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Manejo actual del cáncer gástrico HER2+ y futuros pasos Dr. Javier Sastre Servicio de Oncología Médica HC San Carlos
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Manejo actual del cáncer gástrico HER2+ y futuros pasos Dr. Javier Sastre
Servicio de Oncología Médica HC San Carlos
Dianas Moleculares del Cáncer Gástrico
KRAS mutation: < 5% to 10%[1,2]
BRAF mutation: < 5%[1,2]
EGFR overexpression: ~ 50% to 80%[3,4]
EGFR mutation: very low[4,6]
HER2 overexpression: 10% to 25%[7]
PI3K/AKT/mTOR activated in 30-60%[8]
VEGF expression has been linked with tumor agressiveness and poor prognosis[9]
c-MET overexpressed in 20% of gastric cancer[10]
1. Lee SH, et al. Oncogene. 2003;22:6942-6945. 2. Kim IJ, et al. Hum Genet. 2003;114:118-120. 3. Galizia G, et al. World J Surg. 2007;31:1458-1468. 4. Dragovich T, et al. JCO 2006;24:4922-4927. 5. Chan JA, et al. Ann Oncol. 2011;[Epub ahead of print]. 6. Mammano E, et al. Anticancer Res. 2006;26:3547-3550. 7. Yano T, et al. Oncol Rep. 2006;15:65-71. 8. Ohtsu A et al. JCO 2013;31:3935-3943. 9. Ohtsu A et al. JCO 2011;29:3968-3976. 10. Shan Y et al. PlosOne 2013.
La proteína HER2 (p185, HER-2/neu, ErbB-2) es un receptor TK transmembranoso, codificada por un gen localizado en el cromosoma 17q21 y actúa como un oncogén
OncogenHER/neu: 17q12-21.32
o Codifica una glico-proteína de transmembrana de 185 kDa (p185HER2)
o Expresa en células epiteliales
o Familia de receptores tirosina quinasa
• HER1 (EGFR)
• HER2 (ErbB2)
• HER3 (ErbB3)
• HER4 (ErbB4)
La familia HER
erb-b1
EGFR
HER1
neu
Erb-b2
HER2
Erb-b3
HER3
Erb-b4
HER4
HR
G
(NR
G1
)
Tyrosine
kinase
Ligand
binding Transmembrane
Conceptos básicos de HER2
Positividad de HER2 AUTOR N REGIÓN
GEOGRÁFICA
SOBRE-
EXPRESIÓN
INMUNO-
HISTOQUÍMICA
AMPLIFICACIÓN MÉTODO
Yano 200 Japón 23% Hercep Test 27% FISH
Grávalos 166 Europa 13% Hercep Test Si IHQ 2+ FISH
Allgayer 203 Europa 91% MoAc +
streptavidin-biotin-elite
kit
-- --
Park 182 Corea 16% Hercep Test 7 pts FISH/CISH
Lordick 1,527 Europa, Asia,
America Latina
22% Hercep Test -- FISH
Yano T et al. ASCO 2004. Grávalos C et al. ASCO-GI 2007. Allgayer H, et al. JCO 2000. Park D I, et al. Dig Dis Sci 2006. Lordick et al. Eur J Cancer 2007. Grávalos C et al. Ann Oncol 2008.
Expresión de HER2 y características clínicopatológicas en cáncer gástrico y UGE
Autor N Tipo histológico Localización Método
Intestinal Difuso Mixto/
Unkown
p UGE Gástrico p
Tanner
231
21.5%
2%
5%
.005
24%
12%
--
CISH
Grávalos
13%
166
16%
7%
14%
.27
25%
9.5%
.01
IHQ, FISH
Bang 22%
2.484
33% 6% 20% <.001 32% 20% <001 IHQ, FISH
Valor pronóstico de HER2 en CG
Nakajima et al. Cancer 1999.
A: no amplificación de HER2 (n=113) C: no sobreexpresión de HER2 (n=107)
B: amplificación de HER2 (n=15) D: sobreexpresión de HER2 (n=21)
ToGA: DISEÑO
Bang et al. Lancet 2010; 376: 687-97.
Stratification factors • advanced vs. metastasic • GC vs. GEJ • measurable vs. non-measurable • ECOG PS 0-1 vs. 2 • Capecitabine vs. 5-FU
Phase III, randomized, open-label, international, multicenter study
HER2-positive*
advanced
gastric or GE junction cancer
n=810
Xeloda or iv 5-FU† + cisplatin
q3w × 6 cycles n=290
R n=584 Xeloda or iv 5-FU†
+ cisplatin q3w × 6 cycles
+ Trastuzumab
8 mg/kg loading dose 6 mg/kg q3w until PD
n=294
Central laboratory HER2 assessment by
IHC and FISH n=3667
HER2-negative advanced
gastric or GE junction cancer
n=2857
Patients with advanced gastric or GE
junction cancer n= 3883
Primary end point: OS
CI, confidence interval; T, trastuzumab
Time (months)
294 290
277 266
246 223
209 185
173 143
147 117
113 90
90 64
71 47
56 32
43 24
30 16
21 14
13 7
12 6
6 5
4 0
1 0
0 0
No. at risk
11.1 13.8
0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
FC + T FC
Events
167 182
HR
0.74
95% CI
0.60, 0.91
p value
0.0046
Median OS
13.8 11.1
Pro
bab
ility
Secondary end point: PFS
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34
294 290
258 238
201 182
141 99
95 62
60 33
41 17
28 7
21 5
13 3
9 3
8 2
6 2
6 1
6 1
4 0
2 0
0 0
5.5 6.7
No. at risk
0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
Time (months)
FC + T FC
Events
226 235
HR
0.71
95% CI
0.59, 0.85
p value
0.0002
Median PFS
6.7 5.5
Pro
bab
ility
Secondary end point: tumor response rate
2.4% 5.4%
32.1%
41.8%
34.5%
47.3%
Intent to treat
ORR= CR + PR CR, complete response; PR, partial response
p=0.0599
p=0.0145 F+C + trastuzumab
F+C
p=0.0017 Patients
(%)
CR PR ORR
Subgrupo SG mediana (meses)
Todos 11.1 13.8 vs
Análisis previsto
IHC0/FISH+
IHC1+/FISH+
IHC2+/FISH+
IHC3+/FISH+
IHC3+/FISH-
7.2
10.2
10.8
12.3
17.7
10.6
8.7
12.3
17.9
17.5 Análisis exploratorio
IHC0 o 1+/FISH+
IHC2+/FISH+ o IHC3+ 8.7
11.8
10.0
16.0
vs
vs
0.2 0.4 0.6 1 2 3 4 5
vs
vs
vs
vs
vs
0.92
1.24
0.75
0.58
0.83
0.48, 1.76
0.70, 2.20
0.51, 1.11
0.41, 0.81
0.20, 3.38
Hazard ratio
95% CI
0.74 0.60, 0.91
1.07
0.65
0.70, 1.62
0.51, 0.83
Risk ratio A favor de trastuzumab A favor de no trastuzumab
584
61
70
159
256
15
131
446
N
Eficacia: SG por estado de HER2
SG en IHC2+/FISH+ o IHC3+ (análisis exploratorio)
11 3
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
36 34 32 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
Tiempo (meses)
11.8 16.0
FC + T FC
Eventos120 136
HR
0.65
95% CI
0.51, 0.83
SG mediana 16.0 11.8
Pro
bab
ilid
ad
0.1
0.3
0.5
0.7
0.9
218 198
4 0
5 3
12 4
20 11
228 218
196 170
170 141
142 112
122 96
100 75
84 53
65 39
51 28
1 0
0 0
Nº en riesgo
39 20
28 13
ToGA: CONCLUSIONES
• Trastuzumab es el primer agente biológico que consigue un incremento de supervivencia en pacientes con cáncer gástrico avanzado. Aumenta la mediana de supervivencia 3 meses y reduce un 35% el riesgo relativo de muerte en pacientes HER2 3+ ó 2+/FISH+.
• Este incremento se logra sin detrimento de la calidad de vida.
• Trastuzumab no incrementa los efectos adversos de la quimioterapia ni produce eventos cardiacos significativos.
• La quimioterapia asociada a trastuzumab es el tratamiento de elección en cáncer gástrico avanzado HER2+.
Estrategias en CGA HER2+
• Actividad de otras moléculas anti-HER2
• Doble bloqueo anti-HER2
• Bloqueo de HER2 a la progresión a 1ª línea
• Revertir resistencia a anti-HER2
- TKI anti HER2 y EGFR - Posible sinergia con trastuzumab 4
-F II, 1ª línea (HER2 desconocido) : 46 pts 1 RR 7%
-F II, 2ª- 3ª línea (HER2 +): 9 pts 2 RR 0% 13 pts 3 RR 8%
Lapatinib
1) Iqbal, et al. ASCO 2007; 2) Hecht, et al. ASCO 2008; 3) Galsky, et al. ASCO2009 4) Wainberg ZA et al, Clin Cancer Res. 2010 Mar 1;16(5):1509-19
ORR BETTER WITH LAPATINIB (53% vs 39%. p= 0.003 PREPLANNED ANALYSIS HIPOTHESIS GENERATING
Asiáticos Resto del mundo
< 60 años > 60 años
Gastric Cancer: Other anti HER-2: Pertuzumab
P III JACOB (NCT01774786) CT-Tratuzumab-Pertuzumab 1st line CT-Trastuzumab-placebo 780 pts, HER2 + 1º endpoint: OS
Ongoing
Potencial beneficio solo para los pacientes con tumores HER +3 (IHQ) A confirmar en estudios dirigidos a esa población específica
IHC 0/1 +
IHC 2 + IHC 3 +
T-ACT (WJOG7112G): A randomized phase II study of weekly paclitaxel ± trastuzumab in patients with HER2-positive advanced gastric or gastro-esophageal junction cancer refractory to trastuzumab combined with fluoropyrimidine and platinum.
AGC HER2+ Progressive on T/CFU 90 pts
Trastuzumab 8mg/Kg folowed by 6 mg/Kg every 3 w + Taxol 80 mg/m2/w 1,8,15
Taxol 80 mg/m2/w 1,8,15
Primary end-point: D 2months PFS
ADCC “escape” Sobre-expresión de otros receptores TK (HER1/HER3) Expresión de otros receptores de membrana (IGF1R) Activación aberrante de la vía PI3K/AKT/mTOR Alteraciones en apoptosis y control del ciclo celular
Resistencia a anti-HER2
27 pacientes HER2+ 25% habían recibido anti-HER2 en 1ª línea Dosis: 45 mg/día sin interrupción hasta progresión
Conclusiones • La población HER+ representa aproximadamente un 20% de los
CGA • La combinación de trastuzumab + quimioterapia basada en platino
constituye el estándar de tratamiento actualmente • Otros anti-HER2 no han demostrado mejores resultados • El beneficio del doble bloqueo HER2 está pendiente de resultados • No se ha demostrado un beneficio de continuar con bloqueo HER2
tras una 1ª línea • Están en estudio el uso de pan-inhibidores de HER, la asociación
con inmunoterapia y con inhibidores de la vía PI3K/AKT/mTOR.
