Industrie Arzneimittel: Regulatorische Rahmenbedingungen I · Arzneimittel gegen seltene...

07. Juni 2017 Management im Gesundheitswesen - Industrie 1

Management im GesundheitswesenIndustrie

Prof. Dr. Reinhard Busse

FG Management im Gesundheitswesen, Technische Universität Berlin (WHO Collaborating Centre for Health Systems Research and Management)

&European Observatory on Health Systems and Policies

Arzneimittel:Regulatorische

Rahmenbedingungen I

07. Juni 2017 Management im Gesundheitswesen -

Industrie

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Datum Inhalt der Lehrveranstaltung19.04.2017 Einführungsveranstaltung

26.04.2017Medizintechnik-Industrie

Marktentwicklung

03.05.2017 Regulatorische Rahmenbedingungen I

03.05.2017 Regulatorische Rahmenbedingungen II

17.05.2017 Kundenmanagement

24.05.2017 Telemedizin und e-Health

31.05.2017Pharmazeutische Industrie

Marktentwicklung

07.06.2017 Regulatorische Rahmenbedingungen I

07.06.2017 Regulatorische Rahmenbedingungen II

21.06.2017 Preisbildung

28.06.2017 Evaluation und Pharmakoökonomie

05.07.2017 Kundenmanagement

12.07.2017 Vorbereitung schriftlicher Test

19.07.2017 Schriftlicher Test


„(1) Arzneimittel sind Stoffe oder Zubereitungen aus Stoffen,

1. die zur Anwendung im oder am menschlichen oder tierischen Körper bestimmt sind und als Mittel mit Eigenschaften zur Heilung oder Linderung oder zur Verhütung menschlicher oder tierischer Krankheiten oder krankhafter Beschwerden bestimmt sind oder

2. die im oder am menschlichen oder tierischen Körper angewendet oder einem Menschen oder einem Tier verabreicht werden können, um entweder

a) die physiologischen Funktionen durch eine pharmakologische, immunologische oder metabolische Wirkung wiederherzustellen, zu korrigieren oder zu beeinflussen oder

b) eine medizinische Diagnose zu erstellen […]“

§2 (AMG) Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln

Der Arzneimittelbegriff


Unterscheidung Arzneimittel

• Originalpräparate

• Generika

• Analog- bzw. Me-Too-Präparate

• Rx-Präparate (verschreibungspflichtig)

• OTC-Präparate (verschreibungsfrei;„over-the-counter“)

Quelle: Pixabay.com

Quelle: Pixabay.com

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Entstehungsprozess eines Arzneimittels

Studien mit Gesunden (Sicher-heit, Verträglichkeit, Entwicklung

der Darreichungsform)

Studien mit wenigen Kranken(Test am Patienten/Wirksamkeit)

Studie(n) mit vielen Kranken(Wirksamkeit / Sicherheit)

Phase I Phase II Phase III

Marktzugang (Deutschland) bzw. Entscheidung über Kostenerstattung

Zulassungsverfahren

Behördliche Genehmigung auf Basis der 3 klinischen Phasen

Europäisches Verfahren(EMEA)

Verfahren der gegenseitigenAnerkennung (BfArM)

Nationales Verfahren(BfArM)

Prä-Kli-

nisch

Kli-nisch

Klinische Tests/ Studien

Präklinische Tests

Wirkstoffforschung

Management im Gesundheitswesen - Industrie07. Juni 2017

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Der zeitliche Ablauf einer Arzneimittelentwicklung

Quelle: Pharma Information, Pharma-Markt Schweiz 2003, S. 37.

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

Forschung

Entwicklung

Markteinführung

Vermarktung

Synthese und Screening von 6.000 – 8.000 neuen aktiven

Substanzen

~20 aktive Substanzen erreichen Präklinische Tests

~3 - 4 Substanzen in klinischen

Studien Phase II

2 Substanzen in klinischen Studien

Phase III

1 Medi-kament

Jahre

0

1 Medikament

~7 Substanzen in klinischen Studien Phase I

Management im Gesundheitswesen - Industrie07. Juni 2017 6

7

Forschung und Entwicklung (I)


1) Wirkstoffforschung

− Suche nach Forschungszielen

− Suche nach Wirkstoffkombinationen

• Biotechnologie

• chemisches Zusammenschütten verschiedener Substanzen

• unendliche Reihen von Tests

− 2-3 Jahre für 10-15 potentielle Wirkstoffe aus 10.000

2) Vorklinische Testphase (2-3 Jahre)

− Tierversuche: Wie verhält sich der potentielle Wirkstoff im Organismus?

• Verteilung im Körper

• Veränderungen des Stoffes im Körper

• Ausscheidung des Stoffes

� Patentierung des potentiellen Wirkstoffes

3) Klinische Studien

− Sicherheit/ Verträglichkeit (Phase I):

an freiwilligen Gesunden (60-80 Personen), Grenze der Unverträglichkeit, 25% Erfolgschance (0,5-1 Jahr)

− Therapeutische Wirksamkeit (Phase II):

Test am Patienten (100-500 Personen), 30-40% Erfolg (1-2 Jahre)

− Absicherung der Wirksamkeit /Sicherheit (Phase III):

bis zu 5000 Patienten, Nachweis der Unbedenklichkeit, generelle Wirksamkeit -normalerweise gegenüber Placebo (!) (1-3 Jahre)

� i.d.R. 5-6 Jahre mit Wahrscheinlichkeit von ca. 6%, dass ein Wirkstoff alle Phasen erfolgreich übersteht

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Forschung und Entwicklung (II)


Management im Gesundheitswesen - Industrie 907. Juni 2017

Quelle: https://www.vfa.de/print/de/arzneimittel-forschung/so-funktioniert-pharmaforschung/so-entsteht-ein-medikament.html


Schulz KF, Grimes DA Lancet 2002: Verblindungin randomisierten Studien: Wie man verdeckt,wer was erhalten hat. Lancet 359: 696–700

Publikation von klinische Studien

EU-Ebene - European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials (EudraCT)

− 2004 Einrichtung der Datenbank durch die EMA: alle in der EU durchgeführten klinischen AM-Studien müssen registriert werden

− zentrale Identifizierungsmöglichkeit für eine klinische Studie in Europa: EudraCT-Nummer

− März 2011: Freischaltung der für die Öffentlichkeit freigegebenen Daten (Informationen über pädiatrische klinische Studien und über Studien der Phasen II–IV an Erwachsenen)

Deutschland §42b AMG (AMNOG)

− Seit 2011: Hersteller müssen „alle Ergebnisse konfirmatorischer klinischer Prüfungen“ binnen sechs Monaten nach der Zulassung eines neuen Medikaments der zuständigen Bundesoberbehörde zur Eingabe in die entsprechende Datenbank zur Verfügung gestellt werden

− Kritikpunkt: betrifft nur ausgewählte Studien• ältere Studien?

• Einschränkung auf „konfirmatorische“ (Phase III) Studien


Forschung und Entwicklung (III)


Quelle: https://www.pharmnet-bund.de/dynamic/de/arzneimittel-informationssystem/index.html

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Bei der Beantragung der Zulassung kann der Hersteller eines Arzneimittels zumeist zwischen drei Verfahren wählen:

(1) Das europäische Verfahren bei der EMA, das so genannte Zentrale Zulassungsverfahren, ermöglicht die Zulassung des Arzneimittels in allen EU-Mitgliedsstaaten gleichzeitig.

Es ist verpflichtend für biotechnologisch hergestellte Produkte und Arzneimittel gegen seltene Erkrankungen („Orphan drugs“ � vgl. später), seit 2005 auch für alle neuen Präparate gegen AIDS, Krebs, Diabetes, neurodegenerative Erkrankungen (z.B. Alzheimer) sowie, seit 2008, Produkte gegen andere Viruserkrankungen und Autoimmunerkrankungen.

Zulassung von Arzneimitteln I


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(2) Im Nationalen Zulassungsverfahren vom BfArM erfolgt lediglich die Erteilung der Zulassung für den deutschen Markt. Nach §27 AMG muss eine Entscheidung innerhalb von sieben Monaten getroffen werden, wobei der Ablauf der Frist während der Behebung von Mängeln an den Zulassungsunterlagen gehemmt ist.Nach der nationalen Zulassung in Deutschland ist eine Zulassung in anderen Mitgliedsstaaten der Europäischen Union im Rahmen des Verfahrens der gegenseitigen Anerkennung möglich.

(3) Das Verfahren der gegenseitigen Anerkennung, das so genannte Dezentrale Zulassungsverfahren, ermöglicht die Übertragung einer nationalen Zulassung eines Arzneimittels auf andere EU-Mitgliedsstaaten. Die Anerkennung der Zulassung im anderen Mitgliedsland muss innerhalb von 90 Tagen nach Erhalt des Beurteilungsberichts der dortigen Zulassungsbehörde erfolgen, es sei denn, dass schwerwiegende Gründe dagegen sprechen (AMG).

Zulassung von Arzneimitteln II


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Entwicklung der kapitalisierten Kosten für vorklinische und klinische Tests pro zugelassenes neues Medikament

Quelle: DiMasi et al. (2003): The Price of Innovation, Journal of Health Economics 22: 151-185

138214

318 335

467

802

5484

104

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1979 1991 2003

Mio

. USD

(zu

Pre

ise

n v

on

20

00

)

Total

Die Entwicklung neuer Medikamente ist teuer undin den letzten Jahrzehnten stark gestiegen

Vorklinisch

Klinisch


SPC: „Supplementary Protection Certificate“

Patentschutz vor Zulassung

Patentschutz nach Zulassung

Forschung & Entwicklung

Vermarktung mitPatentschutz

Patent-anmeldung

desWirkstoffes

Arzneimittel-zulassung

Ablauf regulärerPatent-schutz

0 ca. 10 20 Max. 25

AblaufSPC

Regulatorische Antwort I: Patentschutz

SPC

Jahre

16

Max. 15 J.


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www.bukopharma.de

EU, USA, Japan, KanadaAfrika, Asien, Lateinamerika

Bevölkerung

Industrielle Arzneimittelforschung orientiert sich nicht am Bedarf, sondern an der Gewinnerwartung

Pharmamarkt (Umsatz)


Mature TAs

Anti-bacterials

Fertility Control

UlcerControl

Allergy

HematologyLone

HTN, HL

Sexual Health

Signs of Aging

Obesity

Depression & Anxiety

Anemia

Smoking Cessation

Sleep

IBD

UUI

Osteoporosis

Asthma

Hormone Tx

WeightControl

OA/Pain

COPD

incremental

high

Innovation

low highUnmet Medical Need

Therapy Area ‘Heat Map’

Diabetes

Lower MortalityCancers

Parkinson High-MortalityCancers

Stroke

Alzheimer

HIV

CHF, Arrhythmia

MI

Psychoses

Rheuma (RA)

Mature TAs

Anti-bacterials

Fertility Control

UlcerControl

Allergy

HematologyLone

HTN, HL

Sexual Health

Signs of Aging

Obesity

Depression & Anxiety

Anemia

Smoking Cessation

Sleep

IBD

UUI

Osteoporosis

Asthma

Hormone Tx

WeightControl

OA/Pain

COPD

incremental

high

Innovation

low highUnmet Medical Need

Therapy Area ‘Heat Map’

Diabetes

Lower MortalityCancers

Parkinson High-MortalityCancers

Stroke

Alzheimer

HIV

CHF, Arrhythmia

MI

Psychoses

Rheuma (RA)

Source: IMS Study New Commercial Models 2008 in 8 Healthcare Markets (US, CAN, EU 5, Japan)

Der Fortschritt in der Pharmaforschung zielt auf bestimmte ‚Targets‘ in Spezialmärkten

18Management im Gesundheitswesen - Industrie07. Juni 2017

Quelle: MIDAS®, IMS Therapy Forecaster June 2009; 9 key markets-only; IMS R&D Focus Jun 2009

ZNS

HIV

Oncologie

Antidiabetika

Magenmittel

Herz-

Kreislauf

Osteoporose

Atemwegs-

medikamente

-6%

-4%

-2%

0%

2%

4%

6%

8%

10%

12%

-100 0 100 200 300 400 500 600

PIPELINE PHASE II BIS REGISTRIERUNG

PROGNOSE W

ACHSTUM +

/-%

p.a.

2008-2

013

Innovationfördert Wachstum

in der Onkologie

Onkologie mit umfangreicherPipeline

Therapeutic Classes: Share of Growth vs. Pipeline

Kreisgröße=Umsatzprognose € in

2013

19

Pharma Wachstumstreiber Nr. 1: Onkologie(IMS Health Pharma Marktprognose)



Quelle: vfa Statistics 2015 und die dort angegeben Quellen

Arzneimittelprojekte der vfa-Mitgliedermit Aussicht auf Erfolg bis 2019

Verteilung auf verschiedene med. Gebiete (Projektanzahl: 328)

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Regulatorische Antwort II: Orphan Drug-Status

• für Krankheiten, die weniger als 5/ 10.000 Personen in EU betreffen (und andere Krankheiten, bei denen sich Forschung sonst nicht lohnt, z.B. für Kinder)

• Anreize

• Marktexklusivität für entsprechende Indikation für 10 Jahre ab Zulassung

• Reduzierte Zulassungsgebühren


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Sub-

Saharan

Africa

30

Millionen

HIV- Infektionen 2003

Weltweit:42 Millionen

Gegenargument 1: Patentschutz verhindertfür viele Menschen den Zugang zu Medikamenten


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� Medikamente für eine Jahrestherapie:10.000 US $ pro Person(Markenprodukte, USA, Dreier-Kombinationstherapie)

� Zur Verfügung stehen im südlichen Afrika:8 US $ durchschnittlich pro Jahr/Person

Ursache:

� Monopol führt zu hohen Preisen

� TRIPS-Abkommen der WTO:20-jähriger Patentschutz auf Medikamente

� Preissenkung auf 150$ durch indische Generika

Unbezahlbar krank?


24

Gegenargument 2: Pharmaindustrie liefert trotz Patentschutz wenig innovative Produkte


Quelle: Arzneiverordnungsreport

46%

44%

33%36%

61%

22%

36%

„A“ 2009-2015: 40%

25

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� Die meisten „Innovationen“ bringen keinen therapeutischen Fortschritt

� Schein-Innovation: geringfügige VeränderungenZiel: Erneuerung des Patentschutzes, Erhöhung des Marktanteils

� Enormer Werbeaufwand drückt Produkte auf den Markt

� Grund für Health Technology Assessment, 4. Hürde etc.

Neu (und patentgeschützt) = besser?


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Ressourceneffekt

"Wieviel Nutzen bei

wie hohen Kosten?"

WIRKUNG(Effectiveness)

EFFIZIENZ(Efficiency)

Kosten-Nutzenbewertung aus Sicht verschiedener

Perspektiven

$$$ ?BLACK BOX

$$

"Funktioniert es?" "Nutzt es?"

Klinisch-pharmakologischer

Effekt

WIRKSAMKEIT(Efficacy)

Wirkung auf Symptome

Homogene Patientengruppen

Inhomogene Patientengruppen

Wirkung auf Symptome im

täglichen Leben

Therapeutischer Effekt

Zulassung (AMG)

SicherheitVerträglichkeit

GKV-Leistungskatalog (SGB V, RL des G-BA)

Zulassung vs. 4. Hürde


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Wirk-stoff

Entwicklung PatentinhaberVermarktungund Gewinn

AZTMichigan Cancer

FoundationGlaxoSmith Kline GlaxoSmith Kline

ddI NIH NIH Bristol-Myers Squibb

ddCMichigan Cancer

FoundationUSA Hoffmann-La Roche

AbacavirUniversity of Minnesota

BorroughsWellcome

GlaxoSmith Kline

d4TMichigan Cancer

FoundationYale University Bristol-Myers Squibb

Gegenargument 3: Echte Innovationenkommen selten aus der Industrie – hier: AIDS-Wirkstoffe


Nationaler Arzneimittelmarkt

WerbungPharmakovigilanzGroßhandelsvertriebEinstufung

Verschreibung & Abgabe

Gewinnkontrollen

Direkte Preiskontrollen

Der nationale Arzneimittelmarkt:zwischen EU-Recht und Sozialversicherungsrecht

Öffentl. finanziertes System(z.B. GKV)

Preissetzung �� direkt und indirekt (Fest-/ Erstattungsbeträge)Erstattung (Positiv-, Negativlisten, Zuzahlungen, Budgets)Verschreibung & Abgabe

EU

Marktzulassung

Patentschutz


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• Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (AMG):regelt Zulassung sowie Transport- und Lagerungsvorschriften

• SGB V regelt den Anspruch der GKV-Versicherten auf Versorgung mit

Arzneimitteln und ist rechtliche Grundlage für regulative bzw. kosten-

dämpfende Eingriffe in den GKV-Arzneimittelmarkt ist (� Regulation II)

• Weitere rechtliche Rahmenbedingungen für den Arzneimittelmarkt sind u.a.:- Arzneimittelpreisverordnung (AMPreisV)- Arzneimittelverschreibungsverordnung (AMVV)- Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV)- Heilmittelwerbegesetz (HWG)- Betäubungsmittelgesetz (BtMG)- Heilberufsgesetze der Länder

Rechtliche Vorschriften auf nationaler Ebene


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Inhalt des Arzneimittelgesetzes


• Anforderungen an Arzneimittel, Herstellung und Zulassung

• Schutz der Bevölkerung vor Risiken, die mittels allgemeiner

Lebenserfahrung allein nicht eingeschätzt werden können

• Schutz des Menschen bei der klinischen Prüfung (§40-42)

• Abgabe von Arzneimitteln

• Apothekenpflicht, Inverkehrbringen (§43)

• Verschreibungspflicht (§48)

• Sicherung und Kontrolle der Qualität

• Beobachtung, Sammlung und Auswertung von Arzneimittelrisiken

• Haftung für Arzneimittelschäden

• Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit

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• Prinzipiell: Arzneimittel = apothekenpflichtig

• Ausnahmen:

• AM ist nicht zur Behandlung von Krankheiten, Leiden,

Körperschäden oder krankhaften Beschwerden deklariert,

• Vitamine in niedriger Dosierung, natürliche Heilwässer,

Heilerde, Bademoore, Pflaster und Brandbinden,

• Desinfektionsmittel zum äußeren Gebrauch oder zur

Anwendung in der Mundhöhle

�Einzelheiten regelt die Verordnung über apothekenpflichtige und

freiverkäufliche Arzneimittel (die u.a. auch Mittel gegen Husten und Heiserkeit, Abführmittel und solche gegen Hühneraugen freigibt)

• Selbstbedienung von apothekenpflichtigen AM ist nicht gestattet

Apothekenpflicht


• 2001/83/EG, Artikel 13(2): „Die Mitgliedstaaten schaffen ein besonderes

vereinfachtes Registrierungsverfahren für homöopathische Arzneimittel

im Sinne des Artikels 14.“

• Begründung : „Angesichts der Besonderheiten …, wie etwa ihrer sehr

geringen Wirkstoffkonzentration, und der Schwierigkeit der Anwendung

der herkömmlichen statistischen Methoden bei klinischen Versuchen

erscheint es wünschenswert, ein besonderes vereinfachtes

Registrierungsverfahren … vorzusehen, die ohne therapeutische

Indikation und in einer Zubereitungsform und einer Dosierung, die kein

Risiko für den Patienten darstellen, in Verkehr gebracht werden.“

• in Deutschland durch AMG so umgesetzt

• Homöopathische AM unterliegen immer der Apothekenpflicht

Besonderheiten bei Homöopathika

32Management im Gesundheitswesen - Industrie07. Juni 2017 32

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1. Verschreibungspflichtige Arzneimittel (AMG § 48)

- Arzneimittel, die auch bei bestimmungs-

gemäßem Gebrauch die Gesundheit des

Menschen gefährden können, wenn sie

nicht unter ärztlicher Kontrolle sind

- Arzneimittel, die missbräuchlich angewendet werden können, z.B.

Schmerzmittel, Schlafmittel und Psychopharmaka

2. Betäubungsmittel(BtMG)

Verordnungspflicht


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