-going stability pro-gramme is to monitor the product over its shelflife and to determine that the product remains,and can be expected to remain, within specifica-tions under the labelled storage conditions.

6.24 Zweck des fortlaufenden Stabilitätspro-gramms ist es, das Fertigprodukt während sei-ner Laufzeit dahingehend zu überwachen, ob esunter den angegebenen Lagerungsbedingungendie (festgelegten) Spezifikationen erfüllt odervoraussichtlich erfüllen wird.

6.25 This mainly applies to the medicinal prod-uct in the package in which it is sold, but con-sideration should also be given to the inclusionin the programme of bulk product. For example,when the bulk product is stored for a long periodbefore being packaged and/or shipped from amanufacturing site to a packaging site, the im-pact on the stability of the packaged productshould be evaluated and studied under ambientconditions. In addition, consideration should begiven to intermediates that are stored and usedover prolonged periods. Stability studies on re-constituted product are performed duringproduct development and need not bemonitored on an on-going basis. However, whenrelevant, the stability of reconstituted productcan also be monitored.

6.25 Dies gilt hauptsächlich für das Arzneimit-tel als Fertigprodukt, doch ist auch die Einbezie-hung der Bulkware in das Programm zu erwä-gen. Wenn beispielsweise eine Bulkware übereinen längeren Zeitraum vor ihrer Verpackungund/oder ihrem Versand vom Produktionsbetriebzum Verpackungsbetrieb gelagert wird, ist derEinfluss der Lagerung auf die Stabilität des Fer-tigproduktes zu überprüfen und zu bewerten.Außerdem sind die Zwischenprodukte zu be-rücksichtigen, die über längere Zeiträume gela-gert und eingesetzt werden. Für vor Gebrauchrekonstituierte Arzneimittel sind Stabilitäts-prüfungen Bestandteil der Produktentwicklung,es bedarf hierzu (prinzipiell) keines fortlaufen-den Stabilitätsprogramms. Jedoch kann erfor-derlichenfalls auch die Stabilität eines rekonsti-tuierten Produkts überwacht werden.

6.26 The on-going stability programme shouldbe described in a written protocol following thegeneral rules of Chapter 4 and resultsformalised as a report. The equipment used forthe on-going stability programme (stabilitychambers among others) should be qualifiedand maintained following the general rules ofChapter 3 and annex 15.

6.26 Das fortlaufende Stabilitätsprogramm istschriftlich festzulegen, dabei sind die allgemei-nen Regeln des Kapitels 4 zu beachten. Die Er-gebnisse sind in Form eines Berichtes darzu-stellen. Die im Rahmen des fortlaufenden Stabi-litätsprogramms verwendete Ausrüstung (u. a.Klimakammern) sind entsprechend der allgemei-nen Regeln des Kapitels 3 sowie des Annexes15 zu qualifizieren und zu warten.

6.27 The protocol for an on-going stability pro-gramme should extend to the end of the shelflife period and should include, but not be limitedto, the following parameters:

• number of batch(es) per strength and differentbatch sizes, if applicable

• relevant physical, chemical, microbiologicaland biological test methods

6.27 Das fortlaufende Stabilitätsprogramm hatsich bis zum Ende der jeweiligen Laufzeit zu er-strecken; mindestens folgende Parameter sindvorzugeben:

— die Anzahl der Chargen je Stärke und unter-schiedlicher Chargengröße, soweit zutreffend

— die relevanten physikalischen, chemischen,mikrobiologischen und biologischen Prüfverfah-ren


• acceptance criteria

• reference to test methods

• description of the container closure system(s)

• testing intervals (time points)

• description of the conditions of storage (stan-dardised ICH conditions for long term testing,consistent with the product labelling, should beused)

• other applicable parameters specific to the me-dicinal product.

— die Akzeptanzkriterien

— eine Bezugnahme auf die Prüfverfahren

— eine Beschreibung des oder der Verschluss-systems/e der Behältnisse

— die Prüfintervalle (Zeitpunkte)

— eine Beschreibung der Lagerungsbedingun-gen (es sind die standardisierten ICH-Bedingun-gen für Langzeitstudien zu verwenden, ent-sprechend den Angaben der Kennzeichnung)

— sonstige für das Arzneimittel spezifischeParameter.

6.28 The protocol for the on-going stability pro-gramme can be different from that of the initiallong-term stability study as submitted in the mar-keting authorisation dossier provided that this isjustified and documented in the protocol (for ex-ample the frequency of testing, or whenupdating to ICH recommendations).

6.28 Das fortlaufende Stabilitätsprogrammkann sich von dem der ursprünglichen Langzeit-stabilitätsstudie in den Zulassungsunterlagenunterscheiden, vorausgesetzt, dass dies be-gründet und im Programm festgelegt wird (z. B.Häufigkeit der Prüfung oder Aktualisierungenaufgrund von ICH-Empfehlungen).

6.29 The number of batches and frequency oftesting should provide a sufficient amount ofdata to allow for trend analysis. Unlessotherwise justified, at least one batch per year ofproduct manufactured in every strength andevery primary packaging type, if relevant, shouldbe included in the stability programme (unlessnone are produced during that year). Forproducts where on-going stability monitoringwould normally require testing using animalsand no appropriate alternative, validatedtechniques are available, the frequency oftesting may take account of a risk-benefitapproach. The principle of bracketing andmatrixing designs may be applied if scientificallyjustified in the protocol.

6.29 Die Anzahl der geprüften Chargen und dieHäufigkeit der Prüfung müssen eine ausreichen-de Datenmenge liefern, um Trendanalysen zuermöglichen. Grundsätzlich ist von jedem herge-stellten Produkt pro Jahr mindestens eine Char-ge jeder Stärke und, soweit zutreffend, jedesPrimärverpackungsmaterials in das Stabilitäts-programm einzubeziehen (es sei denn, im ent-sprechenden Jahr wurde keine Charge herge-stellt). Bei Produkten, deren fortlaufende Stabi-litätsüberwachung normalerweise eine Prüfungunter Verwendung von Tieren erfordert, kannbei der Entscheidung über die Häufigkeit derPrüfung eine Nutzen-Risiko-Bewertung heran-gezogen werden, sofern keine geeigneten alter-nativen validierten Prüfverfahren zur Verfügungstehen. Das Prinzip des Bracketing- undMatrixing-Designs kann angewendet werden,wenn dies im Programm wissenschaftlich be-gründet wird.

6.30 In certain situations, additional batchesshould be included in the on-going stability pro-gramme. For example, an on-going stabilitystudy should be conducted after any significantchange or significant deviation to the process orpackage. Any reworking, reprocessing or re-covery operation should also be considered forinclusion.

6.30 Unter Umständen sind zusätzliche Char-gen in das fortlaufende Stabilitätsprogramm ein-zubeziehen, zum Beispiel bei jeder signifikantenÄnderung oder Abweichung im (Produktions-)Prozess (inkl. Verpackung). Bei jedem Aufarbei-tungs-, Umarbeitungs- oder Rückgewinnungs-prozess ist die Aufnahme in das Programm zuerwägen.

6.31 Results of on-going stability studiesshould be made available to key personnel and,in particular, to the Qualified Person(s). Whereon-going stability studies are carried out at a site

6.31 Die Ergebnisse von fortlaufenden Stabili-tätsuntersuchungen sind dem Schlüsselperso-nal, insbesondere der/den Sachkundigen Per-son(en) zur Verfügung zu stellen. Werden die


other than the site of manufacture of the bulk orfinished product, there should be a writtenagreement between the parties concerned. Re-sults of on-going stability studies should beavailable at the site of manufacture for review bythe competent authority.

fortlaufenden Stabilitätsstudien in einer anderenBetriebsstätte als der Herstellungsstätte derBulkware oder des Fertigprodukts durchgeführt,bedarf es einer schriftlichen Vereinbarung zwi-schen den beteiligten Parteien. Die Ergebnisseder fortlaufenden Stabilitätsstudien sind in derHerstellungsstätte zur Überprüfung durch diezuständige Behörde zur Verfügung zu halten.

6.32 Out of specification or significant atypicaltrends should be investigated. Any confirmedout of specification result, or significant negativetrend, should be reported to the relevant com-petent authorities. The possible impact onbatches on the market should be considered inaccordance with chapter 8 of the GMP Guideand in consultation with the relevant competentauthorities.

6.32 Ergebnisse außerhalb der Spezifikationoder auffällige atypische Trends sind zu unter-suchen. Jedes bestätigte OoS-Ergebnis oder einsignifikanter negativer Trend sind den jeweilszuständigen Behörden zu melden. Einermöglichen Auswirkung auf die im Markt befind-liche Chargen ist in Übereinstimmung mit demKapitel 8 des EG-GMP-Leitfadens und in Ab-stimmung mit der jeweiligen zuständigen Behör-de nachzugehen.

6.33. A summary of all the data generated, in-cluding any interim conclusions on the pro-gramme, should be written and maintained. Thissummary should be subjected to periodicreview.

6.33 Eine Zusammenfassung aller erhaltenenDaten, einschließlich jeder zwischenzeitlich ge-troffenen Schlussfolgerung hinsichtlich des Sta-bilitätsprogramms, ist schriftlich zu erstellen undaufzubewahren. Die Zusammenfassung ist re-gelmäßig zu aktualisieren.

CHAPTER 7 CONTRACT MANUFACTUREAND ANALYSIS

Kapitel 7 Herstellung und Prüfung im Auftrag


Contract manufacture and analysis must be cor-rectly defined, agreed and controlled in order toavoid misunderstandings which could result in aproduct or work of unsatisfactory quality. Theremust be a written contract between the ContractGiver and the Contract Acceptor which clearlyestablishes the duties of each party. The con-tract must clearly state the way in which theQualified Person releasing each batch ofproduct for sale exercises his full responsibility.

Herstellung und Prüfung im Auftrag müssen ge-nau definiert, vereinbart und überprüft werden,um Missverständnisse zu vermeiden, aus denensich ein Produkt oder eine Dienstleistung vonunzureichender Qualität ergeben könnte.Zwischen Auftraggeber und Auftragnehmermuss ein schriftlicher Vertrag bestehen, der dieVerantwortlichkeiten jeder Seite klar festlegt.Aus dem Vertrag muss eindeutig hervorgehen,auf welche Weise die Sachkundige Person, diejede Produktcharge zum Inverkehrbringen frei-gibt, ihrer Verantwortung voll gerecht wird.

Note:

This Chapter deals with the responsibilities ofmanufacturers towards the Competent Authori-ties of the Member States with respect to thegranting of marketing and manufacturingauthorisations. It is not intended in any way toaffect the respective liability of contract accep-tors and contract givers to consumers; this isgoverned by other provisions of Community andnational law.

Anmerkung:

Dieses Kapitel behandelt die Verantwortlichkei-ten der Hersteller gegenüber den zuständigenBehörden der Mitgliedstaaten im Hinblick auf dieErteilung von Zulassungen und Herstellungs-erlaubnissen. Seine Regelungen sollen keines-falls die jeweilige Haftung des Auftraggebersbzw. Auftragnehmers gegenüber dem Ver-braucher berühren; dies wird durch andere Be-stimmungen der Gemeinschaft und durch nati-onales Recht geregelt.



7.1 There should be a written contract cover-ing the manufacture and/or analysis arrangedunder contract and any technical arrangementsmade in connection with it.

7.1 Es ist ein schriftlicher Vertrag abzu-schließen, der die Herstellung und/oder Prüfungim Auftrag und alle damit in Zusammenhangstehenden technischen Vereinbarungen um-fasst.

7.2 All arrangements for contract manufactureand analysis including any proposed changes intechnical or other arrangements should be inaccordance with the marketing authorisation forthe product concerned.

7.2 Alle Vereinbarungen über die Herstellungund Prüfung im Auftrag, einschließlich aller vor-gesehenen Änderungen an technischen oderanderen Vereinbarungen, haben mit den Zulas-sungsunterlagen des betreffenden Produktsübereinzustimmen.

The Contract Giver Der Auftraggeber

7.3 The Contract Giver is responsible for as-sessing the competence of the Contract Accep-tor to carry out successfully the work requiredand for ensuring by means of the contract thatthe principles and guidelines of GMP as inter-preted in this Guide are followed.

7.3 Der Auftraggeber ist verantwortlich für dieBeurteilung, ob der Auftragnehmer in der Lageist, die vorgesehenen Aufgaben ordnungsge-mäß auszuführen. Er hat durch den Vertragsicherzustellen, dass die in diesem Leitfadendargelegten Grundsätze und Leitlinien derGuten Herstellungspraxis befolgt werden.

7.4 The Contract Giver should provide theContract Acceptor with all the information neces-sary to carry out the contracted operations cor-rectly in accordance with the marketing authori-sation and any other legal requirements. TheContract Giver should ensure that the ContractAcceptor is fully aware of any problems associ-ated with the product or the work which mightpose a hazard to his premises, equipment, per-sonnel, other materials or other products.

7.4 Der Auftraggeber hat dem Auftragnehmeralle nötigen Informationen zur Verfügung zustellen, damit dieser die in Auftrag gegebenenAufgaben korrekt in Übereinstimmung mit denZulassungsunterlagen und allen weiteren recht-lichen Vorgaben ausführen kann. Der Auftrag-geber hat sicherzustellen, dass sich der Auftrag-nehmer aller Besonderheiten bewusst ist, diemit dem Produkt oder den Aufgaben in Zusam-menhang stehen und die ein Risiko für seineRäumlichkeiten, die Ausrüstung, das Personaloder für andere Materialien oder andere Produk-te darstellen könnten.

7.5 The Contract Giver should ensure that allprocessed products and materials delivered tohim by the Contract Acceptor comply with theirspecifications or that the products have beenreleased by a Qualified Person.

7.5 Der Auftraggeber hat sicherzustellen,dass alle ihm vom Auftragnehmer geliefertenbearbeiteten Produkte und Materialien ihrenSpezifikationen entsprechen oder diese Produk-te durch eine Sachkundige Person freigegebenwurden.20

The Contract Acceptor Der Auftragnehmer

7.6 The Contract Acceptor must have ade-quate premises and equipment, knowledge andexperience, and competent personnel to carryout satisfactorily the work ordered by the Con-tract Giver. Contract manufacture may be un-dertaken only by a manufacturer who is theholder of a manufacturing authorisation.

7.6 Der Auftragnehmer muss über geeigneteRäumlichkeiten und Ausrüstung, Sachkenntnisund Erfahrung sowie über kompetentes Perso-nal verfügen, um die vom Auftraggeber übertra-genen Aufgaben zufriedenstellend ausführen zukönnen. Auftragsherstellung kann nur von einemHersteller übernommen werden, der eine Her-stellungserlaubnis besitzt.

20 Vgl. die ausführlicheren Regelungen im Annex 16


7.7 The Contract Acceptor should ensure thatall products or materials delivered to him aresuitable for their intended purpose.

7.7 Der Auftragnehmer hat sicherzustellen,dass alle an ihn gelieferten Produkte oder Mate-rialien für ihren vorgesehenen Zweck geeignetsind.

7.8 The Contract Acceptor should not pass toa third party any of the work entrusted to himunder the contract without the Contract Giver’sprior evaluation and approval of the arrange-ments. Arrangements made between the Con-tract Acceptor and any third party should ensurethat the manufacturing and analyticalinformation is made available in the same wayas between the original Contract Giver andContract Acceptor.

7.8 Der Auftragnehmer darf ohne vorherigeBewertung und Genehmigung der Vereinbarun-gen durch den Auftraggeber keine ihm vertrag-lich übertragene Aufgabe an einen Dritten wei-tergeben. Bei Vereinbarungen zwischen Auf-tragnehmer und Dritten ist sicherzustellen, dassdie Informationen über Herstellung und Prüfungin gleicher Weise zur Verfügung stehen wiezwischen dem ursprünglichen Auftraggeber undAuftragnehmer.

7.9 The Contract Acceptor should refrain fromany activity which may adversely affect the qual-ity of the product manufactured and/or analysedfor the Contract Giver.

7.9 Der Auftragnehmer hat alles zu unterlas-sen, was die Qualität des für den Auftraggeberhergestellten und/oder geprüften Produkts nach-teilig beeinflussen könnte.

The Contract Der Vertrag

7.10 A contract should be drawn up betweenthe Contract Giver and the Contract Acceptorwhich specifies their respective responsibilitiesrelating to the manufacture and control of theproduct. Technical aspects of the contractshould be drawn up by competent personssuitably knowledgeable in pharmaceuticaltechnology, analysis and Good ManufacturingPractice. All arrangements for manufacture andanalysis must be in accordance with themarketing authorisation and agreed by bothparties.

7.10 Zwischen Auftraggeber und Auftragneh-mer ist ein Vertrag abzuschließen, der ihre je-weiligen Verantwortlichkeiten hinsichtlich Her-stellung und Prüfung des Produkts festlegt.Technische Aspekte des Vertrags sind von kom-petenten Personen abzufassen, die über geeig-nete Kenntnisse in pharmazeutischer Technolo-gie, Analytik und der Guten Herstellungspraxisverfügen. Alle Vereinbarungen über Herstellungund Prüfung müssen mit den Forderungen derZulassung übereinstimmen und von beidenParteien genehmigt sein.

7.11 The contract should specify the way inwhich the Qualified Person releasing the batchfor sale ensures that each batch has beenmanufactured and checked for compliance withthe requirements of Marketing Authorisation.

7.11 In dem Vertrag ist festzulegen, auf welcheWeise die Sachkundige Person, die die Chargenzum Inverkehrbringen freigibt15, sicherstellt,dass jede Charge in Übereinstimmung mit denVorgaben der Zulassungsunterlagen hergestelltund geprüft wurde.

7.12 The contract should describe clearly whois responsible for purchasing materials, testingand releasing materials, undertaking productionand quality controls, including in-process con-trols, and who has responsibility for samplingand analysis. In the case of contract analysis,the contract should state whether or not theContract Acceptor should take samples at thepremises of the manufacturer.

7.12 Im Vertrag ist klar zu beschreiben, wer fürden Materialeinkauf, für die Prüfung und Freiga-be von Materialien, für die Durchführung derProduktion und Qualitätskontrollen, einschließ-lich Inprozesskontrollen, verantwortlich ist und inwessen Verantwortungsbereich Probenahmeund Prüfung fallen. Im Falle der Auftragsprüfunghat aus dem Vertrag hervorzugehen, ob Probe-nahmen durch den Auftragnehmer in den Räum-lichkeiten des Herstellers durchzuführen sindoder nicht.

7.13 Manufacturing, analytical and distributionrecords, and reference samples should be keptby, or be available to, the Contract Giver. Anyrecords relevant to assessing the quality of a

7.13 Herstellungs-, Prüf- und Vertriebsprotokol-le sowie Referenzmuster sind vom Auftraggeberaufzubewahren oder müssen ihm bei Bedarf zurVerfügung stehen. Alle für die Qualitätsbewer-


product in the event of complaints or a sus-pected defect must be accessible and specifiedin the defect/recall procedures of the ContractGiver.

tung eines Produkts relevanten Aufzeichnungenmüssen im Falle einer Beanstandung oder einesvermuteten Fehlers zugänglich und in den ent-sprechenden Verfahrensanweisungen des Auf-traggebers zum Umgang mit Fehlern sowie fürProduktrückrufe vorgegeben sein.

7.14 The contract should permit the ContractGiver to visit the facilities of the Contract Accep-tor.

7.14 Im Vertrag ist dem Auftraggeber dasRecht einzuräumen, die Einrichtungen des Auf-tragnehmers zu besichtigen.

7.15 In the case of contract analysis, the Con-tract Acceptor should understand that he is sub-ject to Inspection by the competent Authorities.

7.15 Im Falle von Auftragsanalytik muss sichder Auftragnehmer bewusst sein, dass er der In-spektion durch die zuständigen Behörden unter-worfen ist.

CHAPTER 8 COMPLAINTS AND PRODUCTRECALL

Kapitel 8 Beanstandungen und Produktrück-ruf


All complaints and other information concerningpotentially defective products must be reviewedcarefully according to written procedures. Inorder to provide for all contingencies, and in ac-cordance with Article 28 of Directive75/319/EEC, a system should be designed torecall, if necessary, promptly and effectivelyproducts known or suspected to be defectivefrom the market.

Alle Beanstandungen und anderen Informatio-nen über möglicherweise fehlerhafte Produktemüssen nach schriftlich festgelegten Verfahrensorgfältig überprüft werden. In Übereinstimmungmit Artikel 28 der Direktive 75/319/EWG(entspricht Artikel 117 der Direktive 2001/83/EGbzw. Artikel 84 der Direktive 2001/82/EG) sindsystematische und umfassende Vorkehrungenzu treffen, um erforderlichenfalls Produkte miterwiesenen oder vermuteten Mängeln schnellund wirkungsvoll vom Markt zurückrufen zukönnen.

Complaints Beanstandungen

8.1 A person should be designated responsi-ble for handling the complaints and deciding themeasures to be taken together with sufficientsupporting staff to assist him. If this person isnot the Qualified Person, the latter should bemade aware of any complaint, investigation orrecall.

8.1 Es ist eine verantwortliche Person zu be-nennen, die die Beanstandungen bearbeitet unddie erforderlichen Maßnahmen festlegt. Ihr istgenügend Hilfspersonal zur Verfügung zu stel-len. Ist diese Person nicht mit der SachkundigenPerson identisch, ist letztere über jede Bean-standung, Überprüfung und jeden Rückruf zu in-formieren.

8.2 There should be written proceduresdescribing the action to be taken, including theneed to consider a recall, in the case of a com-plaint concerning a possible product defect.

8.2 Es bedarf schriftlicher Verfahrensanwei-sungen für das Vorgehen bei Beanstandungeneines möglicherweise fehlerhaften Produktes bishin zu dem Fall eines möglichen Rückrufs.

8.3 Any complaint concerning a productdefect should be recorded with all the originaldetails and thoroughly investigated. The personresponsible for Quality Control should normallybe involved in the study of such problems.

8.3 Jede Produktbeanstandung ist mit allenOriginalinformationen aufzuzeichnen und gründ-lich zu untersuchen. Die für die Qualitätskontrol-le verantwortliche Person ist in der Regel an die-ser Untersuchung zu beteiligen.

8.4 If a product defect is discovered or sus-pected in a batch, consideration should be givento checking other batches in order to determine

8.4 Wenn ein Fehler an einer Charge festge-stellt oder vermutet wird, ist auch die Überprü-fung anderer möglicherweise betroffener Char-


whether they are also affected. In particular,other batches which may contain reworks of thedefective batch should be investigated.

gen in Betracht zu ziehen. Es sind insbesonderedie Chargen zu überprüfen, die aufbereitetesMaterial aus der fehlerhaften Charge enthaltenkönnen.

8.5 All the decisions and measures taken as aresult of a complaint should be recorded andreferenced to the corresponding batch records.

8.5 Alle aufgrund einer Beanstandung getrof-fenen Entscheidungen und Maßnahmen sind mitQuerverweis auf die entsprechenden Chargen-protokolle zu dokumentieren.

8.6 Complaints records should be reviewedregularly for any indication of specific or re-curring problems requiring attention andpossibly the recall of marketed products.

8.6 Die Aufzeichnungen über Beanstandun-gen sind regelmäßig daraufhin zu überprüfen,ob sich Hinweise auf spezifische oder sich wie-derholende Probleme ergeben, die eine beson-dere Aufmerksamkeit und möglicherweise einenRückruf erfordern.

8.7 Special attention should be given toestablishing whether a complaint was caused bycounterfeiting.

8.7 Mit besonderer Aufmerksamkeit ist zuüberprüfen, ob eine Beanstandung auf eine Arz-neimittelfälschung zurückzuführen ist.

8.8 The Competent Authorities should be in-formed if a manufacturer is considering actionfollowing possibly faulty manufacture, productdeterioration, detection of counterfeiting or anyother serious quality problems with a product.

8.8 Sollte der Hersteller Maßnahmen in Erwä-gung ziehen, die auf einer möglicherweise feh-lerhaften Herstellung, einer Zersetzung des Pro-duktes, der Aufdeckung einer Arzneimittel-fälschung oder irgendeinem anderen ernsthaf-ten Qualitätsproblem beruhen, sind die zustän-digen Behörden zu informieren.

Recalls Rückrufe

8.8 A person should be designated asresponsible for execution and co-ordination ofrecalls and should be supported by sufficientstaff to handle all the aspects of the recalls withthe appropriate degree of urgency. Thisresponsible person should normally beindependent of the sales and marketingorganisation. If this person is not the QualifiedPerson, the latter should be made aware of anyrecall operation.

8.9 Es ist eine Person zu benennen, die fürdie Durchführung und Koordination von Rückru-fen verantwortlich ist. Ihr ist genügend Personalzur Verfügung zu stellen, damit alle Aspekte ei-nes Rückrufs mit der erforderlichen Dringlichkeitbehandelt werden können. Diese verantwort-liche Person hat üblicherweise unabhängig vonVertrieb und Marketing zu sein.21 Falls diesePerson nicht mit der Sachkundigen Person iden-tisch ist, ist letztere über jeden Rückruf zu infor-mieren.

8.9 There should be established written pro-cedures, regularly checked and updated whennecessary, in order to organise any recall activ-ity.

8.10 Es bedarf schriftlicher, regelmäßig über-prüfter und, wenn nötig, aktualisierter Anweisun-gen, um bei Rückrufen vorbereitet zu sein.

8.10 Recall operations should be capable ofbeing initiated promptly and at any time.

8.11 Die Maßnahmen für einen Rückruf müs-sen jederzeit unverzüglich in Gang gesetzt wer-den können.

8.11 All Competent Authorities of all countriesto which products may have been distributedshould be informed promptly if products are in-tended to be recalled because they are, or aresuspected of being defective.

8.12 Wenn beabsichtigt ist, Produkte wegen ei-nes erwiesenen oder vermuteten Mangels zu-rückzurufen, sind die zuständigen Behörden al-ler Länder, in die die Produkte möglicherweisegeliefert wurden, unverzüglich zu benachrichti-gen.

21 Entspricht dem Stufenplanbeauftragten nach § 63a AMG


8.12 The distribution records should be readilyavailable to the person(s) responsible for recalls,and should contain sufficient information onwholesalers and directly supplied customers(with addresses, phone and/or fax numbers in-side and outside working hours, batches andamounts delivered), including those for exportedproducts and medical samples.

8.13 Unterlagen über den Vertrieb sind der(den) für Rückrufe verantwortlichen Person(en)prompt zur Verfügung zu stellen. Daraus habensich ausreichende Informationen über Groß-händler und direkt belieferte Kunden (ein-schließlich Adressen, Telefon- und/oder Fax-nummern während und außerhalb der Arbeits-zeit, sowie der gelieferten Chargen und Men-gen) zu ergeben. Das Gleiche gilt auch für ex-portierte Produkte und unverkäufliche Muster.

8.13 Recalled products should be identifiedand stored separately in a secure area whileawaiting a decision on their fate.

8.14 Zurückgerufene Produkte sind als solchezu kennzeichnen sowie getrennt und in einemgesicherten Bereich zu lagern, solange eineEntscheidung über ihre weitere Bestimmungaussteht.

8.14 The progress of the recall process shouldbe recorded and a final report issued, includinga reconciliation between the delivered and re-covered quantities of the products.

8.15 Der Ablauf der Rückrufaktion ist zu doku-mentieren. Es ist ein Abschlussbericht mit einerBilanzierung der ausgelieferten und der zurück-erhaltenen Produktmengen zu erstellen.

8.15 The effectiveness of the arrangements forrecalls should be evaluated from time to time.

8.16 Die Eignung der Rückrufverfahren ist re-gelmäßig zu bewerten.

CHAPTER 9 SELF INSPECTION KAPITEL 9 SELBSTINSPEKTION


Self inspections should be conducted in order tomonitor the implementation and compliance withGood Manufacturing Practice principles and topropose necessary corrective measures.

Selbstinspektionen sind durchzuführen, um dieAnwendung und Beachtung der Regeln derGuten Herstellungspraxis zu überwachen undVorschläge für notwendige Korrekturmaßnah-men zu machen.

9.1 Personnel matters, premises, equipment,documentation, production, quality control, distri-bution of the medicinal products, arrangementsfor dealing with complaints and recalls, and selfinspection, should be examined at intervals fol-lowing a pre-arranged programme in order toverify their conformity with the principles ofQuality Assurance.

9.1 Personalbezogene Belange, Räumlichkei-ten, Ausrüstung, Dokumentation, Produktion,Qualitätskontrolle, Vertrieb von Arzneimitteln,Vorkehrungen zur Behandlung von Beanstan-dungen und Abwicklung von Rückrufen sowiedie Durchführung von Selbstinspektionen sind inregelmäßigen Abständen nach einem im vorausfestgelegten Programm zu überprüfen, um ihreÜbereinstimmung mit den Grundsätzen derQualitätssicherung festzustellen.

9.2 Self inspections should be conducted inan independent and detailed way by designatedcompetent person(s) from the company. Inde-pendent audits by external experts may also beuseful.

9.2 Selbstinspektionen sind von einem odermehreren beauftragten, vom auditierten Bereichunabhängigen Experten des Unternehmens bisauf Detailebene durchzuführen. Audits durch ex-terne Sachverständige können ebenfalls hilf-reich sein.


9.3 All self inspections should be recorded.Reports should contain all the observationsmade during the inspections and, where applica-ble, proposals for corrective measures. State-ments on the actions subsequently taken shouldalso be recorded.

9.3 Alle Selbstinspektionen sind zu dokumen-tieren. Die Berichte haben alle während der In-spektion gemachten Beobachtungen und, so-weit zutreffend, Vorschläge für Korrekturmaß-nahmen zu enthalten. Über die anschließend er-griffenen Maßnahmen sind ebenfalls Aufzeich-nungen zu führen.


EG-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis für Arzneimittel...

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