DIFFERENTIATED THYROID NEOPLASIA:CLASSIFICARION AND INITIAL

INVESTIGATION

Alfredo Pontecorvi & Pietro LocantoreCattedra di Endocrinologia

Policlinico GemelliUniversità Cattolica del Sacro Cuore

FOCUS ON ENDOCRINE NEOPLASIA - Roma 09-10 Luglio 2010

Motivi più frequenti di riscontro occasionale di nodulo tiroideo

• ECD vasi epiaortici

• Screening ecografico dal ginecologo

• Familiarietà tireopatica

• Aritmie cardiache

• Visita dietologica

• Mal di gola, disfagia, ecc.

• Screening “in piazza”

The widespread use of ultrasonography has resulted in a dramatic increase in the

prevalence of clinically inapparent thyroid nodules

- Mortensen et al., JCEM 1955 - Gharib, Mayo Clin Proc 1994- Ezzat et al., Arch Intern Med 1994

The epidemic of thyroid nodules

-Tan & Gharib, Ann Intern Med 1997 -Ross, UpToDate, 2005

Thyroid nodule:a common clinical problem

• In iodine-sufficient areas the prevalence of palpable thyroid nodules ranges between 3-7% of the population

• In mild to moderate iodine-deficient areas (i.e.: Italy) the prevalence is higher (~10%)

• Thyroid nodules are more common: in elderly persons in women in subjects with a history of radiation exposure

1) Tunbridge et al., Clin Endocrinol 1977 2) Vander et al., Ann Intern Med 1968

at autopsy or by USby palpation

Pre

vale

nce

( %)

Mazzaferri 1993

70

0

10

20

30

40

50

60

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Age (years)

Prevalence:

The epidemic of thyroid nodules

by palpation

at autopsy or US

Ultrasound prevalence of thyroid nodules

Author Country Frequenecy Prevalence (MHz) (%)

Carroll USA 10.0 67Horlocker USA 10.0 46Stark USA 10.0 40Brander Finlandia 7.5 27Tomimori Brasile 7.5 17Woestyn Belgio 5.5 19

Range: 19-67%

• Primary need is to exclude the presence of a thyroid malignant lesion, independent of nodule size

• Because of the high prevalence of nodular thyroid disease, it is neither economically feasible nor necessary to: submit all thyroid nodules to surgery submit all thyroid nodules for a complete assessment of their structure and function

• It is essential to develop and follow a reliable, cost-effective strategy for diagnosis and treatment of thyroid nodules

Preoperative Diagnosis of Thyroid Nodules

• Vast majority of nodules are asymptomatic

• Absence of symptoms does not rule out malignancy

• Risk of cancer similar in a solitary nodule and MNG

History and Physical Examinationin Patients with a Thyroid Nodule

Prevalence of Occult Thyroid Carcinoma

Method Author Subjects

(n)

Prevalence

(%)Autopsy Mortensen,1955

Silversbeg, 1966

Fukunaga, 1971

Sampson, 1974

1000

300

100

157

2,8

2,7

24

5,7

Surgery Delides, 1987

Pelizzo, 1990

611

277

1,8

10,5

Burguera and Gharib 2000

Prevalence of thyroid nodules at US = 30-50/100 pts.

Thyroid US = Autoptic exam

Prevalence of “Autoptic” Ca = ~ 5/100

Estimated Prevalence of “Clinical” Ca = ~5/1000

Thyroid US detects 9 out of 10 cancers that would probably remain silent throughout life

Thyroid Nodule vs. Thyroid Carcinoma

• Yearly incidence of thyroid cancer is increasing (rank #8)

• In the USA ≈ 23,500 cases of differentiated thyroid cancer are diagnosed each year

Gharib, Mayo Clin Proc 1994Belfiore et al, Acta Endocrinol 1989 Hodgson et al., Ann Surg Oncol 2004 Jemal et al., Cancer J Clin 2005

Thyroid Nodules and Thyroid Cancer

Trends in Incidence and Mortality of Thyroid Cancer (1973-2002) and

Papillary Tumors by Size (1988-2002) in the United States

Davies L et al., JAMA 2007

High incidence of thyroid cancer

13.2/105 inhabitants/year(total: ~ 670 cases/year in Sicily)

Papillary Thyroid Cancer (PTC) represents ~ 90% of all thyroid cancers

11.6/105 inhabitants/year

Thyroid Nodules and Thyroid CancerThyroid Tumor Registry of Sicily (2002-2004)

89,7%

1,1%1,2%8%

Papillifero

Anaplastico

Follicolare

Midollare

Carcinoma TiroideoIstotipo

Registro Tumori Tiroide - Regione Sicilia (2002-2004)

• Benign tumors

- Follicular adenomaFollicular adenoma

Colloid

Embryonal

Fetal

Hurtle cell

- Papillary adenoma

- Teratoma

• Malignant tumors- Papillary carcinoma

Pure papillary

Mixed papillary/follicular

(tall cell, follicular, oxyphil, solid)

- Follicular carcinoma

Hurtle cells

Clear cells

Insular carcinoma

- Medullary carcinoma

- Undifferentiated

- Miscellaneous

Lymphoma, Sarcoma, Squamous cell carcinoma, Metastatic tumors

Neoplasms of the thyroid

ATA Guidelines for management of thyroid nodules

Nodulo Tiroideo Diagnostica Morfo-funzionale

• Data clinici e anamnestici

• Funzionalità tiroidea

• Scintigrafia

• Ecotomografia

• Agoaspirazione (FNA)

• Race • Age <20 or >70 years• Male sex• Persistent hoarseness, dysphonia or dysphagia• Firm or hard consistency, fixed nodule• Growing nodule• Cervical adenopathy• Thyroid function

Physical Datain Patients with a Thyroid Nodule

Factors suggesting increased risk of malignant potential:

• History of thyroid cancer in one or more first degree relatives

• History of cancer syndromes with TC (i.e: FAP, Cowden, etc.)

• History of external beam radiation as a child

• Exposure to ionizing radiation in childhood or adolescence

• Environmental factors

• Prior hemithyroidectomy with discovery of thyroid cancer

• MEN2/FMTC-associated RET protooncogene mutation

• 18FDG avidity on PET scanning

• Calcitonin >100 pg/mL

High-risk history

Nodulo e Cancro della Tiroide: fattori ambientali

Hawaii: l’incidenza è la più elevata del mondo

(soprattutto uomini cinesi e donne filippine)

Sicilia: Elevata incidenza carcinoma papillifero

Ruolo metalli pesanti, radiazioni, carenza iodica ?

Prevalenza di carcinoma papillifero della tiroidein soggetti esposti a fall-out radioattivo (Chernobyl)

0

20

40

60

80

100

120

140

160

1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997

BambiniAdolescentiGiovani adulti

Num

ero

di c

asi

Nodulo Tiroideo Diagnostica Morfo-funzionale

• Data clinici e anamnestici

• Funzionalità tiroidea

• Scintigrafia

• Ecotomografia

• Agoaspirazione (FNA)

Nodulo tiroideoFunzionalità tiroidea

Il riscontro di valori di TSH ridotti

o ai limiti inferiori della norma,

specie se in presenza di gozzo multinodulare,

suggerisce l’esecuzione della Tireoscintigrafia

per valutare la presenza di noduli tiroidei

autonomamente funzionanti

Scintigrafia tiroidea

Nodulo tiroideo (> 1 cm)

Nodulo freddonon irradiato <10% malignoirradiato 30-40% maligno

Nodulo caldo o isocaptante TSG-I123 < 1% maligno TSG-Tc99 < 5% maligno

~ 10% ~ 90%

* Discordanza tra 99Tc vs. 131I = 3-5%

Nodulo Tiroideo Diagnostica Morfo-funzionale

• Data clinici e anamnestici

• Funzionalità tiroidea

• Scintigrafia

• Ecotomografia

• Agoaspirazione (FNA)

Nodulo tiroideoLa rivoluzione ecotomografica

• Più sensibile della palpazione

- noduli < 1,0 cm

- noduli localizzati posteriormente

• Più sensibile della tireoscintigrafia

• Troppo sensibile?

- incidentaloma tiroideo

Nodulo tiroideoVantaggi dell’ecotomografia

1. Misura diametri e volume del nodulo (tempo 0’)

2. Identifica altri noduli non palpabili

3. Individua alcune caratteristiche di sospetto

4. E’ di ausilio all’FNA

Identificazione ecografica di ulteriori noduli tiroidei

in pazienti con apparente singolo nodulo tiroideo

Autore Paese Frequenza sonda (MHz)

Pazienti

(n)

Paziente con >1 nodulo (%)

Scheible et al. USA 10.0 73 40

Walker et al. Europa 7.5 200 20

Brander et al. Finlandia 7.5 32 48

Tan et al. USA 7.0 151 48

Nodulo Tiroideo Caratteristiche ecografiche di sospetto

• Ipoecogenicità

• Assenza della capsula e margini irregolari

• Microcalcificazioni

• DAP > DT (“taller than wider”)

• Vascolarizzazione intranodulare disordinata

• Linfonodi laterocervicali sospetti

Nodulo tiroideo: struttura

63-78% dei carcinomi tiroideisono ecograficamente ipoecogeni

Isoecogeno Ipoecogeno

- margini irregolari e poco definiti- alone ipoecogeno assente

- margini regolari e definiti- alone ipoecogeno presente

Nodulo tiroideo: margini

Nodulo tiroideoInfiltrazione tessuti circostanti

Margini irregolari e infiltrazione muscolare

“Taller than wider”

Nodulo tiroideo: forma

Nodulo tiroideo con microcalcificazioni interne

- particelle iperecogene non ecoattenuanti

- elevata specificità (76-93%) - elevato PPV (76%) - bassa sensibilità (36-59%) - prevalenza nei Ca papilliferi (corpi psammomatosi) Microcalcificazioni

Nodulo tiroideo con macrocalcificazioni

Calcificazioni anche nei noduli benigni:- capsulari, sottili, “a guscio

d’uovo”

- intranodulari e grossolane

“ a zolle”

Macrocalcificazioni

Nodulo tiroideo ECD: disorganizzazione vascolare

Carcinoma midollare bilaterale

US features suggestive for malignancy

Sipos. Thyroid, 2009

US features suggestive for malignancy

Rago T et al, EJE 1998

Quadro ecografico predittivo di malignità soprattutto quando coesistono

più caratteri di sospetto

Metastasi linfonodale di carcinoma tiroideo papillifero

Nodulo tiroideo Identificazione linfoadenopatie secondarie

• Forma rotonda (DL/DAP<1.5)

• Ilo vascolare assente o eccentrico

• Microcalcificazioni

• Lacune fluide (necrosi)

• Corticale ispessita e ipoecogena

• Vascolarizzazione corticale con sovvertimento

della angioarchitettura

Elastography: New Developments in Ultrasound for Predicting Malignancy in Thyroid Nodules

Rago T et al, J Clin Endocrinol Metab 2007

Ela

sti

cit

à

• US is a very subjective method and highly dependent on the skill of the performer

• Four expert radiologists independently reviewed US images twice at 6-week intervals

• Echogenicity, composition, margin, shape, calcification, vascularity were evaluated.

• Overall sensitivity, specificity, positive predictive value, negative predictive value, and accuracy for the four radiologists were 88.2%, 78.7%, 76.2%, 89.6%, and 82.8%, respectively

• Experienced radiologists showed more than a moderate degree of agreement in US assessment of thyroid nodules, and their final assessments were highly accurate.

Ultrasonography Variability

Nodulo Tiroideo Diagnostica Morfo-funzionale

• Dati clinici e anamnestici

• Scintigrafia

• Funzionalità tiroidea

• Ecotomografia

• Agoaspirazione (FNA)

Agoaspirazione Tiroidea (FNA)

• Effettuabile ambulatoriamente

• Senza anestesia

• Ago sottile (23-27G)

• 2-3 aspirazioni/nodulo

• Elevata sensibilità e specificità FN = 2-4%, FP = <1%

5-20% prelievi indeterminati

The American Thyroid Association (ATA) Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer, November 2009

Nodulo tiroideo: quali noduli tiroidei sottoporre a FNA?

Classificazione clinico-citologica su agoaspirato delle lesioni nodulari tiroidee

(Consensus Italiana SIAPEC/IAP – Ott 2007)CLASSE DIAGNOSTICA

CATEGORIA DIAGNOSTICA

TRATTAMENTO RACCOMANDATO CORRISPONDENZA ISTOLOGICA

TIR-1 Non diagnostico/ non rappresentivo

Non diagnostico: ripetizione dopo 1 meseCisti/emorragia: controllo e/o ripetizione

Cisti

TIR-2 Negativo per cellule maligne Controllo clinico. A giudizio del clinico o su suggerimento del citopatologo si puo ripetere per minimizzare i FN

Gozzo nodulare; nodulo adenomatoso microfollicolare in gozzo; tiroidite

TIR-3 Inconclusivo/indeterminato (proliferazione follicolare)

Asportazione chirurgica della lesione ed esame istologico. Non esame estemporaneo. Decisione presa sulla base del contesto clinico-strumentale. Alcuni marcatori possono essere utili nella discriminazione tra casi chirurgici e casi medici (GAL-3, HBME-1, CK19)

Adenoma follicolare; neoplasie a cellule ossifile; carcinoma follicolare minim. invasivo; carcinoma papillare var. follicolare

TIR-4 Sospetto di malignità Eventuale ripetizione della FNC a giudizio del clinico o su suggerimento del citopatologo. Asportazione chirurgica della lesione con eventuale esame estemporaneo

Prevalentemente varietà follicolare del carcinoma papillare

TIR-5 Positivo per cellule maligne Intervento chirurgico per i carcinomi differenziati (anche in considerazione del contesto clinico). Prosecuzione dell’iter diagnostico in caso di ca. anaplastico, metastasi o linfoma

Neoplasia maligna

Necessità per il citologo di ottenere una

scheda clinica che riassuma i principali

dati anamnestici e clinico-strumentali

• Tireoglobulina

• Calcitonina, CEA, Cromogranina A, PTH

• HBME-1

• Galectina-3

• Citocheratina 19

• ret/PTC

• Rb

• p53

• p21, p27

• PPAR (?)

• BRAF

Carcinomi Tiroidei Markers Immunocitochimici (ICC)

Markersdi identificazione

Markersdi malignità o

prognostici

HBME-1 and Galectin-3

• In combination with Galectin-3, HBME-1 represents

a very useful diagnostic marker

• This combination helps in better identifying malignant

neoplasms of the thyroid (especially papillary

carcinoma) even on fine-needle aspiration biopsies.

De Matos et al, Histopathology 2005 Papotti et al, Mod. Pathol. 2005 Rossi et al, Cancer 2005Rossi et al, Histopathology 2006

NODULO FOLLICOLARE

(TIR 3)

Polimorfismo

Nucleare ICC Polim. Nucl.

+ ICC

SENSIBILITA’ 96% 100% 100%

SPECIFICITA’ 70,8% 76,4% 92,3%

ACCURATEZZA DIAGNOSTICA

83,7% 89,1% 97%

VALORE PREDITTIVO POSITIVO

77,4% 83,3% 95%

VALORE PREDITTIVO NEGATIVO

94,4% 100% 100%

Nodulo Follicolare Morfologia e ImmunoCitochimica

• TSH-R

• Gs-• H-, K- e N-ras

• Ret/PTC

• BRAF

• Trk

• PAX8-PPAR• MdmX

• p53

Molecular genetics of thyroid diseaseGeni implicati nella trasformazione neoplastica tiroidea

• V900E accounts for almost all BRAF oncogenic mutations

• V900E down-regulates major tumor suppressor genes and thyroid iodide-metabolizing genes and up-regulates of cancer-promoting molecules

• Worse prognosis (clinical progression, recurrence, and treatment failure)

• BRAF mutation will likely have significant impact on the clinical management of PTC.

Role of BRAF mutation in PTC

Sun et al, JCEM 2010

BRAF mutation in cytological diagnosis of PTC

1074 pazienti

Sensibilità FNA aumentata da 67,5 → 89,6%

Accuratezza diagnostica aumentata da 90,9 → 96,6%

9 casi di PTC identificati solo da analisi BRAF

5 falsi positivi di BRAF

Algorithm for the evaluation of patients with one or more thyroid nodules

DIFFERENTIATED THYROID NEOPLASIA:CLASSIFICARION AND INITIAL

INVESTIGATION

Alfredo Pontecorvi & Pietro LocantoreCattedra di Endocrinologia

Policlinico GemelliUniversità Cattolica del Sacro Cuore

FOCUS ON ENDOCRINE NEOPLASIA - Roma 09-10 Luglio 2010

Trends in Incidence and Mortality of Thyroid Cancer (1973-2002) and

Papillary Tumors by Size (1988-2002) in the United States

Davies L et al., JAMA 2007

Strength of Panelists’ Recommendations Based on Available Evidence

US features suggestive for malignancyColor flow doppler sonography

Rago T et al, EJE 1998